Temadag Proteinuri Hematuri 2014 Caroline Heijl, Njurmedicin Martin Johansson, Patologi Malmö Verktygen vid bedömning av njurbiopsier: 1. Remissen och dennas anamnestiska uppgifter. V.B komplettering via kontakt med klinikern 2. Mikroskopi a) Ljusmikroskopi, v.b immunohistokemi b) Immunofluorescens c) Elektronmikroskopi 1
Mikroskopi Patologen bedömer 4 s.k compartments, dessa utgör hela njuren: 1. Glomeruli 2. Tubuli 3. Kärlen 4. Interstitet Terminologi diffus vs - alla glomeruli är påverkade fokal - vissa glomeruli är sjuka andra normala global vs - en hel glomerulus är påverkad segmentell - en del av en glomerulus är påverkad 2
5 3
7 4
Fall I 19-årig kvinna, går sista året i gymnasiet, bor hemma hos föräldrarna. Röker inte. Aktiv fotbollspelare. Tidigare frisk. Inkommer till njurmedicinen från vårdcentralen med anledning av viktökning 5kg under den senaste månaden, Klagar över bensvullnad och viss svullnad i ansiktet. Trött, men har inga andra symtom, ingen feber, inga förkylningssymtom, ingen värk. Fall I Status: Ung kvinna i opåverkat at, men med bilaterala pittingödem upp till knäna Mos ua Ytl lg ua Cor regelbunden rytm, frekvens 75/min., inga biljud Pulm ua Buk ua 5
Urin +++ alb, 0 hem, 0 glukos SR 73mm/tim CRP Hb P-Alb 19 g/l P-Na 140 P-K 4 P-Kreatinin 60 umol/l U-alb/kreatindex 668 U-alb 14 g/l P-Tg2,3 LDL-cholesterol 6,0, HDL-cholesterol 2,7 Fall I ANA neg RF neg ANCA neg AntiGBM neg Complementfaktorer ua Antikardiolipinak neg Leverstatus ua HIV, hepatitserologi negativ Urinsediment normalt fynd i icke-polariserat ljus Njurbiopsi 6
Ljusmikroskopi 7
Ljusmikroskopi Visar ingenting anmärkningsvärt IF Visar ingenting (endast bakgrundsinfärgning) 8
EM Schematisk skiss över specifik lesion EM Visar utbredda sammansmältningar av podocyternas sekundärutskott 9
EM Visar utbredda sammansmältningar av podocyternas sekundärutskott Diagnosförslag? 10
Minimal change disease (MCD) Minimal change disease (MCD) Debuterar som nefrotiskt syndrom och benignt sediment. Hos 20-30 % ses mikroskopisk hematuri. På kliniken omöjligt att skilja från FSGS, men hos barn förutsätter man att nefrotiskt syndrom beror på MCD (90%) och biopsi företas endast om barnet inte svarar på steroider Hos vuxna svarar MCD för 15 20 % av de nefrotiska syndromen MCD är eftergivligt för steroider och har utmärkt prognos. Hos barn spontanremission hos 30-40 %. Med steroider 90 % Hos vuxna kan upprepade kurer krävas och leder till bot hos 90 %. 11
Etiologi Idiopatisk - majoriteten. Relaterad till abnorm cytokinutsöndring ledande till påverkan av den glomerulära permeabiliteten och som inte är sklerogent verkande Associerat med systemiska sjukdomar eller droger Droginducerad interstitell nefrit, NSAID, rifampicin, interferon Hodgkins sjukdom HIV Fall II 72årig vital herre, tidigare elektriker, slutat röka för 5 år sedan, är gift och har 5 barn-alla utflugna. Hustru diabetes mellitus. Tidigare sjukhusvårdad p.g.a. gallsten, op för detta 1945. Tablettbehandlad hypertoni under de senaste 15 åren, men i övrigt har han varit frisk. Söker vårdcentralen p.g.a. trötthet, blir lätt andfådd - nu också vid promenad på plan mark. Han har svårt att få på sig skorna på eftermiddagen. Tycker det är konstigt att det blir så mycket skum i toaletten då han har kastat vatten. 12
Fall II Tab. Salures-K 1+0+0 Tab. Metoprolol zoc 200mg 1+0+0 Status ödem fotryggar Cor ua BT 160/100 Pulm förlängt expirium, för övrigt ua Buk Adipositas och svårpalperad, inga säkra resistenser PR ua Fall II SR 80mm/tim CRP 5 Hb 118 g/l LPK 5.8 TPK 320 Leverstatus ua P-Alb 25g/L Elektrolyter ua P-Kreatinin 140 umol/l Urin alb+++, hem +, glukos 0 U-Albumin 10g/l U-albumin/kreatininindex 540 g/mol U-IgG/kreatinin index 100g/mol Urinsediment enstaka fingranulär cylinder, lipoidkors för övrig ua 13
Fall II ANA neg Antikardiolipinak neg Complementfaktorer ua RF neg ANCA neg AntiGBM neg HIV, hepatitserologi negativ Njurbiopsi 14
Visar ett snitt från ett tidigt stadium. Om man inte har en bra intern referens för tjockleken av kapillärlooparna är det svårt att se att de de facto är förtjockade 15
Ett sent stadium av sjukdomen visar markant förtjockade kapilllärväggar 16
Diagram över stadium II av sjukdomen. Karaktäristiskt är deposition av immunkomplex i den subepiteliala zonen. I senare stadier av sjukdomen inbakas depositen i nytt GBM och bli intramembranösa. Stadium II av tillståndet visar kapillärt lumen, endotelial cytoplasma, ursprungligt basalmembran, subepiteliala deposit och utskott av GBM mellan depositen. 17
Typisk granulär IF vid detta tillstånd, där man även ser EM visande depositen in situ. Den granulära IF inmärkningen är diffus och global. Det granulära IF-mönstret motsvarar de elektrontäta depositen. Diffust och globalt. Inmärkning av kapillärväggarna. Sällsynta fall kan ha segmentell inmärkning IF domineras av IgG, och ofta C3 denna inmärkning är vanligen av synnerligen låg intensitet vid primär sjukdom. Till skillnad från läget vid postinfektiös MG där det ses intensiv C3 inmärkning. 18
Diagnosförslag? Membranös glomerulonefrit 19
Sjukdomar som orsakar nefrotiskt syndrom med immunkomplex: Membranös glomerulonefrit Vanlig orsak till NS hosvuxna Etiologi -membranös glomerulonefrit De flesta fall är idiopatiska. De subepiteliala depositen tros uppstå från in situ immunkomplex formation. Antigenet i de idiopatiska fallen är okänt, men postuleras tillhöra podocyterna. Infektiösa agens, bakteriella, virala eller parasiter 20
Membranös glomerulopati IgG + C3 är ju immunkomplex, är detta verkligen en podocytsjukdom Håller postulatet om podocytskadan? 41 Diagram över de olika stadierna av membranös glomerulopati. Stadium I: Inga GBM utlöpare ses i anslutning till depositen. Stadium II: GBM utskott mellan depositen. Stadium III: Depositen ingjutes i GBM. Stadium IV: De elektrontäta partierna bleknar bort och lämnar ljusa hål och förtjockat GBM. Stadium V: Normal subepitelial zon hos GBM, som har reparerats och störningen har drivits mot den subendoteliala zonen. 21
Terapi vid membranös nefropati Maximal ACE- + ev. ARB-inhibition Blodtryck 125/75 mmg Hg eller lägre Observans 6 månader; om kvarstående höggradig proteinuri; immunosuppressiv behandling Antikoagulantia, lipidsänkare ev. Prognos membranös nefropati Njuröverlevnad 65-75% 10 år 60% efter 15 års uppföljning 22
Fall III 39-årig man, ensamboende, frånskild, chef på mindre företag. Röker ej. För fem år sedan drabbats av utbrändhet, mycket stress, kontrollerade då blodtrycket och man sade att det var högt. För två år sedan konstaterades hypertoni (170/100) och man insatte antihypertensiva mediciner; metoprolol, tiaziddiuretikum, och för ett år sedan även nifedipin. BT nu 130/85 mmhg Fall III Man har på vårdcentralen konstaterat ++för blod på urinsticka, detta fynd fanns dock även för två år sedan (++). Patienten berättar, vid direkt förfrågan att han har nog noterat att urinen blivit lite mörkare i samband med förkylningar, ibland även då haft trängningar till miktion. Mår nu bra, är i fullt arbete och känner sig frisk Patienten kommer så till njurmedicinen, är mycket irriterad över att ha blivit skickad hit- förstår inte alls varför 23
Fall III Status gott, inga ödem, Längd 165 cm, vikt 78 kg Mos ua Ytl lgl ua Cor fys ua BT 135/85 mm Hg Pulm ua Buk ua PR ua SR 10 mm/tim CRP 3 Hb 150 g/l P-Kreatinin 90 umol/l Blodstatus, leverstatus, blodglukos och elstatus är helt inom normalt referensområde Urin; +++ blod, + alb, 0 glukos Urinsediment! Fall III ANA neg Antikardiolipinak neg RF neg ANCA neg Anti GBM neg HIV, hepatiserologi neg. 24
2711 Bild på mesangioproliferativ gn 25
2742 IgA IF Beskrivning: Glomerulus med mesangiella och perifera IgA deposit. De perifera kapillärslingorna utklädes av IgA deposit. 2741 IgA Beskrivning: Massiv IgA deponering i mesangiet och i periferin, som når den vaskulära polen. 26
2745 IgA 2744 IgA 27
Beskrivning: Immundepositen som ses med IF kan också beskådas ultrastrukturellt med EM och då som elektrontäta deposit, mest uttalat i mesangiet. Beskrivning: Små deposit i ett mesangiellt fält. 28
Diagnosförslag? IgA nefropati IgA nefropati (IgAN) är den vanligaste typen av glomerulonefrit i njurbiopsier över hela världen. Patogenensen är okänd. IgAN förekommer primärt, som del i Henoch-Schönleins purpura, sekundärt till leversjukdom. Dessutom flera associationer till diverse tillstånd. Ljusmikroskopiskt så varierar bilden vid IgA nefropati mellan minimal mesangiell expansion till diffusa proliferativa lesioner med halvmånebildning och utbredd skleros 29
IgA nefropati IgA nefropati är en glomerulär sjukdom med dominerande IgA eller codominant IgA deposition i mesangiet, exkluderande SLE nefrit Symtom i all enkelhet: Patienten debuterar med makro eller mikroskopisk hematuri och varierande grad av proteinuri, i undantagsfall till nefrosdimensioner 30
IgA nefropati orsakas sannolikt av ett flertal olika etiologier och patogena processer 1. Abnorm struktur och funktion hos IgA molekyler (abnorm glykosylering av IgA) 2. Reducerad clearance av cirkulerande IgA komplex 3. Ökad affinitet för eller reducerad clearance av IgA deposit från glomerulära mesangiet 4. Excessiv IgA produktion som svar på antigenexposition via slemhinnorna 5. Excessiv exposition för ag via slemhinnorna 6. Ökad permeabilitet av mukosan för antigen 7. Kombination av dessa faktorer Den histologiska bilden av IgA nefrit varierar kraftigt! Men korrelerar delvis med den kliniska bilden! Ingen synlig lesion Fokal eller diffus mesangioproliferativ glomerulonefrit Fokal eller diffus proliferativ glomerulonefrit Fokal eller diffus skleroserande glomerulonefrit Kombinerad proliferativ och skleroserande glomerulonefrit 31
2712 Mesangiell matrixökning och hypercellularitet >/=4 cellkärnor Diagnos: Mesangioproliferativ glomerulonefrit vid IgA nefropati (PAS färgning) Kärllumina är dock öppna och fina. Diagnos: IgA nephropati med mesangiell proliferativ glomerulonefit 32
Diagnos: IgA nefropati: segmentell fokal proliferativ glomerulonefrit segmentella extrakapillära halvmånar Henoch-Schönlein purpura Purpura Buksmärtor Artralgier Nefrit oskiljaktlig från IgA nefrit Henoch-Schönlein purpura ses som en systemisk manifestation av IgA problemet. Präglas av vaskulit med IgA dominant immundeposit som påverkar små kärl i.e kapillärer, venoler eller arterioer. Typiskt drabbas hud GI kanalen och glomeruli. Association med artralgier och artriter 33
Fall IV 65-årig man, tidigare frisk inkommer akut p.g.a. trötthet, diffus värk, matleda. Han är gift, har tidigare arbetat på Posten (brevbärare). Rökte i ungdomen, maximalt under 1-2års tid. Viktnedgång 5 kg under de senaste månaderna. Inga förkylningssymtom, men känner sig lite frusen på senaste tiden, klagar över att hustrun jämt vill ha öppet fönstren. Ingen ledvärk. Inga diarréer, inget illamående men känner ingen matlust. Inga miktionsbesvär. Fall IV SR 50 mm/tim CRP 89 Hb 107 g/l LPK 15 TPK 410 Leverstatus ua Elstatus ua förutom; P-Albumin 32 g/l P-Kreatinin 620 umol/l P-urea 20 Urin alb 0, hem +++, glukos 0 U-albumin/kreatininindex 2,5 U-elfores ingen proteinuri Urinsediment!! 34
Fall IV ANA neg Antikardiolipinak neg RF pos Complementfaktorer ua ANCA; MPO-ANCA positiv 320 enheter Anti GBM negativ Hepatit, HIV serol neg Njurbiopsi 35
En enskild glomerulus som fylls av halvmånebildning. Notera cellulariteten hos interstitiet. 36
Immunfluorescensundersökningen är BLANK!!! ( IgG, IgA, IgM, C3, C4c, F, kappa, lambda, C1q) Diagnosförslag? 37
Pauci-immun crescentisk glomerulonefrit Glomerulonefriter utan glomerulär IF kallas pauci-immun glomerulonefrit. Dessa har oftast istället höga titrar av ANCA canca eller panca 38
canca (PR3-ANCA) panca panca (MPO-ANCA) 39
Rapidly Progressive Glomerulonephritis (RPGN) och ANCA Glomerulonefriter med dramatiskt och förödande förlopp (>50 % njurfunktionsförlust inom tre månader), kallas RPGN OBS Ett kliniskt begrepp Kännetecknande är extensiv glomerulär kapillärskada som leder till halvmånebildning, i sig ospecifikt, men indikator på svår glomerulär skada. Halvmånebildning kan ses som den histologiskt mest svårartade expressionen av glomerulär inflammation, och då även korrelerar med grav klinisk expression. Ett antal olika tillstånd kan ge halvmånenefrit inkl post-strep sjd, SLE, Wegeners granulomatosis och anti GBM sjd. Tidig diagnos är kritisk. Snabb och noggrann diagnos av den glomerulonefrit som orsakar RPGN är viktig för att behandla patienten i tid. Halvmånebildning innebär att makrofager strömmar in i Bowmans kapsel och leder till proliferation av de epiteliala celler som utkläder kapseln. Dessa tillsammans med plasmafaktorer och trombocyter utgör källa för de tillväxtfaktorer som driver bildandet av halvmånar. Vilken process som helst som leder till kapillärruptur kan ge halvmånebildning WHO > 50 % skall ha halvmåne innan termen crescentic GN kan gälla 40
Småkärlsvaskuliter» Temadag Inflammatoriska systemsjukdomar Patientfall V 78-årig kvinna, icke rökare Temporalisarterit för 8 år sedan Tablettbehandlad hypertoni sedan många år tillbaka Gastrit, ulcus ventriculi för något år sedan. Vårdas efter TIA med dysfasi, ordinerad Plavix Hemskrivning uppskjuten med anledning av kreatininstegring 100-170 µmol/l Patienten känner sig trött 41
CRP 35-100 Hb 134-93 g/l Fall V Kreatinin 73-95-267 µmol/l U-redia; 0 albumin 0 glukos ++ blod U-sediment 10 erythrocyter samt >25 leukocyter/tubuliceller, enstaka cellcylinder bestående av leukocyter/tubuliceller Fall V 42
Fall V U-alb/kreatindex 27 g/mol (ref <3) U-IgG/kreatindex inom normalt refomr U-HC/kreatinin 23g /mol (ref < 0,5) U-sediment 10 erythrocyter samt >25 leukocyter/tubuliceller, enstaka cellcylinder bestående av leukocyter/tubuliceller 43
44
Diagnosförslag? 45
Akut tubulointerstitiell nefrit Läkemedelsutlöst ( NSAID, antibiotika) End Stage Renal Disease (ESRD) Incidensen för End Stage Renal Disease ökar globalt Diabetesnefropati är den ledande orsaken till ESRD i västvärlden -ESRD är ett irreversibelt tillstånd som kräver dialys för att säkra överlevnad, alternativet tp. - Upp till 40 % av patienterna som behandlas med dialys dör inom 2 år efter initierad dialys. DM II är den vanligaste diabetesmanifestationen Upp till 40 % av diabetespatienterna utvecklar diabetesnefropati 46
Diabetesnefropati är primärt en glomerulär sjukdom Progressionen av njursjukdom är multifaktoriell, men delas grovt in i: - Hemodynamiska faktorer - Icke Hemodynamiska faktorer Angiopati, advanced glycation end products (AGEs) Angiotensin II. 47
Diffus glomeruloskleros Nodulär skleros -Kimmelstiel Wilson 48
Nodulär skleros -Kimmelstiel Wilson Skleros av glomeruli vid ESRD sek till diabetesnefropati 49
Hyalin arterioskleros SLUT 50