Typ 2 diabetes och träning räddar det liv? Henrik Wagner Endokrinsektionen, Södersjukhuset Inst. för Molekylär Medicin och Kirurgi, KI Upplägg Finns stöd för kardiovaskulär prevention med fysisk aktivitet? Effekt på riskfaktorer, inklusive insulinresistens? Responders? Vilken typ av fysisk aktivitet är effektivast? Mekanismer 1
X Finns stöd för kardiovaskulär prevention med fysisk aktivitet? RCT Observationella studier Typ 1 diabetes X? N Engl J Med 1998;338:94 9 2
N Engl J Med 2002;347:716 25.) OCH VID DIABETES DÅ? 3
Wei, M., et al., Ann Intern Med, 2000. 132(8): p. 605 11. From: Physical Activity and Risk for Cardiovascular Events in Diabetic Women Ann Intern Med. 2001;134(2):96 105. Figure Legend: Relative Risk for Cardiovascular Events according to Average Hours of Moderate to Vigorous Activity per Week (1980 1994) Date of download: 10/11/2012 Copyright The American College of Physicians. All rights reserved. 4
Circulation. 2003;107:2435 2439; Circulation. 2003;107:2435 2439; 5
EFFEKTER PÅ RISKFAKTORER Study design 6 weeks, N=66 0 weeks, N=62 Acarbose 12 weeks, N=48 Wash out Randomization Exercise Exercise + Acarbose Study end Euglycemic clamp VO 2max Body composition (CT/DXA) HbA1c CVD risk markers/lipids 6
Results Exercise (n =17) Exercise + acarbose (n =14) Acarbose (n =17) n male/female 14 / 3 8 / 6 13 / 4 Before After P Before After P BMI (kg/m 2 ) 28.7 (25.6-30.3) 28.4 (25.1-29.2) 0.010 28.7 (26.3-29.6) 27.6 (25.7-28.5) 0.004 Waist circumference (cm) 99 (95-106) 99 (92-105) 0.036 103 (99-107) 100 (95-104) 0.008 Total fat (kg) DXA 21.7 (17.2-26.5) 19.3 (15.3-24.6) 0.002 23.0 (18.8-31.2) 20.5 (17.8-29.2) 0.001 Total abdominal fat area (cm 2 ) CT 454 (321-504) 406 (358-471) 0.015 455 (353-518) 403 (318-470) 0.002 Intraabdominal fat area (cm 2 ) CT 252 (158-319) 258 (130-284) 0.035 244 (202-292) 222 (154-263) 0.009 V o2max/lean weight (ml/min/kg) 42.7 (39.6-47.5) 46.0 (41.5-47.6) 0.093 39.7 (36.2-41.6) 44.2 (38.0-46.6) 0.046 Fasting blood glucose (mmol/l) 7.8 (7.5-9.0) 7.4 (6.7-8.5) ns 6.7 (5.9-9.5) 6.4 (5.7-7.7) 0.048 HbA1c (%) 6.6 (6.1-7.1) 6.1 (5.7-6.6) 0.102 5.9 (5.1-6.6) 5.5 (5.0-5.9) 0.002 M value/lean weight (mg/min/kg) 5.1 (3.9-7.2) 9.8 (4.3-10.3) 0.017 6.1 (3.5-9.3) 9.5 (6.7-13.9) 0.002 Values are median (lower-upper quartile). Wilcoxon Signed Rank test was used within each group. P-value reflects a decrease. From: Effects of Exercise on Glycemic Control and Body Mass in Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Controlled Clinical Trials JAMA. 2001;286(10):1218-1227. doi:10.1001/jama.286.10.1218 HbA1c 0.66 % Date of download: 10/11/2012 Copyright 2012 American Medical Association. All rights reserved. 7
Cochrane review Thomas DE, et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. HbA1c 0.62 % Kroppskonstitution Thomas DE, et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. 8
VILKEN TYP AV TRÄNING? Aerobic Resistance Combined HbA1c 0.6 % 0.3 % ns 0.67 % Tg 0.3 mm För få studier 0.3 mm Kolesterol ns II ns BMI ns II ns Midjemått ns 3.1 cm 3.1 cm Systoliskt BT 6 mmhg ns 3.6 mmhg Diabetes Care 34:1228 1237, 2011 9
Påverkan insulinkänslighet Absolute improvement in insulin resistance for each intervention group Davidson, L. E. et al. Arch Intern Med 2009;169:122 131. Copyright restrictions may apply. Intensitet vs. kvantitet Boule, N.G., et al., Diabetologia, 2003. 46(8): p. 1071 81. 10
RESPONDERS Figure 1. Distribution of the response to the HERITAGE exercise program with adverse responders highlighted in red. Bouchard C, Blair SN, Church TS, Earnest CP, et al. (2012) Adverse Metabolic Response to Regular Exercise: Is It a Rare or Common Occurrence?. PLoS ONE 7(5): e37887. doi:10.1371/journal.pone.0037887 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0037887 11
18 Vissa svarar bättre på träning responders 3mån träning Insulinkänslighet (M-värde) 16 14 12 10 8 6 4 2 0-2 Före Efter MEKANISMER 12
Insulinresistens Svårfångat begrepp Ej fullt klarlagt Strukturella och metabola faktorer Clamp golden standard men midjemått bra proxy! 3 huvudspår: Nedsatt insulinsignalering Nedsatt glukostransport (GLUT) Lipotoxicitet (FFA) Metformin GLP- 1* hepatic glucose production gastrointestinal carbohydrate resorption Hyperglycemia Glinide Acarbose DPPIV- GLPh/GLP- 1* 1 GLP- 1* Insulin secretion Sulfo nylurea peripheral glucose uptake Insulin resistance Metformin Glitazone (gene transcription) *injektion av analog eller DPPIV hämning (tablett) 13
The twin cycle hypothesis of the etiology of type 2 diabetes. Taylor R Dia Care 2013;36:1047-1055 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc. 14
Insulinresistens och träning Träning påverkar expression av mer än 700 gener Strukturella faktorer inkl. angiogenes säkerligen av betydelse, förutom metabola faktorer Enda behandlingen med påtaglig effekt förutom viktnedgång/kalorirestriktion Utgör modell för att studera bakomliggande mekanismer och därmed drug targets träningspillret?! Mitokondriell biogenes GLUT 4 Gen transkription PGC 1 expression Fettoxidation Oxidativ stress PKC Glycerolipider CPT 1 AMPK ACC Malonyl CoA MAP kinas MCD Motion / träning 15
Tänkbara faktorer och mekanismer som skyddar kärlen 16
Senaste nytt! Troligen är hepatisk insulinkänslighet viktigast för normal glukoshomeostas initialt. Men insulinkänslighet i muskel viktigt primärt för att hålla ner p insulin och motverka leverförfettning. Träning minskar leverförfettning Kombination träning + diet bättre än enbart diet för att bibehålla viktnedgång Senaste nytt (forts)! Träning motverkar insulinbehandlings vikthöjande effekt 30min moderat träning (50%) dagligen lika bra glukossänkande effekt som 60min varannan dag High intensity training (HIT). Bra effekt efter redan 2v (medelglukos 7,6 6,6 mmol/l). 10 x 1 min cykling på 90%. Dock enbart 8 individer, screenade för CVD. 17
18