Infektioner med Respiratory Syncytial

Svår RSV-bronkiolit som och symtom efter 18 års u SAMMANFATTNING För att kartlägga utvecklingen av efterföljande obstruktiva symtom, allergisk sensibilisering och allergi efter en tidig svår RSV-bronkiolit har vi vid Barn- och ungdomskliniken, Södra Älvsborgs sjukhus, Borås, följt 47 i övrigt friska spädbarn, som sjukhusvårdades med en RSV-bronkiolit under första levnadsåret under vintersäsongen 1989 9. Samtidigt rekryterades en kontrollgrupp på 93 individer, matchade för ålder, kön och BVC-område. Båda grupperna har följts prospektivt vid samma tidpunkter under spädbarnsåret och vid ett, tre, sju, 13 och 18 års ålder. Uppföljningen har vid samtliga tillfällen visat signifikant ökad förekomst av astma, allergisk sensibilisering och allergisk rhinokonjunktivit i RSV-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Vid 18-årsuppföljningen kunde konstateras att den höga förekomsten av aktuell astma i RSV-gruppen berodde på en stor andel individer med tidig astmadebut som kvarstod till tidig vuxen ålder, tidig allergisk sensibilisering och klinisk allergi, reducerad lungfunktion och förhöjt FENO-värde. Individer i RSVgruppen både med och utan astma hade sänkt lungfunktion mätt med spirometri, vilket endera kan tala för sänkt lungfunktion redan före RSV-bronkioliten eller en påverkan genom den tidiga bronkioliten. Lung clearance index var endast påverkat hos individer med aktuell astma men inte hos individer utan symtom, vilket talar för att en tidig RSV-bronkiolit på sikt inte påverkar de små luftrören. Nele Sigurs, barnläkare, med dr., tidigare överläkare vid Barn- och Ungdomskliniken Södra Älvsborgs sjukhus, Borås. kontaktadress: Nele Sigurs Edsviksvägen 84 C, SE-19143 Sollentuna nele.sigurs@live.se NELE SIGURS Infektioner med Respiratory Syncytial virus (RSV) är vanliga hos små barn och vid två års ålder har nästan alla barn utvecklat antikroppar som tecken på genomgången infektion (1). Majoriteten av barnen får en övre luftvägsinfektion, men hos ca en tredjedel tillkommer symtom från de nedre luftvägarna, oftast i form av en så kallad bronkiolit (2). Mellan en och två procent av i övrigt friska spädbarn behöver läggas in för sjukhusvård i samband RSV-bronkioliten (2, 3). Definitionen på bronkiolit varierar hos olika författare, men kan sammanfattas som «ett tidigare friskt litet barn, som efter ett par dagars övre luftvägssymtom insjuknar med tachypné, dyspné, hyperinflation, samt vanligen ronchi och/eller krepitationer vid auskultation» (4, 5). Vissa författare anser att barnen helst bör vara yngre än 6 månader för att man skall ställa diagnosen bronkiolit (6), medan andra sätter gränsen vid två år (7). De i det äldre åldersspannet av dessa barn skulle nog i Sverige snarare klassificeras som «obstruktiv bronkit» (www.barnallergisektionen. se). Det är nu väl etablerat att en tidig RSV-bronkiolit är associerad med efterföljande obstruktiva luftvägssymtom och att lungfunktionen efter genomgången bronkiolit kan vara påverkad många år framåt (8 11 ). Däremot är det omdiskuterat om dessa efterföljande symtom utgörs av allergisk astma eller om de är icke-allergiska och övergående (12). Likaså är det oklart vilken betydelse viruset i sig har och vilken roll predisponerande faktorer hos barnet spelar för utvecklingen av senare luftvägssymtom (9 11 ). Lägre lungfunktion redan före RSV-bronkioliten har föreslagits som en riskfaktor för både bronkiolit och de senare luftvägssymtomen (13). Man har även föreslagit vissa genetiska riskfaktorer för såväl utveckling av RSV-bronkiolit och senare obstruktiva symtom (14). Boråsuppföljningen För att kartlägga utvecklingen av efterföljande obstruktiva symtom, allergisk sensibilisering och allergi efter en tidig svår RSV-bronkiolit har vi vid Barn- och ungdomskliniken, Södra Älvsborgs sjukhus Borås, följt 47 i övrigt friska spädbarn, som sjukhusvårdades med en RSV-bronkiolit under första levnadsåret (43<6 månader vid inläggningstillfället) under vintersäsongen 1989 9. För alla utom ett av barnen var sjukvårdstillfället första gången de hade symtom från luftvägarna. Samtidigt rekryterades en kontrollgrupp på 93 individer, matchade för ålder, kön och BVCområde (14). Båda grupperna har följts prospektivt med samma metoder och vid samma tidpunkter under spädbarnsåret och vid ett, tre, sju, 13 och 18 års ålder (15 18). Noggranna uppgifter via standardiserade frågeformulär och intervjuer avseende bakgrundsfaktorer omfattande bl a luftvägssymtom hos barnen, ärftlighet för astma/allergi, rökning i familjen och innehav av pälsdjur insamlades vid varje tillfälle. Vid 18-årsuppföljningen frågades också efter egen rökning hos studiepersonerna. Inga signifikanta skillnader mellan grupperna hittades. Vidare undersöktes barnen kliniskt och genomgick allergitester vid samtliga uppföljningar. Allergitesterna från tre års ålder och framåt utgjordes av Phadiatop (ett screeningtest för påvisande av IgE-antikroppar i serum), och pricktest mot inhalationsallergen. Hos individer med positiv Phadiatop gjordes tester för påvisande av specifika IgE-antikroppar i serum mot inhalations- 32 ALLERGI I PRAKXSIS 1/215

liten lungfunktion ppföljning Tidig svår RSV-bronkiolit är associerad med efterföljande obstruktiva luftvägssymtom. Lungfunktionen efter genomgången bronkiolit kan vara påverkad många år framåt. Om dessa efterföljande symtom utgörs av allergisk astma eller om de är ickeallergiska och övergående har varit mer omdiskuterat. FOTO: COLOURBOX.COM allergen med ImmunoCAP -metodik. Data finns från alla individer upp till 7 års ålder, och vid 13 och 18 års ålder från 46 individer i RSV-gruppen (98 %) och från 92 kontroller (99 %). Eftersom diagnosen astma är svår att ställa i förskoleåldern har vi genomgående i studien krävt minst tre läkarverifierade episoder av bronkobstrukton för att ställa diagnosen astma. Tre eller flera ej läkarverifierade episoder har registrerats som recurrent wheeze. Vid uppföljningarna vid 13 och 18 års ålder är det anamnestiskt klart att båda dessa definitioner utgörs av astma. I denna sammanställning har astma och recurrent wheeze vid 18 års ålder sammanslagits och registrerats som astma (TABELL 1). Allergisk sensibilisering definierades som påvisande av IgE-antikroppar i serum med Phadiatop -test (ett screeningtest för sensibilisering) och/eller positiv pricktest mot inhalationsallergen. Klinisk allergi definierades enligt förutbestämda kriterier som allergiska symtom vid kontakt med allergen. 18-årsuppföljningen Vid den sjätte uppföljningen vid 18 års ålder gjordes klinisk undersökning, hudpricktest (katt, hund, häst, björk, timotej, gråbo, kvalster, mögel) och TABELL 1. 18-årsuppföljning. Symtom senaste året och allergisk sensibilisering mätt med Phadiatop och ImmunoCAP mot perenna allergen (pälsdjur, kvalster, mögel). RSV (n=46) KONTROLLER n= 92 p Astma 39 % 9 %,1 Allergisk rhinokonjunktivit 43 % 17 %,2 Positiv Phadiatop 56 % 28 %,5 Sens. perenna allergen 51 % 21 %,1 Phadiatop -test. Om Phadiatoptestet utföll positivt testades för specifikt IgE mot inhalationsallergenen katt, hund, häst, björk, timotej, gråbo, kvalster (dermatophagoides pteronyssinus och farinae) och mögel, (Cladosporium, Alternaria) med ImmonoCAP -metodik. För att bedöma lungfunktionen gjordes spirometri med mätning av FEV 1, FEV 1 /FVC samt FEF 25 75. Bronkiell hyperreaktivitet undersöktes med torrluftsprovokation med Aiolos Astmatest (torr luft med tillsats av 5 % CO2 hyperventileras under 4 min med en minutventilation som motsvarar patientens vilo-fev 1 x 26). Metoden har visat sig korrelera väl till förekomst av ansträngningsutlöst astma (19). Efter provokationen gjordes reversibilitetstest med salbutamolinhalation. Innan spirometri och torrluftsprovokation utfördes gjordes mätning av kväve (FENO) i utandningsluft med Niox Mino (Aerocrine, Stockholm). Vidare utfördes s.k. multiple breath washout, varvid testpersonen sköljer ut en A ALLERGI I PRAKXSIS 1/215 33

1 8 6 4 2 % 1 8 6 4 2 % * * Max FEV 1 fall % Reversibilitet % inertgasmarkör med normala andetag under flera minuter. Man kan sedan beräkna lung clearance index (LCI), som visar hur effektivt den inandade luften fördelas i lungorna och därigenom medger analys av förändringar i de små luftrören (2). Resultat Uppföljningen har vid samtliga tillfällen visat signifikant ökad förekomst av astma, allergisk sensibilisering och klinisk allergi i form av allergisk rhinokonjunktivit i RSV-gruppen jämfört med kontrollgruppen (15 18). Tabell 1 visar frekvens av astma, rhinokonjunktivit och sensibilisering mot perenna ** RSV RSV FIGUR 1. Max Max FEV % fall av FEV 1 efter torrluftsprovokation och % reversibilitet 1 fall % Reversibilitet % (mean, SEM) hos 44 individer i RSV-gruppen och hos 86 kontroller. Astma vid 18 år % 88 7 6 5 4 3 2 1 ** p<.1, Chi 2 för trend Astma, förälder Nej Ja Nej Ja RSV- bronkiolit Nej Nej Ja Ja kontroller kontroller * p<,5, ** p<,1 luftvägsallergen vid 18-årsuppföljningen. Vid 18-årsuppföljningen visade spirometri sänkta värden (FEV 1, FEV 1 / FVC, FEF 25 75 ) i RSV-gruppen jämfört med kontrollgruppen oavsett om individerna hade astma eller ej under senaste året. Likaså påvisades med torrluftsprovokation ökad bronkiell hyperreaktivitet och ökad reversibilitet i RSV-gruppen jämfört med kontrollerna (FIGUR 1). Däremot påvisades ingen skillnad mellan grupperna vad gällde LCI. Ej heller sågs någon skillnad mellan grupperna avseende utandad kväveoxid (FeNO). Förhöjt LCI var dock associerat med astma under senaste året hos både RSV-grupp och kontroller. FIGUR 2. Proportion ( %) individer med astmasymtom senaste året i den sammanslagna gruppen (n=138) vid 18-årsuppföljningen i relation till astma hos förälder Fig 2 och genomgången RSV-bronkiolit. Chi-square test för trend angett, samt 95 % CI. Med multivariat logistisk regression studerades enskilda riskfaktorers betydelse för aktuell astma vid 18 års ålder. Det visade sig att genomgången RSV-infektion var den enskilt viktigaste markören. Ärftlighet för allergi/astma föll inte ut som en enskild riskfaktor i den logistiska regressionen, men inflytande av astmahereditet sågs ändå vid uppföljningen i den sammanslagna gruppen om 138 individer såg vi en signifikant trend mot ökande astmafrekvens vid kombinationen RSVbronkiolit hos barnet och astma hos någon av föräldrarna (FIGUR 2). Denna prospektiva långtidsuppföljning gjorde det möjligt att i detalj karakterisera de luftvägssymtom, som utvecklats från tidig småbarnsålder upp till tidig vuxen ålder (TABELL 2). Gruppen med kroniska obstruktiva symtom var signifikant större i RSV-gruppen (14/46, 3 %) jämfört med kontrollgruppen (1/92) (TABELL 2). Denna grupp bedömdes som kronisk astma och karakteriserades av tidig debut av astma, hög frekvens allergisk sensibilisering och hög frekvens allergisk rhinokonjunktivit (FIGUR 3). Vid 18 års-uppföljningen hade denna grupp också sämre lungfunktion mätt med spirometri, högre LCI (försämrad perifer luftvägsfunktion) och mer uttalad bronkiell hyperreaktivitet samt högre FeNO-värde än den symtomfria gruppen (18). Diskussion Våra resultat Vid en 18-årsuppföljning efter tidig svår RSV-bronkiolit sågs en påtagligt ökad förekomst av astma, allergisk sensibilisering och allergisk rhinokonjunktivit i RSV-gruppen jämfört med en kontrollgrupp. Denna höga förekomst av aktuell astma i RSVgruppen berodde på en stor andel individer med tidig astmadebut som kvarstod till tidig vuxen ålder, tidig allergisk sensibilisering och klinisk allergi, reducerad lungfunktion och förhöjt FENO-värde. Individer i RSV-gruppen både med och utan astma hade sänkt lungfunktion mätt med spirometri vilket endera kan tala för sänkt lungfunktion redan före RSV-bronkioliten eller en påverkan 34 ALLERGI I PRAKXSIS 1/215

Fig 3 genom den tidiga bronkioliten. LCI var endast påverkat hos individer med aktuell astma men inte hos individer utan symtom, vilket talar för att en tidig RSV-bronkiolit på sikt inte påverkar de små luftrören. Genomgången RSV-bronkiolit var den enda signifikanta riskfaktorn för aktuell astma vid 18 år. Vi såg dock en signifikant trend mot ökande astmafrekvens vid kombinationen RSVbronkiolit hos barnet och astma hos någon av föräldrarna. Procent med positiv Phadiatop 1 9 8 7 6 5 4 3 2 * Kronisk astma (=15) Sen dedut (n=11) Remission (n=11) Symtom till max 3 år ( Transient wheeze ) Aldrig symtom (n=83) Vad har andra studier av RSV-bronkiolit visat? Resultat av olika studier har varit något motsägelsefulla, vad gäller uppföljningar i såväl förskoleålder, skolålder eller längre av allergisk sensibilisering och sena luftvägssymtom efter en tidig RSV-bronkiolit. En ofta citerad studie följde upp 27 barn med måttligt svår RSV-bronkiolit före tre års ålder som inte behövde sjukhusvård (12). Dessa 27 barn är en subgrupp av den välkända Tucsonstudien, där man prospektivt följt en grupp individer upp till vuxen ålder med kartläggning av symtom från luftvägarna (13). I RSV-uppföljningen fann man ökad frekvens av bronkobstruktiva symptom upp till 11 års ålder men ej vid 13 års ålder (12). «Atopi» bedömdes enbart utifrån utfall av pricktest när barnen var 11 år och visade ingen skillnad mellan kontroller och indexbarn (c:a 6 % positivt utfall i bägge grupperna!). Gruppen skiljer sig sålunda från vår kohort i sammansättning och i bedömning av allergi, men resultaten skulle kunna tolkas så att även hos barn med lindrigare RSV-bronkiolit ses ökad risk för senare luftrörsbesvär under de närmaste åren efter den akuta episoden. I kontrast till denna studie står en finsk studie publicerad 214 av en 3-årsuppföljning av individer, som sjukhusvårdats för RSV-bronkiolit före två års ålder där man fann en ökad förekomst av astma, 3 % jämfört med 3,8 % hos kontroller (22). Två nyligen publicerade studier där barn sjukhusvårdats för RSV-bronkiolit i spädbarnsålder har gett olika resultat vad gäller efterföljande astma (23, 24). I den första studien, som inte hade någon kontrollgrupp 1 3 7 13 18 Ålder (år) p<.1 TABELL 2. Karakterisering av obstruktiva symptom från tre till 18 års ålder beroende på förekomst av (+/-) of astma/recurrent wheeze vid fyra undersökningstillfällen och antalet i varje obstruktionsgrupp för RSV-grupp och kontrollgrupp. Statistik syftar på jämförelse av proportioner av individer i de olika symtomgrupperna hos RSV- och kontrollgrupperna. fann man att 48 % av barnen fått astmadiagnos vid 6 års ålder och att 32 % var sensibiliserade (23). I den andra studien av RSV- och ospecificerad bronkiolit fann man bara 8,2 % astma i RSV-gruppen och betydligt fler, 24 % i den ospecificerade gruppen vid en uppföljning när barnen var 6,5 år (24). Diskrepansen mellan olika studier kan ha flera orsaker, t ex skillnader i ålder vid bronkiolitdiagnosen, liksom skillnader i bronkiolitdefinition och i sjukdomens svårighetsgrad (9 11). Så vitt vi vet är vår studie den enda studie som systematiskt följt upp en grupp barn med tidig svår RSV-bronkiolit, och samtidigt prospektivt och på samma sätt följt upp en kontrollgrupp till tidig vuxen ålder. Ändå är det en begränsad deskriptiv studie och subgrupperna med obstruktiva symtom är små, så man kan inte förvänta sig alla svar om RSV och astma i denna studie. p<,1, *p<,5 jämfört med «aldrig symtom». FIGUR 3. Sensibilisering (Phadiatop) i relation till typ av symtomutveckling från 3 till 18 år i den sammanslagna gruppen på 138 individer. MÖNSTER OBSTRUKTIVA SYMTOM RSV (n=46) KONTROLLER (n=92) Aldrig obstruktiva symtom 14 69 Symtom till max 3 år (transient) 7 11 Remission, symtom tll max 13 år 7 4 Sen debut vid 13 eller 18 år 4 7 Kronisk astma, symtom från 3 år, eller vid 3 tillfällen inkl. 18 år 14 1 Vilken betydelse har viruset i sig och vilken roll spelar predisponerade faktorer hos individen? Det är som tidigare nämnts oklart och omdiskuterat vilka efterföljande luftvägssymtom, som orsakas av viruset, och vilka, som beror på predisponerande faktorer hos individen. Två stora registerstudier från de senaste åren har studerat denna fråga och dragit olika slutsatser (25, 26). I den ena studien där det ingick ca 95 barn, fann man att de barn, som föddes strax före vintervirussäsongen hade en ökad risk att utveckla astma vid fem års ålder, vilket man tolkade som en sannolik effekt av en tidig RSV-infektion (25). En astmadiagnos hos ett förskolebarn är ju ytterst osäker, så därför är ju författarnas resonemang tveksamt. I den andra studien ingick 828 tvillingpar där man studerade sambandet mellan sjukhusvård för RSV-bronkiolit och astmadiagnos A ALLERGI I PRAKXSIS 1/215 35

randomiserade studien följde dock endast barnen till ett års ålder (31). Möjligheten att sänka wheeze-frekvensen genom att minska påverkan av RSV-infektion kan tala för att viruset i sig har en direkt påverkan på efterföljande symtom. I en av studierna såg man dock bara en minskad symtomfrekvens hos barnen utan atopihereditet (29). För att man säkert skall kunna bedöma vad RSV i sig gör i förhållande till predisponerande faktorer hos barnet behöver man randomiserade studier hos fullgångna barn med intervention mot RSV. Vi har påpekat behovet av sådana interventionsstudier mot RSV i alla våra uppföljningar (15 18). Detta behov underströks också i en Editorial och i en kommentar när vår 18-årsuppföljning publicerades år 21 i Thorax (32, 33). Resultaten från en svensk uppföljningsstudie av spädbarn med svår RSV-bronkiolit och friska kontroller som följts vid ett, tre, sju, 13 och 18 års ålder visade ökad förekomst av astma, allergisk sensibilisering och allergisk rhinokonjunktivit i RSV-gruppen jämfört med kontrollgruppen. FOTO: COLOURBOX.COM vid 3 9 års ålder (26). Man tolkade resultaten så som att både sjukhusvård för bronkiolit och senare astmautveckling troligen berodde på genetiska faktorer. Också denna studie är svårbedömd, eftersom det endast rör sig om uppgifter från dataregister, och det är okänt om barnen haft en tidigare RSV-infektion innan sjukhusvården. Dessutom är även barnen i denna studie så unga (3 9 år) att en astmadiagnos kan vara svårbedömd. Under det senaste decenniet med förbättrad virusdiagnostik har man i flera studier visat att även andra luftvägsvirus förutom RSV kan ge bronkiolit i tidig ålder och även följas av senare obstruktiva symtom (27). Det viktigaste av dessa virus är sannolikt rhinovirus, där man sett en ännu starkare koppling till senare astmautveckling efter tidig bronkiolit och obstruktiv bronkit än vad som påvisats för RSV (27). Vid infektioner med rhinovirus förfaller det finnas en kraftigare koppling mellan predisponerande faktorer hos barnet i form av genetisk risk att utveckla såväl rhinovirusbronkiolit som efterföljande obstruktiva symtom än vad man kan se vid RSV. Möjliga skillnader i verkningsmekanismer mellan RSV och rhinovirus för utveckling av såväl bronkiolit som astma diskuteras i två översiktsartiklar från 213 och 214 (1, 11). I den senaste av dessa artiklar föreslår man att rhinovirus är en trigger och RSV är en inducer (11). I båda artiklarna påpekar man också att verkningsmekanismerna fortfarande är oklara och omdiskuterade och att mer forskning behövs för att lösa denna «höna-ägg»-problematik. När det gäller RSV har man en behandlingsmöjlighet med palivisumab-profylax med Synagis, en humaniserad monoklonal IgGantikropp mot RSV (28). Eftersom preparatet är mycket dyrt används det enbart till för tidigt födda barn med även andra riskfaktorer. Tre studier angående prematura barn, varav den senaste är randomiserad har visat att man kan sänka wheeze-frekvens och/ eller antal dagar med wheeze under uppföljning i förskoleåldern efter en tidig RSV-infektion (29 31). Den Konklusion En tidig svår RSV-bronkiolit är associerad med utveckling av tidigt debuterande allergisk astma, som kvarstår upp till ung vuxen ålder. Även hos individer som haft en tidig svår RSV-bronkiolit men var utan astmasymtom vid 18 år sågs en liten men dock signifikant påverkan på enskilda lungfunktionsmått jämfört med friska kontroller, men ingen påverkan på små luftvägar mätt som LCI. REFERENSER 1. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA. Risk of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus. Am J Dis Child 1986; 14: 543. 2. Hall CB, Simoes EA, Anderson LJ. Clinical and epidemiologic features of respiratory syncytial virus. Curr Top Microbiol Immunol 213: 372: 39 57. 3. Eriksson M, Bennet R, Rotzén-Östlund M, von Sydow M, Wirgart BZ. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in a tertiary setting. Acta Paediatr 22; 91: 593 8. 4. Smyth RL, Openshaw PJ. Bronchiolitis. Lancet. 26; 368(9532): 312 22. Review. 5. Ruuskanen O, Ogra P. Respiratory syncytial virus. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 5 79. 6. Court SDM. The definition of acute respiratory illnesses in children. Postgrad Med J 1973; 49: 771 6. 7. Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, Ruuskanen O. Bronchiolitis: age and previous wheezing episodes are linked to viral etiology and atopic characteristics. Pediatr Infect Dis J 29; 28(4): 311 7. 8. Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction 1 years after infection with respiratory syncytial virus in 36 ALLERGI I PRAKXSIS 1/215

infancy. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1665 9. 9. Walton RP, Johnston SL. Role of respiratory viral infections in the development of atopic conditions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 28; 8(2): 15 3. 1. Saglani L. Viral infections and the development of asthma in children. Ther Adv Infect Dis 213; 1: 139 5. 11. Rossi GA, Colin AA. Infantile respiratory syncytial virus and human rhinovirus infections:respective role in inception and persistence of wheezing. Eur Respir J; 214 Oct 3. pii: erj627-214. [Epub ahead of print] 12. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM, Wright AL, Martinez FD. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354: 541 5. 13. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, Guerra S, Martinez FD. Poor airway function in early infancy and lung function by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort study. Lancet 27; 37: 758 64. 14. Drysdale SB, Prendergast M, Alcazar M, Wilson T, Smith M, Zuckerman M, Broughton S, Rafferty GF, Johnston SL, Hodemaekers HM, Janssen R, Bont L, Greenough A.Genetic predisposition of RSV infection-related respiratory morbidity in preterm infants. Eur J Pediatr 214; 173: 95 12. 15. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B, Björkstén B. Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls. Pediatrics 1995; 95: 5 5. 16. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2; 161: 151 7. 17. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med. 25; 171: 137 4. 18. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnason R, Gustafsson PM. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax 21; 65: 145 52. 19. Anderson SD1, Kippelen P. Assessment of EIB: What you need to know to optimize test results. Immunol Allergy Clin North Am 213; 33: 363 8. 2. Gustafsson PM, Aurora P, Lindblad A. Evaluation of ventilation maldistribution as an early indicator of lung disease in children with cystic fibrosis. Eur Respir J 23; 22: 972 9. 21. Stern DA, Morgan WJ, Halonen M, Wright AL, Martinez FD. Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birthcohort study. Lancet 28; 372:158 64. 22. Ruotsalainen M1, Piippo-Savolainen E, Hyvärinen MK, Korppi M. Respiratory morbidity in adulthood after respiratory syncytial virus hospitalization in infancy. Pediatr Infect Dis J 21; 29: 872 4. 23. Bacharier LB, Cohen R, Schweiger T, Yin-Declue H, Christie C, Zheng J, Schechtman KB, Strunk RC, Castro M. Determinants of asthma after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. J Allergy Clin Immunol 212; 13(1): 91 1. Am J Respir Crit Care Med. 28; 178: 1123 9. 24. Koponen P, Helminen M, Paassilta M, Luukkaala T, Korppi M. Preschool asthma after bronchiolitis in infancy.eur Respir J 212; 39: 76 8. 25. Wu P1, Dupont WD, Griffin MR, Carroll KN, Mitchel EF, Gebretsadik T, Hartert TV. Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma. 26. Thomsen SF1, van der Sluis S, Stensballe LG, Posthuma D, Skytthe A, Kyvik KO, Duffy DL, Backer V, Bisgaard H. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry-based twin study.am J Respir Crit Care Med. 29; 179: 191 7 27. Jackson DJ1, Gangnon RE, Evans MD, Roberg KA, Anderson EL, Pappas TE, Printz MC, Lee WM, Shult PA, Reisdorf E, Carlson-Dakes KT, Salazar LP, DaSilva DF, Tisler CJ, Gern JE, Lemanske RF Jr. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med 28; 178: 667 72. 28. Resch B. Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants an Update on Palivizumab Prophylaxis. Open Microbiol J 214; 8: 71 7. 29. Simões EA, Carbonell-Estrany X, Rieger CH, Mitchell I, Fredrick L, Groothuis JR; Palivizumab Long-Term Respiratory Outcomes Study Group. The effect of respiratory syncytial virus on subsequent recurrent wheezing in atopic and nonatopic children. J Allergy Clin Immunol 21; 126: 256 62. 3. Yoshihara S1, Kusuda S, Mochizuki H, Okada K, Nishima S, Simões EA; C-CREW Investigators. Effect of palivizumab prophylaxis on subsequent recurrent wheezing in preterm infants. See comment in PubMed Commons belowpediatrics 213; 132: 811 8. 31. Blanken MO1, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JL, Bont L; Dutch RSV Neonatal Network. Respiratory syncytial virus nd recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med 213; 368: 1791 9. 32. Bush A, Pavord I. Action not words, please! Thorax 21; 65. 33. Stein RT, Martinez FD. Respiratory syncytial virus and asthma: still no final answer (21). Thorax. 21; 65: 133 4.