Evidens och rekommendationer för antibiotikaprofylax och terapi inom käkkirurgi. Föreläsning , Uppsala Anders Heimdahl

Transkript

1 Evidens och rekommendationer för antibiotikaprofylax och terapi inom käkkirurgi Föreläsning , Uppsala Anders Heimdahl

2 Vad är evidens? Gradering av evidens Hur bedöms evidensen hos en klinisk studie? Vilka är de vanligaste svagheterna i kliniska studier? Vilka problem har vi när evidens skall överföras till rekommendation. Varför ständigt nya rekommendationer? Vilka rekommendationer har vi idag?

3 Evidens Evidens betyder bevis, men ytterligt lite är fullständigt bevisat inom medicin. Behandling som är evidensbaserad grundar sig alltså på mer eller mindre bevisad effekt från vetenskapliga studier. Evidensbaserad vård grundar sig på bästa tillgängliga evidens för respektive åtgärd (intervention). Ett förhållningssätt.

4 Gradering av vetenskaplig evidens GRADE SBU AAAA 1 AAA 2 AA 3 A 4

5 Starkt vetenskapligt underlag (AAAA) Bygger på studier med hög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning

6 Måttligt starkt vetenskapligt underlag(aaa) Bygger på studier med hög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning.

7 Begränsat vetenskapligt underlag (AA) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning

8 Otillräckligt vetenskapligt underlag (A) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande.

9 Typ av klinisk studie Randomiserade kontrollerade studier (RCT) är eftersträvansvärda. Om blindning är möjlig bör den göras. RCT är i de flesta fall möjliga. Ibland måste studien göras öppen då blindning inte går att genomföra. Placebo kan i vissa situationer inte användas. Kontroller bör alltid ingå.

10 Bedömning av RCT studier Intern validitet Behandling: Randomisering? Blindning: Nivå? Compliance? Dropouts: Antal patienter missade till uppföljningen? Jämförelse mellan grupperna: Analys av jämförbarheten? Bedömning av behandlingsresultatet: Relevant? Biverkningar? Analys: Var behandlingsresultat definierat i förväg? Var slutsatsen baserad på detta? Fanns en hypotes? Uteslöts några patienter efter randomiseringen?

11 Bedömning av RCT studier Extern validitet Inklusionskriterier angivna? Konsekutiva patienter? Antal patienter och skäl till icke deltagande? Exklusionkritera angivna och acceptabla? Är antalet exkluderade patienter angivet med orsak?

12 Bedömning av RCT studier Precision Minsta kliniska effekt : Definierad? Relevant? Statistisk styrka : Var beräkningarna av antalet ingående patienter redovisat? Var detektionsnivån för minsta kliniskt relevanta effekt beskriven?

13 Antibiotika profylax All administrering av antibiotikum som sker innan en infektion finns och avser att förebygga uppkomsten av infektion

14 Antibiotikaeffekt Beroende av: Farmakokinetik Farmakodynamik Mikroorganismernas känslighet Biverkningar

15 Några vanliga perorala antibiotikas farmakokinetik Halveringstid: Penicillin-V: Erytromycin: Klindamycin: Doxycyklin: Metronidazol: 30min 2 tim 2.4 tim 12 tim 9 tim

16 Farmakodynamik AUC>MIC(koncentra- tions beroende) Tid > MIC (Tids beroende) Aminoglycosider Linkosamider Metronidazol Tetracycliner Kinoloner Penicilliner Cefalosporiner Makrolider

17 Tid över MIC av 2g pc-v efter olika administrering Kinetik för Pc-V. 2 g p.o. vs. 1x2 g p.o.

18 Biverkningar av antibiotika Agent Allergy GI CNS Renal Ear Liver Other Penicillin Cephalosporin Macrolides Clindamycin Tetracykclines Teeth, bone.photo s. Quinolones + Aminoglycosides Metronidazole + Vancomycin (+) (+) Red man syndrome

19 Typ av kirurgi. National Nosocomial Infections Surveillance System (NNIS) Klassifikation av kirurgi Ren:Hud incision i icke infekterat område. Ren-kontaminerad: GI/GU kanalen öppnad på kontrollerat sätt. Transoral maxillofacial kirurgi. Kontaminerad: Öppen, friska, traumatiska sår, infekterad urin, galla i stor mängd från GI kanalen. Öppna frakturer. Smutsig-infekterad: Kontaminerad med jord, infekterad. Sårklass 0 1-3% 1 5-8% % % SSI risk Lägre Högre

20 SSI Risk Bedömning (NNIS Project, CDC) 3 oberoende variabler associerade med risk för sårinfektion: ASA> 2. 1 to 5, från 1 = normal, frisk till 5 = patient som ej förväntas överleva 24 timmar utan operation. Kontaminerad eller smutsig/infekterad enligt sår klassifikation. Ren, ren-kontaminerad, kontaminerad, smutsig Längden av operationen >75 percentilen av tiden för den specifika operation som utförts. ASA = American Society of Anesthesiology NNIS = National Nosocomial Infection Surveillance NNIS. CDC. Am J Infect Control. 2001;29:

21 Evidens för profylax mot IE Evidens saknas för effekt av profylax mot IE Det är rimligt med profylax till patienter med mekaniska klaffproteser och för patienter med svåra cyanotiska medfödda hjärtfel. Profylaxregim finns rekommenderad från socialstyrelsen. Endos (korttid). Wilson et al 2007 Circulation

22 Evidens för profylax vid vissa komprometterande medicinska tillstånd Evidens saknas för profylax vid samtliga tillstånd också vid ledproteser. En svag evidens finns för profylax vid neutropena patienter. Profylaxrekommendationer med varierande råd finns lokalt i Sverige Lockhart et al. JADA, April, 2007

23 Evidens för profylax vid operativt avlägsnande av visdomstand 9 RCT studier med visst begränsat vetenskapligt underlag finns. Resultaten är motsägelsefulla och någon samlad vetenskaplig evidens för profylax eller ej finns icke f.n. Inga svenska rekommendationer om profylax finns för i övrigt friska patienter

24 Evidens för profylax vid intraoral lokal bentransplantation 3 RCT studier finns med visst begränsat vetenskapligt underlag. Klindamycin och penicillin är likvärdiga. Penicillin ej överlägset placebo. Sannolikt finns lokala svenska rekommendationer om profylax för i övrigt friska patienter

25 Evidens för profylax vid implantatinstallation 4 RCT studier finns som ej visar skillnad mellan amoxicillin och placebo. 2 meta-analyser utförda på ovanstående studier visar en eventuell fördel med amoxicillin Retrospektiva studier visar divergerande resultat och är inkonklusiva. Sannolikt finns lokala svenska rekommendationer om profylax för i övrigt friska patienter

26 Evidens för profylax vid operativ behandling av käkfrakturer 3 öppna CT studie med lågt respektive begränsat vetenskapligt värde anger betydligt högre infektionsfrekvens i obehandlad grupp. 5 studier av begränsat värde jämför korttidsprofylax mot flerdagarsprofylax. Ingen skillnad kunde påvisas Lokala svenska rekommendationer finns om profylax för i övrigt friska patienter.

27 Evidens för profylax vid operativ behandling av käkanomalier 1 RCT studie med medelhög vetenskaplig kvalitet visar att antibiotikaprofylax ger färre SSI än placebo 7 RCT studier av låg till medelhög kvalitet finns. 5 av dessa kan ej visa skillnad mellan korttids och flerdygnsprofylax. 1 jämför pc-g mot ampicillin/sulbactam och finner ingen skillnad. Lokala svenska rekommendationer finns om profylax till i övrigt friska patienter.

28 Effekt av profylax per 1000 patienter. Antal färre infektioner Pat med implantatförlust 30 (?) Sårinfektion vid op. av käkfraktur 259 Sårinfektion vid anomalikirurgi 384

29 PerioperativeAntibiotics Timing of Administartion Classen, et al. N Engl J Med. 1992;328:281.

30 Sammanfattningsvis: Hur är det med den vetenskapliga evidensen bakom rekommendationer avseende antibiotikaprofylax inom tandvården?

31 Ganska dåligt

32 Vanliga brister i kliniska studier 1. Retrospektiva studier 2. Oklarheter gällande patientinklusionen 3. Oklarheter vad gäller randomiseringen 4. Dåligt definierade effektmått ( surrogatmått) 5. Power -beräkning saknas

33 Idag gäller som profylax: Penicillin, Klindamycin Korttidsprofylax ej långtidsprofylax

34 Dosering Endos/korttidsprofylax JA Flerdos/långtidsprofylax NEJ

35 Variation mellan länder vad gäller profylaxrekommendationer Olika typer av preparat Olika resistensmönster Icke medicinska skäl påverkar rekommendationerna

36 En rekommendation baseras inte bara på evidensen Hur farlig är infektionen, som man vill förebygga? Hur stor är biverkningsrisken med profylax? Finns preparat, som kan förväntas ge samma effekt men med mindre biverkningar? Är profylaxen rimligt enkel att administrera?

37 Nationella och lokala rekommendationer Socialstyrelsen: Nationella riktlinjer för vård av hjärtsjukdomar Endokarditprofylax. Svenska infektionsläkarföreningen: Endokarditprofylax 2009, Vårdprogram för led och skelettinfektioner Lokala

38 Avgörande kunskapsbrist vad gäller antibiotokaprofylax : Hur snabbt utvecklas resistens? Efter 3 dagar: Ja Efter 1 dos: okänt

39 Antibiotikabehandling Med antibiotikabehandling avses administrering av ett antibiotikum i avsikt att bekämpa en föreliggande infektion.

40 Evidens för antibiotikabehandling av orofaciala infektioner Mikrobiologi Resistensläge Behandlingsstudier

41 110 odontogena infektioner Anaerober(endast) Aerober+ anaerober Aerober(endast) 71 isolat 38 isolat 1 isolat

42 110 odontogena infektioner Anaeroba stammar 336 Aeroba stammar 46

43 De viktigaste patogenerna i orofaciala och hematogent spridda infektioner Mikroorganism Typ av infektion Viridans streptokocker Lokal purulent infektion, SSI, IE, Hjärnabscess Anaerober: Porphyromonas sp. Prevotella sp. Fusobacterium nucleatum Peptostreptokocker Lokal purulent infektion, SSI Lokal purulent infektion, SSI Lokal purulent infektion, SSI Lokal purulent infektion, SSI

44 Nuvarande resistensläge för mikroorganismer associerade med tand infektioner i munhålan Streptokocker : Hos friska patienter är ca 90% penicillinkänsliga. Hos immundefekta betydligt lägre känslighet. Blodisolat från hematologpatienter är ofta penicillinresistenta. Anaerober: Hos friska som ej nyligen behandlats med antibiotikum är ca 90% penicillinkänsliga. Vid svårare infektioner är ca 20% resistenta och om patienten nyligen behandlats med antibiotika är 30% resistenta. De är alltid känsliga för metronidazol och nästan alltid för klindamycin ( f.n. i Sverige).

45 Behandlingsstudier av orofaciala infektioner 4 RCT studier med begränsad vetenskaplig kvalitet har jämfört olika perorala preparat såsom penicillin-v, klindamycin, tinidazol (metronidazol släkting), moxifloxacin,amoxicillin/klavulansyra. Ingen skillnad i effekt kunde påvisas. Klindamycin var associerad med fler GI biverkningar.

46 Behandlingsstudier orofaciala infektioner Evidens saknas för att ett antibiotikum är mer effektivt än ett annat Evidens saknas för att ett specifikt doseringsintervall är överlägset ett annat Evidens saknas för behandlingstidens längd

47 Behandling av orofaciala infektioner Rekommendationer grundar sig på kunskap om: Mikroorganismernas antibiotikakänslighet Antibiotikas farmakokinetik och farmakodynamik Risken för biverkningar Samlad klinisk erfarenhet

48 FRÅGOR?