Sexuellt överförbara bakteriella infektioner bakgrundsdokumentation

Sexuellt överförbara bakteriella infektioner bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. STI i öppenvård diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit Peter Lidbrink, Lena Marions Antibiotika, resistens, riktlinjer Sverige och globalt Magnus Unemo, Torsten Berglund Klamydia Lars Falk, Björn Herrmann Lymfogranuloma venereum Göran Bratt, Björn Herrmann Mycoplasma genitalium Carin Anagrius, Carina Bjartling Gonorré Tomas Richtner, Hans Fredlund Syfilis Anders Blaxhult, Karin Jung, Petra Tunbäck Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015

STI i öppenvård diagnostik och handläggning av patienter med cystit/uretrit Peter Lidbrink, Lena Marions Sammanfattning Uretritliknande besvär föranleder många att söka hjälp i öppenvården. Urinvägsinfektion är generellt betydligt vanligare hos kvinnor än hos män och sexuellt överförbara infektioner (STI) är en vanlig orsak till uretritsymtom bland yngre kvinnor och män som är sexuellt aktiva. Kliniska tecken i form av miktionssveda och flytningar bör föranleda misstanke om STI och en sexualanamnes bör ingå i den allmänna sjukhistorien. Oskyddade sexkontakter och män som har sex med män (MSM) ökar indikationen för STI-provtagning. Den vanligaste bakteriella orsaken till STI i Sverige är klamydia, men även andra infektioner som Mycoplasma genitalium och gonorré bör övervägas. Klamydia och gonorré regleras enligt smittskyddslagen, vilket innebär att provtagning och behandling ska utföras kostnadsfritt och att smittspårning ska genomföras om en infektion konstaterats eller misstänks. Provtagning bör anpassas efter aktuell sexualanamnes och eftersom behandlingen skiljer sig beroende på vilken infektion som påvisas är det lämpligt att avvakta provsvar. Antibiotikabehandlingen försvåras av en ökande resistensutveckling hos M. genitalium och gonorré. Bakgrund Sexuellt överförbara infektioner (STI) är vanligt bland unga sexuellt aktiva individer. Detta illustreras av att 85 % av samtliga registrerade klamydiafall i Sverige under 2013 noterades bland personer under 30 år (1). Infektionerna kan vara symtomfria men många upplever också cystit och/eller uretritliknande besvär. Många STI upptäcks och behandlas på till exempel ungdomsmottagningar eller särskilda mottagningar för könssjukdomar, men en stor andel söker också på andra öppenvårdsmottagningar. Symtom från urinvägarna är en vanlig besöksorsak i öppenvården. Det är betydligt vanligare med urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor än hos män. Globalt sett förväntas varannan kvinna drabbas av urinvägsinfektion någon gång under livet (2). Uretrit orsakas av såväl kända urinvägspatogener som av STI. Sannolikheten för att en STI helt eller delvis är orsak till uretritbesvären är således högre om personen är under 30 år. Det är svårt att enbart genom symtomen skilja mellan urinvägsinfektion och STI och båda infektionerna kan dessutom förekomma samtidigt. (3). Det är idag vanligt att behandling ges enbart på symtombeskrivning varför man riskerar att missa en infektion där smittspårning och partnerbehandling är indicerad. Etiologi Som orsak till STI-uretrit är Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium och Neisseria gonorrhoeae allmänt erkända faktorer, men andra bakterier och även virus kan i mindre omfattning vara etiologiska agens. Den vanligaste bakteriella STI utgörs av klamydia där ungefär 35 000 fall rapporteras varje år i Sverige. Majoriteten av fallen finns i åldersgruppen 20 24 år. Förekomsten av gonorré har ökat något på senare år men Sverige har ändå relativt få fall, cirka 1 000 smittade per år. M. genitalium är också en bakterie som överförs sexuellt och förefaller vara ganska vanlig. Infektionen regleras inte enligt smittskyddslagen och det saknas därför tillförlitlig statistik. Uretrit/cystit orsakas oftast av Escherichia coli och därefter följer Staphylococcus saprophyticus, enterokocker, Klebsiella och proteusbakterier (4). STI är vanligt bland unga sexuellt aktiva individer Symtom och fynd Symtom på uretrit är miktionssveda och flytningar hos båda könen. Hos män kan man finna en sekretion som vid mikroskopisk undersökning uppvisar ökad mängd vita blodkroppar. Flytningarna hos kvinnan kan ibland vara ganska diskreta och svårbedömda. Kvinnor med uretrit orsakad av STI har ofta även en cervicit och kan ibland uppvisa oregelbundna blödningar eller kontaktblödning. Hematuri är däremot inte vanligt vid STI. Cystit engagerar urinblåsan och orsakas inte av STI-agens. Symtom vid cystit inkluderar även tätare trängningar, frekventa miktioner samt värk/obehag över urinblåsan (Faktaruta 1). Symtomlöst bärarskap är vanligt, särskilt vid klamydiainfektion. Komplikationer kan utgöra övre eller inre genital infektion, såsom salpingit och epididymit, med risk för nedsatt fertilitet, och hos kvinnor även utomkvedshavandeskap som följd. Motiven för behandling av STI, förutom att undvika allvarliga komplikationer, är att eliminera symtom, förhindra vidare smittspridning och minska risken för hivtransmission som är ökad vid samtidig STI (5 7). Den svenska utvecklingen Det förefaller som att komplikationsfrekvensen har sjunkit sedan klamydia inkluderades i smittskyddslagen 1988, framför allt vad gäller behandlingskrävande salpingiter (ICD-10 kod N70) (8). Orsaker kan vara att den frikostiga testningen medför behandling i tidigt skede av infektionen och att partnerbehandling minskar risken för återfall. Sambandet är dock inte klart visat. Diagnostisk praxis och handläggning har förändrats och kan förklara att färre sluten- INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015 33

vårdstillfällen registreras med diagnosen salpingit. Incidensen av utomkvedshavandeskap (ICD-10 kod O00) har legat stabil mellan 1998 och 2012 (9). Man kan konstatera att incidensen av klamydia trots sjukvårdens och samhällets insatser legat på samma höga nivå de senaste fem åren, att gonorré har ökat och att M. genitalium upplevs som allt vanligare (nationell statistik saknas dock). Ålder som riskfaktor Även om STI bör övervägas hos alla som är sexuellt aktiva är det främst tonåringar och vuxna under 30 år som drabbas. Gruppen under 23 års ålder får i stor utsträckning sin infektion konstaterad på ungdomsmottagning, som behandlar och utför kontaktspårning. De unga männen söker för symtom eller för att de hittas via kontaktspårningen. Unga kvinnor erbjuds i stor utsträckning provtagning i samband med preventivmedelsrådgivning. Åldergränserna på ungdomsmottagningarna varierar över landet, men de som passerat åldersgränsen hänvisas till vårdcentral, akutmottagning, venereolog- eller gynekologmottagning. De som söker för befarad smitta, efter uppmaning från tidigare kontakt alternativt smittskyddsmyndighet eller kanske enbart för kontroll inför en ny relation, ska erbjudas kostnadsfria besök och provtagning för klamydia. Män i åldern 15 30 år har mycket sällan urinvägsinfektion Handläggning av sexuellt aktiva individer med urinvägsbesvär Män Män under 30 år som söker med miktionssveda bör föranleda misstanke om STI, särskilt om det dessutom föreligger någon form av sekretion. Män i åldern 15 30 år har mycket sällan urinvägsinfektion. Urinprov för klamydia rekommenderas i första hand. Direktmikroskopering som visar leukocytos eller urinsticka som påvisar vita blodkroppar stärker misstanken om STI. Vid negativt provsvar och kvarvarande besvär bör man tänka på M. genitalium. Eftersom behandlingen för de två patogenerna är olika är det lämpligt att avvakta provsvar innan antibiotikabehandling inleds. Om negativa prover och tydliga uretritbesvär kan behandling med doxycyklin ges under diagnos ospecifik uretrit. Vid fortsatta besvär efter det bör patienten remitteras till venereolog. Män som haft sexuella kontakter utomlands och män som har sex med män (MSM) har en ökad risk för gonorréinfektion och det kan därför vara lämpligt att även ta detta prov. Många laboratorier erbjuder i dag kombinerad test för klamydia och gonorré. Kvinnor Vid täta trängningar och miktionssveda följs aktuellt vårdprogram, men om vaginala symtom som flytningar och/eller blödningar uppträder ska STI övervägas. Sexualanamnes innehållande bland annat information om förekomst av oskyddat sex ökar indikationen. Negativ urinsticka och/eller odling eller utebliven effekt av antibiotikabehandling likaså. Gynekologisk undersökning kan ofta utesluta bakteriell vaginos, trikomonas, herpes eller svampinfektion. Det saknas evidens för att behandla en cervicit utan påvisbar agens (10). Om vaginala symtom uppträder ska STI övervägas Provtagning Första portionen urin används för män för att påvisa såväl klamydia som M. genitalium och på de flesta håll även gonorré. Hos kvinnor rekommenderas ett vaginalprov i kombination med urinprov eller uretraprov. Vaginalprovet kan med fördel tas av kvinnan själv då studier visat att känsligheten för klamydia är högre i vaginalprover som tagits av kvinnan själv jämfört med när vårdgivare tagit provet (11). Det är också viktigt att ta en sexualanamnes för att kunna avgöra om prov även från andra lokaler (anus, svalg, ögon) är aktuellt. Även om tiden mellan smittotillfälle av klamydia och möjligheten för positiv test inte är säkerställd, bör prov tas oavsett hur lång tid det gått efter misstänkt smittotillfälle. Om det passerat mindre än en vecka efter kontakten kan patienten uppmanas att komma för ytterligare ett test efter ungefär två veckor om det första är negativt, för att utesluta en missad infektion. Behandling/uppföljning Okomplicerad klamydiainfektion behandlas enligt riktlinjer. Partnerbehandling ska erbjudas och smittspårning ska utföras så snart som möjligt. Behandling med doxycyklin mot klamydia är effektiv och kontrollprov är inte nödvändigt. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2015 finns på www.lakemedelsverket.se 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015

Strategier för effektiv STI-bekämpning Frikostig testning för framför allt klamydia rekommenderas. Allmän screening av exempelvis en åldersgrupp har aldrig varit aktuellt i Sverige men förekommer i andra länder. Smittspårning ska utföras snarast och av vårdgivare som har vana vid detta. Partnerbehandling ska erbjudas efter att prov tagits, men svar behöver inte inväntas. Återkommande årliga kampanjer som klamydiadag/-vecka och liknande kan höja medvetenheten både bland allmänheten och vårdgivare. Nationella handlingsplaner för STI har utarbetats och utvärdering av dessa är viktigt. Lättillgänglighet avseende testning är en annan faktor som har betydelse såsom mottagningar utan bokningskrav eller egentest via internet. Frikostig testning för framför allt klamydia rekommenderas Synpunkter på antibiotikabehandling Någon resistens mot doxycyklin eller azitromycin har inte utvecklats hos C. trachomatis genom åren (12). Däremot finns numera N. gonorrhoeae-stammar som är höggradigt resistenta mot tillgängliga antibiotika. Licenspreparat kan behövas. Behandlingsrekommendationer uppdateras kontinuerligt och alla gonorréfall bör handläggas på specialistklinik. Under senare år har frekvensen av M. genitaliumstammar som är resistenta mot azitromycin ökat. Det är oroande då alternativet är fjärde generationens kinolonpreparat (moxifloxacin) med högre biverkningsprofil. Det börjar även uppträda fall som inte heller svarar på denna behandling (13). Slutsats STI bör övervägas hos sexuellt aktiva individer som söker med UVI-liknande besvär. Risken är särskilt hög i åldrarna under 30 år. Sexualvanor bör efterfrågas och provtagning för de vanligaste STI bör utföras generöst. Alla som söker för kontroll av STI eller med symtom på detta bör också erbjudas ett hiv-test. Faktaruta 1. Riskfaktorer för STI. Ålder < 30 år Oskyddad sexkontakt Miktionssveda Tillkomst av/eller förändrad flytning Olaga blödning hos kvinnor Tidigare STI Referenser 1. Folkhälsomyndigheten. Statistik klamydiainfektioner. Citering: 24 september 2014. http://www.folkhalsomyndigheten.se/amnesomraden/statistik-och-undersokningar/sjukdomsstatistik/ klamydiainfektion/?t=age 2. Kunin CM. Urinary tract infections: detection, prevention and management. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997. 3. Huppert JS, Biro F, Mehrabi J, et al. Urinary tract infection and Chlamydia infection in adolescent females. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;16(3):133 9. 4. Ronald A. The etiology of urinay tract infection: traditional and emerging pathogens. Am J Med 2002;113(suppl 1A):14 9. 5. Coleman JS, Hitti J, Bukusi EA, et al. Infectious correlates of HIV-1 shedding in the female upper and lower genital tracts. AIDS 2007;21:755 9. 6. Johnson LF, Lewis DA. The effect of genital tract infections on HIV-1 shedding in the genital tract: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis 2008;35:946 59. 7. McClelland RS, Wang CC, Mandaliya K, et al. Treatment of cervicitis is associated with decreased cervical shedding of HIV-1. AIDS 2001;15:105 10. 8. Socialstyrelsen. Statistik slutenvårdsdiagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard 9. Socialstyrelsen. Statistik slutenvårdsdiagnoser. http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/diagnoserislutenvard 10. Taylor SN, Lensing S, Schwebke J, et al. Prevalence and treatment outcome of cervicitis of unknown etiology. Sex Transm Dis 2013;40(5):379 85. 11. Schoeman SA, Stewart CMW, Booth RA, et al. Assessment of best single sample for finding chlamydia in women with and without symptoms: a diagnostic test study. BMJ 2012;345:e8013. 12. O Neill CE, Seth-Smith HM, Van Der Pol B, et al. Chlamydia trachomatis clinical isolates identified as tetracycline resistant do not exhibit resistance in vitro: whole-genome sequencing reveals a mutation in porb but no evidence for tetracycline resistance genes. Microbiology 2013;159(Pt 4):748 56. Doi: 10.1099/mic.0.065391-0. Epub 2013 Feb 1. 13. Couldwell DL, Tagg KA, Jeoffreys NJ, et al. Failure of moxifloxacin treatment in Mycoplasma genitalium infections due to macrolide and fluoroquinolone resistance. Int J STD AIDS 2013;24(10):822 8. Doi: 10.1177/0956462413502008. Epub 2013 Aug 29. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015 35

Antibiotika, resistens, riktlinjer Sverige och globalt Magnus Unemo, Torsten Berglund Sammanfattning Bakteriella sexuellt överförbara infektioner (STI) är globala folkhälsoproblem som kan orsaka infertilitet, ektopisk graviditet, dödföddhet eller neonatal död, för tidig födsel, tertiär syfilis och ökad hiv-transmission. De globala incidenserna av gonorré, klamydia och syfilis uppskattades 2008 av Världshälsoorganisationen till 106,1; 105,7 respektive 10,6 miljoner fall, en ökning med 12 % sedan 2005. Den empiriska ( blinda ) behandlingen av STI tillsammans med det höga antalet fall (många dessutom asymtomatiska och odiagnostiserade) och faktumet att få diagnostiserade patienter globalt sett erbjuds och även kommer för behandlingskontroll, gör att ny resistens identifierad i enstaka fall sprids mycket snabbt. Neisseria gonorrhoeae har utvecklat resistens mot alla antibiotika som introducerats för behandling av gonorré. Ceftriaxon är det sista alternativet för empirisk behandling med endast ett antibiotikum. Flera internationella behandlingsriktlinjer har introducerat rekommendationer i form av kombinationsbehandling (ceftriaxon tillsammans med azitromycin). Syfilisbakterien, Treponema pallidum subspecies pallidum, har bibehållit en hög penicillinkänslighet och några behandlingsmisslyckanden med penicillin orsakade av bakteriell resistens har ännu inte verifierats. Det finns inte heller några vetenskapliga evidens för eller verifierade fall av homotypisk genetisk och klinisk resistens hos Chlamydia trachomatis som orsakat behandlingsmisslyckande hos klamydiapatienter. Under de senaste åren har dock oroväckande höga proportioner (> 5 %) av behandlingsmisslyckanden beskrivits för patienter som behandlats med azitromycin. Orsakerna till detta är fortfarande huvudsakligen okända. Azitromycin är förstahandsbehandling även för Mycoplasma genitalium-infektioner men behandlingseffekten har substantiellt minskat under det senaste decenniet. Moxifloxacin är det sista alternativet för behandling av M. genitalium-infektioner och de första resistenta fallen har nu verifierats. Nya antibiotika för framtida behandling av gonorré och M. genitalium-infektioner är essentiellt. Bakteriella sexuellt överförbara infektioner Bakteriella sexuellt överförbara infektioner (STI) är globala folkhälsoproblem. Dessa infektioner och de allvarliga komplikationer som de kan orsaka, såsom infertilitet, ektopisk graviditet, dödföddhet eller neonatal död, för tidig födsel, tertiär syfilis och ökad hiv-transmission, ger sammantaget en substantiell morbiditet, mortalitet och samhällskostnad globalt sett. Den globala incidensen av tre av de mest prevalenta behandlingsbara bakteriella STI uppskattades 2008 av Världshälsoorganisationen (WHO) till 106,1; 105,7 och 10,6 miljoner fall av respektive gonorré (etiologiskt agens Neisseria gonorrhoeae), klamydia (etiologiskt agens Chlamydia trachomatis) och syfilis (etiologiskt agens Treponema pallidum subsp. pallidum). Det totala antalet uppskattade fall av dessa STI i världen, 222,4 miljoner, representerade en ökning med 12 % jämfört med de globala estimaten för 2005 (1). Antalet diagnostiserade och rapporterade fall av dessa infektioner är dock betydligt lägre globalt och även i Europa (2), vilket beror på en stor heterogenitet i hälso- och sjukvårdssystemen i olika länder, suboptimal tillgänglighet av laboratoriediagnostik, undermåliga diagnostiska metoder, samt inkomplett fallrapportering och epidemiologisk övervakning i många länder. I Sverige har antalet rapporterade fall av klamydia under de senaste åren legat runt 35 000 40 000 fall per år medan gonorré- och syfilisfallen har ökat från mycket låga nivåer i mitten av 1990-talet till omkring drygt 1 000 (över 1 300 under 2014) respektive 200 275 fall per år (3). Den globala bördan av Mycoplasma genitalium-infektioner estimeras för närvarande inte av WHO och denna STI är, till skillnad från de tre tidigare nämnda, ännu inte under rapporteringsskyldighet vare sig internationellt eller i Sverige. Epidemiologin för dessa fyra bakteriella STI i Sverige beskrivs i respektive agensspecifikt avsnitt. Det finns även några ytterligare bakteriella STI som numera är mycket ovanliga globalt, exempelvis chancroid/ulcus molle (etiologiskt agens Haemophilus ducreyi) och donovanos (etiologiskt agens Klebsiella granulomatis). Resistensproblematiken är mycket allvarlig för gonorré och M. genitalium Antibiotikabehandling och antibiotikaresistens vid bakteriella STI Allmänt Resistens mot antibiotika är ett globalt problem vid behandling av många infektionssjukdomar. Av de fyra mest prevalenta behandlingsbara bakteriella STI nämnda ovan är resistensproblematiken mycket allvarlig för gonorré och M. genitalium-infektioner (se nedan). Viktigt är att ta hänsyn till att behandlingen av STI skiljer sig avsevärt jämfört med behandlingen av de flesta andra infektionssjukdomar. STI behandlas nästan uteslutande empiriskt och laboratoriedata avseende antibiotikaresistens hos orsakande agens är mycket sällan tillgängliga när behandlingen initieras. Denna empiriska behandling gör det essentiellt att endast mycket effektiva antibiotika används i behandlingen. Vanligtvis exkluderas ett antibiotikum från den rekommenderade förstahandsbehandlingen då en resistens på > 5 % hos rapporterade fall av 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015

en STI, exempelvis gonorré, har verifierats i den generella populationen (> 1 % i högriskgrupp har föreslagits), vilket ursprungligen är rekommendationer från WHO. Den empiriska ( blinda ) behandlingen tillsammans med det höga antalet fall (många dessutom asymtomatiska och odiagnostiserade) och faktumet att få diagnostiserade patienter globalt sett erbjuds, och i så fall kommer för behandlingskontroll, gör att ny resistens identifierad i enstaka fall sprids mycket snabbt (4 6). Gonorré (etiologiskt agens Neisseria gonorrhoeae) Neisseria gonorrhoeae var ursprungligen en bakterie som var mycket enkel att avdöda då den var höggradigt känslig mot de flesta antibiotika. Bakterien har dock sedan antibiotikabehandling började användas för cirka 80 år sedan (sulfonamider) visat en extraordinär förmåga att förändra sig genetiskt, vilket har lett till utveckling av höggradig resistens mot i stort sett alla antibiotika som introducerats för behandling. Dessa inkluderar exempelvis sulfonamider, penicilliner, tidiga generationers cefalosporiner, tetracykliner, makrolider och fluorokinoloner. De senaste åren har också klinisk resistens mot bredspektrum-cefalosporiner som cefixim och ceftriaxon identifierats i flera länder, inklusive Sverige (5 7). Några stammar med höggradig resistens mot ceftriaxon, kombinerad med resistens mot i stort sett alla andra tillgängliga antibiotika för behandling, har också nyligen verifierats i Japan, Frankrike och Spanien (5). Ceftriaxon är nu det sista alternativet för empirisk behandling av gonorré om man endast använder ett antibiotikum (monoterapi). På grund av ovan nämnda mycket oroväckande resistensutveckling och rädslan för att gonorré ska bli obehandlingsbar, har flera internationella behandlingsriktlinjer nyligen introducerat rekommendationer om kombinationsbehandling (framför allt ceftriaxon 250 500 mg intramuskulärt tillsammans med makroliden azitromycin 1 2 g peroralt) som standardbehandling av gonorréfall, se exempelvis de amerikanska (8), brittiska (9) och europeiska behandlingsriktlinjerna (10). Det är essentiellt för behandlingsbarheten av gonorré att det utvecklas nya antibiotika mot denna STI och under de allra senaste åren har denna forskning ökat signifikant internationellt. Den nya fluoroketoliden solitromycin, den nya fluorokinolonen delafloxacin och AZD0914, som tillhör den nya antibiotikaklassen spiropyrimidinetrioner, är nu under klinisk utvärdering (6). Svenska data från de senaste åtta åren, där isolat från flertalet diagnostiserade gonorréfall i Sverige analyserats, visar att resistenssituationen i Sverige är minst lika oroväckande som i andra länder med jämförbara data (Tabell I). Penicillin är rekommenderad förstahandsbehandling för syfilis Syfilis (etiologiskt agens Treponema pallidum subsp. pallidum) På 1940-talet introducerades penicillin för behandling av både gonorré och syfilis. Utvecklingen av penicillinresistens hos de etiologiska agensen för dessa infektioner har dock varit vida skild. N. gonorrhoeae utvecklade snabbt en minskad känslighet så att man var tvungen att regelbundet öka behandlingsdoserna (5,6). Treponema pallidum subsp. pallidum har dock bibehållit den höga penicillinkänslighet den ursprungligen hade och någon bakteriell penicillinresistens har ännu inte verifierats. Således är penicillin fortfarande rekommenderad förstahandsbehandling för syfilis globalt, exempelvis rekommenderas internationellt bensatinpenicillin G (BPG) 2,4 miljoner enheter intramuskulärt vid tidig syfilis (primär, sekundär och tidig latent). I de fall där BPG inte är tillgängligt är prokainpenicillin 600 000 enheter intramuskulärt dagligen i 10 14 dagar rekommenderat internationellt. Ceftriaxon, doxycyklin (tetracyklinderivat) eller azitromycin kan också användas i vissa speciella situationer, exempelvis vid neurosyfilis (ceftriaxon) eller när patienten har penicillinallergi (doxycyklin eller azitromycin). Den vetenskapliga evidensen för behandling med ceftriaxon och doxycyklin är dock bristfällig men praktisk klinisk erfarenhet finns (12). Azitromycin har också visat sig ha en hög effekt mot T. pallidum subsp. pallidum i djurstudier liksom i initiala humana kliniska studier framför allt utförda i Afrika. Det har dock visat sig att T. pallidum subsp. pallidum enkelt och snabbt utvecklar azitromycinresistens, vilket leder till behandlingsmisslyckande (12 15). Tabell I. Antibiotikaresistens (%) hos Neisseria gonorrhoeae-stammar isolerade i Sverige 2006 2013. 2006 (n = 352) 2007 (n = 406) 2008 (n = 447) 2009 (n = 384) 2010 (n = 618) 2011 (n = 805) 2012 (n = 877) Ampicillin 30 30 28 44 31 24 23 18 Cefixim 0 < 1 1 5 6 8 10 4 2013 (n = 967) Ceftriaxon 0 0 < 1 0 2 2 1 < 1 (0,3) Azitromycin 5 7 13 6 12 11 10 13 Ciprofloxacin 61 70 63 75 56 55 62 53 Data från: Unemo M, et al. SWEDRES 2013 (11). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015 37

Klamydia (etiologiskt agens Chlamydia trachomatis) Chlamydia trachomatis är känslig mot många antibiotika, exempelvis makrolider, tetracykliner, fluorokinoloner och penicilliner som amoxicillin. I laboratoriet är det dock relativt enkelt att selektera fram antibiotikaresistens mot exempelvis fluorokinoloner och rifampicin. Existens av heterotypisk resistens hos C. trachomatis har också föreslagits, det vill säga när C. trachomatis-populationen innehåller både resistenta och känsliga bakterieceller. Dessa resistenta C. trachomatis-celler har emellertid inte överlevt vidare odling och har förefallit ha en substantiellt lägre biologisk fitness. Det finns ingen vetenskaplig evidens för att denna heterotypiska resistens påverkar det kliniska behandlingsutfallet. Således finns det idag ingen vetenskaplig evidens för eller verifierade fall av homotypisk genetisk och klinisk resistens hos C. trachomatis som orsakar behandlingsmisslyckande (16 19). Under de senaste åren har dock oroväckande höga proportioner (> 5 %) av behandlingsmisslyckanden beskrivits för patienter som behandlats med azitromycin 1 g peroralt (20 22). Orsakerna till detta är fortfarande huvudsakligen okända (23). Många fall kan förklaras av reinfektion, låg följsamhet eller dålig tolerans av behandlingen, eller av att behandlingskontroll skett för tidigt (den genetiska diagnostiken kan trots en effektiv behandling kvarstå som positiv i > 3 veckor [möjligtvis i enstaka fall upp till 8 veckor], på grund av detektion av nukleinsyra från döda C. trachomatis-celler [16,24]). Dessa orsaker förklarar dock inte alla behandlingsmisslyckanden och bland annat har en kort duration av azitromycinexponeringen och låggradig absorption av azitromycin hos vissa patienter föreslagits som andra förklaringar (25). Framtida utveckling och spridning av kliniskt relevant antibiotikaresistens hos C. trachomatis kan inte uteslutas. Internationella riktlinjer för behandling av okomplicerade urogenitala C. trachomatis-infektioner rekommenderar framför allt azitromycin 1 g peroralt eller doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 7 dagar (16). Mycoplasma genitalium-infektioner Mycoplasma genitalium har först under de senaste ett till två decennierna verifierats som ett vanligt förekommande STIagens. Behandlingen av dessa infektioner har dock snabbt blivit problematisk. Fortfarande har det inte publicerats några internationella behandlingsriktlinjer specifikt för M. genitalium-infektioner. Internationella riktlinjer finns dock för behandling av icke-gonorroisk uretrit som mycket frekvent är orsakad av C. trachomatis eller M. genitalium. Dessa riktlinjer rekommenderar framför allt azitromycin 1 g peroralt eller doxycyklin 100 mg peroralt 2 gånger dagligen i 7 dagar, det vill säga den behandling som rekommenderas för okomplicerade urogenitala C. trachomatis-infektioner (26). Tetracykliner (exempelvis doxycyklin) förefaller vara effektiva mot M. genitalium i laboratorietestning, men i flera kliniska behandlingsstudier har de visats ha alldeles för låg effekt (27 29). Internationellt har azitromycin 1 g peroralt använts frekvent, men eradikeringsgraden av M. genitalium och således behandlingseffekten har substantiellt minskat under det senaste decenniet (27,28,30,31). Det har också nyligen visats att azitromycin 1 g peroralt effektivt selekterar för azitromycinresistens hos M. genitalium (31). Indikationer finns även på att selektion av azitromycinresistens och behandlingsmisslyckande med azitromycin ofta är associerat med högre koncentrationer av M. genitalium hos patienterna (32). En förlängd azitromycinbehandling, det vill säga azitromycin 500 mg peroralt dag 1 följt av 250 mg peroralt dag ligen under dag 2 5, har visats vara en effektivare terapi (27,29,31). Denna förlängda azitromycinbehandling har framför allt använts i de nordiska länderna. Vid behandlingsmisslyckande med azitromycin används oftast moxifloxacin 400 mg peroralt dagligen i 7 10 dagar. Biverkningar, hög kostnad och risken för selektion av resistens begränsar dock användningen av moxifloxacin, vilket endast är rekommenderat som alternativ när infektionen är azitromycinresistent (33). Moxifloxacin är det sista utprövade alternativet för behandling av azitromycinresistenta M. genitalium-infektioner och det är således essentiellt att utveckla nya antibiotika för behandling av dessa infektioner. Solitromycin är ett av få lovande antibiotikum för framtida behandling (34). Azitromycinresistensen hos M. genitalium har endast studerats longitudinellt i en svensk studie. Denna studie visade att förekomsten av mutationer som orsakar azitromycinresistens i Falun, Sverige, ökade från 0 % år 2006 till 18 % år 2011 (31). Azitromycinresistens hos M. genitalium ökar snabbt Evidensbaserade internationella riktlinjer Internationellt finns flera publicerade och regelbundet uppdaterade evidensbaserade riktlinjer för behandling av bakteriella STI. De flesta av dessa inkluderar riktlinjer även för diagnostik men också en del information om klinik, prevention och fallrapportering. De mest välkända och citerade internationellt är de amerikanska Centers for Disease Control and Prevention (CDC) STD Treatment Guidelines (35), europeiska European IUSTI/WHO Guidelines (36), brittiska BASHH Clinical Effectiveness Group Guidelines (37) och australiska Australian Sexually Transmitted Infections & HIV Testing Guidelines (38). Referenser 1. World Health Organization. Global incidence and prevalence of selected curable sexually transmitted infections 2008. Geneva: World Health Organization; 2012. www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/2008_sti_estimates.pdf 2. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Sexually transmitted infections 2012. Stockholm, Sverige; 2014. www. ecdc.europa.eu/en/publications/publications/sexually-transmittedinfections-europe-surveillance-report-2012.pdf 3. Folkhälsomyndigheten. Sjukdomsstatistik. Stockholm, Sverige. www. folkhalsomyndigheten.se/amnesomraden/statistik-och-undersokningar/sjukdomsstatistik/ 4. Tapsall JW, Ndowa F, Lewis DA, et al. Meeting the public health challenge of multidrug- and extensively drug-resistant Neisseria gonorrhoeae. Expert Rev Anti Infect Ther 2009;7:821 34. 5. Unemo M, Nicholas RA. Emergence of multidrug-resistant, extensively drug-resistant and untreatable gonorrhoea. Future Microbiol 2012;7:1401 22. 38 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015

6. Unemo M, Shafer WM. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21st Century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev 2014;27:587 613. 7. Golparian D, Ohlsson A, Janson H, et al. Four treatment failures of pharyngeal gonorrhoea with ceftriaxone (500 mg) or cefotaxime (500 mg), Sweden, 2013 and 2014. Euro Surveill 2014;19(30). 8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update to CDC s sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010: Oral cephalosporins no longer recommended for treatment of gonococcal infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:590 4. 9. Bignell C, Fitzgerald M. UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:541 7. 10. Bignell C, Unemo M. 2012 European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS 2013;24:85 92. 11. Unemo M, Jacobsson S, Ohlsson A-K, et al. SWEDRES 2013. 12. Janier M, Hegyi V, Dupin N, et al. 2014 European guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28:1581 93. 13. Riedner G, Rusizoka M, Todd J, et al. Single dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the treatment of early syphilis. N Engl J Med 2005;353:1236 44. 14. Stamm LV. Global challenge of antibiotic resistant Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:583 9. 15. Chen XS, Yin YP, Wei WH, et al. High prevalence of azithromycin resistance to Treponema pallidum in geographically different areas in China. Clin Microbiol Infect 2013;19:975 9. 16. Lanjouw E, Ouburg S, Ossewaarde JM, et al. 2014 European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections. In manuscript. 17. Sandoz KM, Rockey DD. Antibiotic resistance in Chlamydiae. Future Microbiol 2010;5:1427 42. 18. Wang SA, Papp JR, Stamm WE, et al. Evaluation of antimicrobial resistance and treatment failures for Chlamydia trachomatis: a meeting report. J Infect Dis 2005;191:917 23. 19. O Neill CE, Seth-Smith HM, Van Der Pol B, et al. Chlamydia trachomatis clinical isolates identified as tetracycline resistant do not exhibit resistance in vitro: whole-genome sequencing reveals a mutation in porb but no evidence for tetracycline resistance genes. Microbiology 2013;159(Pt 4):748 56. 20. Handsfield HH. Questioning azithromycin for chlamydial infection. Sex Transm Dis 2011;38:1028 9. 21. Schwebke JR, Rompalo A, Taylor S, et al. Re-evaluating the treatment of nongonococcal urethritis: emphasizing emerging pathogens a randomized clinical trial. Clin Infect Dis 2011;52:163 70. 22. Sena AC, Lensing S, Rompalo A, et al. Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, and Trichomonas vaginalis infections in men with nongonococcal urethritis: predictors and persistence after therapy. J Infect Dis 2012;206:357 65. 23. Bhengraj AR, Srivastava P, Mittal A. Lack of mutation in macrolide resistance genes in Chlamydia trachomatis clinical isolates with decreased susceptibility to azithromycin. Int J Antimicrob Agents 2011;38:178 9. 24. Dukers-Muijrers NH, Speksnijder AG, Morré SA, et al. Detection of anorectal and cervicovaginal Chlamydia trachomatis infections following azithromycin treatment: prospective cohort study with multiple time-sequential measures of rrna, DNA, quantitative load and symptoms. PLoS One 2013;8:e81236. 25. Horner PJ. Azithromycin antimicrobial resistance and genital Chlamydia trachomatis infection: duration of therapy may be the key to improving efficacy. Sex Transm Infect 2012;88:154 6. 26. Shahmanesh M, et al. 2009 European guideline on the management of male non-gonococcal urethritis. Int J STD AIDS 2009;20:458 64. 27. Taylor-Robinson D, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: from Chrysalis to multicolored butterfly. Clin Microbiol Rev 2011;24:498 514. 28. Manhart LE, Gillespie CW, Lowens MS, et al. Standard treatment regimens for nongonococcal urethritis have similar but declining cure rates: A randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013;56:934 42. 29. Björnelius E, Anagrius C, Bojs G, et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:72 6. 30. Salado-Rasmussen K, Jensen JS. Mycoplasma genitalium testing pattern and macrolide resistance: a Danish nationwide retrospective survey. Clin Infect Dis 2014 Apr 11. pii: ciu217. [Epub ahead of print] 31. Anagrius C, Lore B, Jensen JS. Treatment of Mycoplasma genitalium. Observations from a Swedish STD clinic. PLoS One 2013;8:e61481. 32. Walker J, Fairley CK, Bradshaw CS, et al. Mycoplasma genitalium incidence, organism load, and treatment failure in a cohort of young Australian women. Clin Infect Dis 2013;56:1094 100. 33. Manhart LE, Khosropour CM, Gillespie CW, et al. Treatment outcomes for persistent Mycoplasma genitalium associated NGU: evidence of moxifloxacin treatment failures. Sex Transm Infect 2013;89(suppl 1):A29. 34. Jensen JS, Fernandes P, Unemo M. In vitro activity of the new fluoroketolide solithromycin (CEM-101) against macrolide resistant and susceptible Mycoplasma genitalium strains. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:3151 6. 35. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. Atlanta, GA, USA. www. cdc.gov/std/treatment 36. European (IUSTI) guidelines. www.iusti.org/regions/europe/euroguidelines.htm 37. British Association for Sexual Health and HIV (BASHH) guidelines. www.bashh.org/bashh/guidelines/guidelines/bashh/guidelines/guidelines.aspx 38. Australasian Society for HIV Medicine (ASHM). www.ashm.org.au/ default2.asp?active_page_id=248 Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015 39

Klamydia Lars Falk, Björn Herrmann Sammanfattning Klamydia orsakas av bakterien Chlamydia trachomatis där genotyp Ba och D K ger vanlig klamydia. Hos män ger den en okomplicerad infektion med urinrörskatarr, sveda vid urinering och flytning som huvudsakliga besvär, och hos kvinnor ses livmoderhalsinfektion med vaginala flytningar, mellan-/samlagsblödningar och lindrig nedre buksmärta. Flertalet män och kvinnor har inga besvär. Infektionen kan finnas i ögats bindehinna samt i svalg och ändtarm. De viktigaste komplikationerna är äggledarinfektion (infertilitet och utomkvedshavandeskap) och bitestikelinfektion. Klamydia är den vanligaste sexuellt överförda bakterieinfektionen. Efter en nedgång av antalet fall i Sverige noterades en ökning från 1997 till 2007 då över 47 000 fall anmäldes. Sedan 2009 ligger nivån runt 35 000 fall/år. Andelen kvinnor är konstant 57 %. Diagnostik: Nukleinsyra (DNA/RNA) påvisas med molekylärbiologisk metodik. Prov från slidan eller från urin hos män har en mycket hög sensitivitet och specificitet. Sedan en mutation i en målsekvens orsakade falskt negativa testresultat i två kommersiella metoder används nu dubbla målsekvenser. Behandling: Doxycyklin och azitromycin är förstahandsrekommendation i internationella riktlinjer. Azitromycin 1 g har sämre utläkningsgrad vid rektalklamydia och kan i högre grad inducera antibiotikaresistens för andra bakterier. Det används därför sällan i Sverige. Den totala doxycyklindosen är av traditionella skäl 1 g jämfört med 1,4 g i de flesta länder och behandlingsstudier har visat god och jämförbar effekt. Ingen problematisk resistensutveckling har skett för doxycyklin. Klamydia påvisas oftare hos den som tidigare har haft klamydia. Spontan utläkning före behandling minskar risken för återinfektion. Betalaktamantibiotika kan hos en klamydiasmittad orsaka latent persisterande infektion. Belägg finns för att tarmen utgör reservoar för en recidiverande genital klamydia hos framför allt kvinnor. Taxonomi och biologi Den sexuellt överförda infektionen som går under det allmänna begreppet klamydia orsakas av bakterien Chlamydia trachomatis, en av tre klamydiaarter som kan ge sjukdom hos människa. Den har i sin tur tre huvuduttryck på grund av olika genotyper där genotyp Ba och D K är orsaken till klamydia. Genotyp E är den vanligast förekommande genotypen i Sverige. Lymfogranuloma venereum (LGV) orsakat av genotyp L 1 L 3 smittar också sexuellt (se annat bakgrundsmanus). För indelning se Tabell I. C. trachomatis har en cellvägg med en unik peptidoglykanstruktur som skiljer den från traditionella bakterier. Den förökar sig i värdcellen och utnyttjar då bland annat värdcellens energi (adenosintrifosfat, ATP). Den har två skepnader; elementarkroppen (EB) som tränger in i värdceller och omvandlas till retikulärkropp (RB). RB replikeras och omvandlas till många EB som spränger värdcellen genom exocytos och infekterar nya värdceller. Ibland kan bakterien kvarstå intracellulärt och ge en latent infektion. Livscykeln från EB till RB till EB tar under laboratoriemässiga förhållanden två till tre dygn. Klamydiabakterier är genetiskt starkt konserverade och taxonomiskt udda. De flesta klamydiainfekterade har inga besvär Klinik Den okomplicerade klamydiainfektionen ger hos män urinrörskatarr med symtom som miktionssveda och flytning, och hos kvinnor också livmoderhalsinfektion med besvär som samlagsblödning, mellanblödning, förändrade vaginalflytningar och nedre buksmärta. Kvinnor med klamydia har oftare än kontrollgrupp en samtidig bakteriell vaginos (1). Denna är oftast symtomgivande och med besvär som kan uppfattas som urinblåskatarr eller svamp. De flesta klamydiainfekterade har inga besvär. Klamydia kan som komplikation ge äggledarinfektion med infertilitet och utomkvedshavandeskap (2), men troligen inte så ofta som tidigare antagits (3,4). Komplikation hos män är bitestikelinfektion (5). Infertilitetsrisken för män är Tabell I. Indelning av Chlamydia trachomatis efter genotyp, tropism och sjukdomsuttryck. Genotyp Karaktäristik Vävnadstropism Infektion A C Icke-invasiv Epitelceller Endemisk trakom (blindhet) D K (och Ba) Icke-invasiv Epitelceller Urogenital, konjunktivit, lunginflammation hos spädbarn L1 L3 Invasiv Lymfatiska celler Lymfogranuloma venereum (LGV) 40 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015

troligen betydligt mindre än för kvinnor, men få studier med denna frågeställning är publicerade. En finsk studie visade dock att män som sökte på en infertilitetsmottagning och som hade antikroppar mot genomgången klamydia hade färre spermier och spermier med sämre rörlighet än en kontrollgrupp (6). Klamydia kan påvisas i svalg och ändtarm Både män och kvinnor kan få konjunktivit (oftast initialt ensidig) och immunologiskt utlösta ledbesvär (reaktiv artrit), och hos genetiskt predisponerade personer kan Reiters sjukdom utlösas. Spädbarn smittade i samband med förlossningen kan få en konjunktivit och vid tre till fyra veckors ålder en lunginflammation. Klamydia kan påvisas i svalg och ändtarm. Oftast är dessa infektioner asymtomatiska och utgör en smittkälla till sexuell partner. När det finns symtom hos män med uretrit har dessa en direkt korrelation till antalet bakterier (7). I en studie på marsvin, sannolikt applicerbar på människor, fann man att mängden bakterier som överförs till ny partner påverkar tiden för när infektionen kan diagnostiseras (8). Vanligen påvisas klamydiainfektion efter en vecka. Vid symtom debuterar dessa oftast också efter en vecka. De kan vara återkommande och oftast gradvis klinga av. Klamydia liksom övriga inflammatoriska sexuellt överförda sjukdomar ökar både smittöverföring och mottaglighet för hiv-infektion. Epidemiologi Klamydia är den vanligaste sexuellt överförda bakteriella infektionen i Sverige och troligen i de flesta länder i världen. Den blev anmälningspliktig 1988 enligt smittskyddslagen. Efter en årlig nedgång av antalet rapporterade fall till som lägst drygt 13 000 fall år 1995 ökade antalet rapporterade fall från 1997 till som mest 47 000 år 2007 (Figur 1). Samma mönster med minskning och en senare ökning har rapporterats från flera länder (9). Den största orsaken till nedgång och uppgång anses bero på utvecklingen av hivinfektion i västvärlden, där de effektiva bromsmedicinerna (HAART Highly Active Anti-Retroviral Treatment) som kom 1995, med minskad mortalitet och inga sjukdomssymtom, innebar en minskad rädsla för insjuknande i hiv. Konsekvensen blev en ökad sexualisering med fler oskyddade sexuella kontakter, ett beteende som fortfarande består. Sedan 2009 ligger antalet rapporterade fall på en platå med runt 35 000 fall årligen, med tendens mot minskning 2013. Av de rapporterade är 90 % yngre än 30 år (medianålder 21 år för kvinnor och 23 år för män). Andelen kvinnor/män har sedan 90-talet konstant legat på 57 % kvinnor och 43 % män (10). Förklaringen kan vara att fler kvinnor testas vid olika screeningaktiviteter som förstagångsgraviditet, aborter och vid besök på ungdomsmottagningar där en övervägande del är kvinnor. Biologiska orsaker kan inte uteslutas. Det är välkänt i klinik och i studier att en person som tidigare har haft klamydia med större sannolikhet har en klamydiainfektion ett år senare. Den viktigaste orsaken är oförändrat riskbeteende (smitta från ny partner). I en översiktsartikel av Rank och Yeruva diskuteras möjligheten av att C. trachomatis hos människa (liksom man sett vid djurförsök för C. muridarium) kan ha blindtarm, tjocktarm och ändtarm som reservoar (11). Det immunologiska svaret är sämre där än urogenitalt. Det kan inte uteslutas att en genito- Figur 1. Rapporterade kliniska fall av klamydia i Sverige. Den branta stegringen 2007 förklaras av ändrad diagnostik på grund av upptäckt klamydiamutant 2006 (catch-up effekt). Siffror för 1992 och 1993 saknas (layoutskäl). 50 000 45 000 40 000 Kvinnor Män 35 000 30 000 Totalt (inklusive okänt kön) 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 0 1989 1991 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 Källa: Folkhälsomyndigheten. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015 41

oral smittväg med transport av C. trachomatis till tarm kan utgöra en reservoar och ge en autoinfektion hos kvinnor från tarm till vagina. Eventuell betydelse efter antibiotikabehandling diskuteras nedan (11). Diagnostik Diagnostik av C. trachomatis baseras på amplifiering av nukleinsyra (DNA/RNA) som har högre känslighet än referensmetoden odling och även hög specificitet. År 2006 upptäcktes en muterad C. trachomatis-variant som undgått detektion med två dominerande testmetoder och under några år selekterats fram (12). Konsekvensen, med tusentals falskt negativa analyser, resulterade i att dagens metoder har dubbla målgener för att undvika bristfällig diagnostik (13). Nukleinsyrapåvisning möjliggör icke-invasiv provtagning (urin för män och vaginalprov för kvinnor) med bibehållen hög känslighet. Analystiden är ett par timmar och analyser kan göras storskaligt med hög automatiseringsgrad. Flera detektionssystem har numera kombotest för samtidig detektion av C. trachomatis och Neisseria gonorrhoeae. Klamydiainfektioner kan spontanläka Behandling Okomplicerad infektion Eftersom bakterien saknar traditionell cellvägg har antibiotika riktade mot cellväggen, betalaktamantibiotika som penicillin och penicillinderivat, dålig effekt. Ampicillin kan dock genom en annan, intracellulär, mekanism ge svullnad av bakteriecellen med bakteriostatisk effekt. En amerikansk studie visade att betalaktamantibiotika inte alltid eradikerar bakterien utan kan inducera en persistens, det vill säga latent infektion även i terapeutiska doser (14), som i sin tur enligt andra studier kan göra den okänslig mot senare behandling med ofloxacin, men också mot de mer använda azitromycin och doxycyklin (15,16). Den vanligaste och i riktlinjer rekommenderade behandlingen av klamydia är makrolidantibiotika (azitromycin 1 g i engångsdos) och doxycyklin (17,18). Sedan azitromycin som engångsdos introducerades (1991) har den, framför allt i USA och Asien, varit den mest rekommenderade behandlingen. Klamydia har till skillnad från gonorré och Mycoplasma genitalium-infektioner inte haft någon kliniskt praktisk antibiotikaresistensproblematik. Det finns ett fåtal publikationer där resistens påvisats mot tetracyklin och/eller makrolider (19,20). Ett potentiellt resistensproblem finns dock genom att tetracyklinresistens är vanligt förekommande hos Chlamydia suis med svin som naturlig värd. C. trachomatis och C. suis kan replikera i samma värdcell och resistens skulle kunna överföras till C. trachomatis (21). En longitudinell studie av klamydiainfekterade som behandlades adekvat visade kvarstående positiva prover trots god följsamhet (adherence) (22). Många studier har visat på god effekt av doxycyklin, minocyklin, erytromycin och azitromycin (5,23). I en brittisk studie ifrågasattes engångsdoseringen med azitromycin 1 g. Halveringstiden är ibland för kort för utläkning (24). Vid studier av behandlingseffekt vid sexuellt överförda infektioner är följsamhet till att inta läkemedlet och att undvika reinfektion på grund av sexuellt umgänge med klamydiainfekterad partner svåra att värdera. Det finns klinisk erfarenhet av god följsamhet till föreskrifter och läkemedelsintag, vilket också indirekt visades i en svensk studie, med < 5 % av behandlade med kvarstående klamydia efter en månad (25). Klamydiainfektioner kan spontanläka. En delstudie på colombianska kvinnor där drygt 80 kvinnor hade en cervikal klamydiainfektion och prover togs en gång årligen under 5 år, visade att 46 % var kvarstående positiva efter ett år och endast 2 % efter 5 år. Via uppföljning kunde man konfirmera att antibiotika inte användes under denna tid (26). I en amerikansk studie på kvinnor som testats positivt för klamydia gjordes ett nytt klamydiatest i samband med återbesök för behandling med 1 g azitromycin i engångsdos. De med ett negativt klamydiatest vid behandlingstillfället hade signifikant mer sällan en påvisad klamydia vid provtagning ett år senare än de som var klamydiapositiva vid behandlingstillfället (27). Detta skulle kunna tyda på att immunologiska orsaker spelar en större roll än vad som tidigare har antagits. Tidig diagnostik och behandling skulle kunna ha en negativ effekt, samtidigt som det ur ett smittsamhetsperspektiv ändå kan antas vara en fördel med tidig diagnostik, behandling och smittspårning. En annan orsak till påvisad klamydia ett år efter tidigare klamydiainfektion kan vara biologisk, det vill säga latens efter en inte utläkt infektion. En orsak till skillnaden i rapporterade klamydiafall i Sverige, med fler kvinnor än män, skulle hypotetiskt kunna vara autoinfektion via tarmen till slidan och livmodern, där kvinnor med kortare avstånd mellan anus och genitalia löper en större risk. I en djurstudie behandlades möss, infekterade med C. muridarium i blindtarm och genitalt, med azitromycin i engångsdos eller med femdagars doxycyklinkur. För båda behandlingarna försvann den genitala infektionen, medan den intestinala kvarstod efter azitromycin- men inte efter doxycyklinbehandling. En förklaring kan vara att azitromycin förmedlas till infektionsstället via polymorfnukleära vita blodkroppar (PMN) och att avsaknad av inflammation (få PMN) intestinalt skulle kunna ge sämre behandlingseffekt (11). I Sverige förskrivs oftast doxycyklin. Alla med misstänkt eller verifierad klamydia har enligt smittskyddslagen (2004:168) skyldighet att inte utsätta någon annan för smitta och föreskrifter ska alltid ges till den som får behandlingen. Aktuell partner bör enligt riktlinjer och rekommendationer alltid också behandlas efter provtagning, oavsett senare utfall av testet. Liknande rekommendationer finns i övriga västländer. I de flesta länder rekommenderas vid okomplicerad klamydiainfektion antingen doxycyklin eller azitromycin (engångsdos) (17,18). Den rekommenderade doseringen av doxycyklin skiljer sig i Sverige jämfört med andra länder. Sedan behandlingen började ges är traditionen i Sverige (vid behandling av okomplicerad infektion generellt) doseringen 200 mg första dagen, därefter 100 mg dagligen i 8 dagar (totaldos på 1 g). I övriga länder är doseringsrekommendationen 100 mg 2 gånger dagligen i 1 vecka (totaldos 1,4 g). Det finns belägg för god effekt av kuren på 1 g över 9 dagar (25,28). Svenska riktlinjer (utgivna av Svenska Sällskapet för Dermatologi och Venereologi) har 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 1:2015