Ska barn ha andra antibiotika än vuxna? Mellansvenskt läkemedelsforum, Västerås feb 2010 Maria Björkqvist Barn o ungd klin USÖ maria.bjorkqvist@orebroll.se
Ska barn ha andra antibiotika än vuxna? Dagis- förskolebarn > 6 mån
Nej, men kanske på annat sätt Annan ekologisk miljö Snuvålder Dagis (handsprit, gruppstorlek m.m) Andra indikationer Pneumoni UVI Andra doseringar Dåligt underlag kinetik/dynamik Variabel resorption Andra beredningar Smalt utbud! Andra biverkningar Tål trim-sulfa bra Ej tetracykliner < 8 år Ciproxin? Selexid?
Nu har hon feber igen. Det måste vara något fel
Immunförsvaret minikurs Medfött (innate) Första linjens försvar Fysiska barriärer; huden, slemhinnor, magsaft Lösliga faktorer; komplement, CRP, antimikrobiella peptider fagocyter; granulocyter och makrofager inflammation I(II)
Immunförsvaret minikurs Medfött (innate) Första linjens försvar Fysiska barriärer; huden, slemhinnor, magsaft Lösliga faktorer; komplement, CRP, antimikrobiella peptider fagocyter; granulocyter och makrofager inflammation I(II) Adaptivt Interaktion Andra linjens försvar lymfocyter hög specificitet Minne (Tlymfocyter) klonal selektion/expansio n (B-lymfocyter)
Immunglobuliner i olika åldrar- % av vuxennivåer 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Nyfödd6 mån1 år 2 år 8 år 16 årvuxen IgG IgM IgA Hong et al Clin Immunobiol 1976
Varför snuvålder 1-3 år? Flera faktorer: Låga nivåer av IgG, IgM och IgA Specifikt dålig förmåga svara på polysacharid-antigen (hem infl, pne) Cellförmedlat försvar -? m.m Atopiker, föräldrar-rökning, Dagis
Genomsnitt småbarnsgrupp Rejäl feber var 3:e vecka under säsong Luftvägsinfekterad 40% av årets dagar
Pneumoni?
Pneumoni hos barn Incidens, I-land < 5 års ålder: 36-40 episoder/1000 barn o år > 5 års ålder: 11-16 episoder/1000 barn o år Murphy et al 81. Jokinen et al 93, öppenvård
Antibiotika eller inte?
Etiologi pneumoni Vuxna: Pneumokocker 40-60% Mykoplasma 10-40% Virus 5-10% Chlamydophila pneumoniae 1-10%
Etiologi pneumoni Vuxna: Pneumokocker 40-60% Mykoplasma 10-40% Virus 5-10% Chlamydophila pneumoniae 1-10% Barn < 2 år: Virus dominerar ffa RS 20-25% bakteriella. Pne o okapslad hem infl lika. Mykoplasma ovanlig. Barn > 6 år: Mykoplasma dominerar TWAR ovanlig under 10 års ålder
Etiologi pneumoni Vuxna: Pneumokocker 40-60% Mykoplasma 10-40% Virus 5-10% Chlamydophila pneumoniae 1-10% Barn < 2 år: Virus dominerar ffa RS 20-25% bakteriella. Pne o okapslad hem infl lika. Mykoplasma ovanlig. Barn > 6 år: Mykoplasma dominerar TWAR ovanlig under 10 års ålder Infektion Javisst!
120 Etiologi pneumoni öppenvård Heiskanen-Kosma et al Pediatr Infect Dis J 1998;17:986-91 105 100 80 60 40 20 0 25 1715 0-4 år 5-9 år 10-14 år Mönstrad del = blandad infektion 7 3 1 3 5 14 25 pne hem infl morax mykopl pne RS Övr virus Totalt 6 6 17 32 10 1 7 1 47 49
Etiologi? Obstruktiv bronkit alltid virus Ålder < 2år, smygande insjuknande, rinnsnuva talar för virus CRP > 50mg/ml talar för bakteriell genes Riktigt höga CRP o kraftig leukocytos stödjer pneumokockmisstanke Skolbarn, ej riktigt svårt sjuka: Mykoplasma
Klinik Bakteriell småbarns-pneumoni Bakteriell pneumoni Typisk bronkopneumoni ; ej bakteremisk 6 mån 2 år: Bleka, gruntande, näsvingespel, tachypné Dörr-diagnos Magont Kräkningar, ev lätt nackstyv Lätt dehydrerade
Klinik Bakteriell småbarns-pneumoni Bakteriell pneumoni Typisk bronkopneumoni ; ej bakteremisk 6 mån 2 år: Bleka, gruntande, näsvingespel, tachypné Dörr-diagnos Magont Kräkningar, ev lätt nackstyv Lätt dehydrerade Auskultation värdelös för diagnos!
Tänk om det är RS!
Epidemiologi, RS 50% får RS under första levnadsåret 100% haft RS vid 3 års ålder Hög frekvens re-infektion Vanligaste orsaken till pneumoni < 2 års ålder Vanligaste orsaken till sjukhusvård < 1 års ålder i USA» A. Mejias J Ped Inf Dis 2005;24(11):S189
Respiratory syncytial virus - RS Syncytium = sammanslaget
Riskpatienter för allvarlig RS Prematurfödda, särskilt om lungsjukdom (Bronkopulmonell dysplasi = BPD) o ffa första infektionssäsongen Fullgångna spädbarn ffa < 6-8 v ålder
Resistensläge 2008 Pneumkocker luftvägsodlingar 2008 (alla) Sverige andel R (c:a3000 isolat) Örebro andel R (c:a100 isolat) Penicillin (I+R) 6.1% 2.5% Erytromycin 5.9% 2.5% Trim-sulfa 9.2% 5.5% Tetracyklin 5.8% 5.5% Källa: Resnet + Klin Mikrobiol klin USÖ
Cellvägg, Grampositiv bakterie Kapsel Peptidoglykan Cytoplasmamembran Fosfolipid Proteiner: - strukturella - enzymatiska STRAMA-sjukhus ÖLL
Två viktiga resistensmekanismer V pc V M pc a) Förändring i penicillinbindande proteiner MRSA, pne med nedsatt pckänslighet, H. infl kromosomal resistens
Två viktiga resistensmekanismer V pc V M N O pc N b)enzymer som bryter ned antibiotika. Viktigast: β- laktamaser - ex. S. aureus, H. infl Specialfall: ESBL = extended spectrum betalactamases, ger multiresistens, plasmidbunden, kan smitta mellan tarmbakterier ex: enterobacter, klebsiella
Resistensläge 2008 Hem. infl, luftvägsodlingar 2008 (alla) Sverige andel R (c:a 3000 isolat) Örebro andel R (c:a100 isolat) β-laktamas-producerande 20.2% 19.3% Kromosomal resistens β-laktamer 3.7% 1.0% Trim-sulfa 20.3% 18% Tetracyklin 0% 0% Källa: Resnet + Klin Mikrobiol klin USÖ
Resistensutveckling H. infl i Sverige Andel resistenta isolat (%) 25% 20% 15% 10% 5% 0% 2006 2008 Betalaktamas-pos Trim-sulfa R Kromosomal R År Källa: Resnet + Klin Mikrobiol klin USÖ
Antibiotikaval Pneumoni < 2 år: Amoxicillin alt Spektramox om behandlingssvikt» Trim-sulfa» Zinnat Äldre barn: PcV» Erytromycin» Cefadroxil (Cefamox)» Klindamycin (Dalacin) Skolbarn, ej svårt sjuka: Erytromycin» Doxycyklin
Resistensläge 2008 E-coli urinodlingar 2008 Örebro, barn % R (139 isolat) Örebro, alla % R (256 isolat) Trimetoprim 34 % 23 % Nitrofurantoin 3 % 0.7 % Cefotaxime 0.8 % 3 % Kinoloner 7 % 6 % Källa: Klin Mikrobiol klin USÖ
Dosering? Resorption/metabolisering/utsöndring, T½ Tidsberoende eller koncentrationsberoende avdödning Proteinbundet eller fritt? Serumnivå ej = infektionshärd
Konc Cmax PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC Tid>MIC MIC Tid>MIC Tim
Tidsberoende, långsam avdödning: ßß-laktam-ab vancomycin, teicoplanin erytromycin, klindamycin Koncentrationsberoende avdödning: kinoloner aminoglykosider
Tidsberoende, långsam avdödning: ß-laktam-ab erytromycin, klindamycin Koncentrationsberoende avdödning: aminoglykosider vancomycin tetracykliner kinoloner
Konc PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC Tid>MIC MIC Tid>MIC Tim
Dosering ß-laktamer T >MIC bör täcka minst 50% av doseringsintervallet Ofta kort T ½ (30-90 min) Utsöndras ofta via urinen MIC
Dosering ß-laktamer T >MIC bör täcka minst 40-50% av doseringsintervallet Ofta kort T ½ (30-90 min) Utsöndras ofta via urinen Kåvepenin 25 mg/kg MIC Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Dosering ß-laktamer T >MIC bör täcka minst 40-50% av doseringsintervallet Ofta kort T ½ (30-90 min) Utsöndras ofta via urinen Kåvepenin 25 mg/kg Pne S MIC 0.03 mg/l Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Dosering ß-laktamer T >MIC bör täcka minst 40-50% av doseringsintervallet Ofta kort T ½ (30-90 min) Utsöndras ofta via urinen Kåvepenin 25 mg/kg Pne nedsatt MIC 0,5 mg/l Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Dosering ß-laktamer T >MIC bör täcka minst 40-50% av doseringsintervallet Ofta kort T ½ (30-90 min) Utsöndras ofta via urinen Kåvepenin 25 mg/kg Pne R MIC 2,0 mg/l Bolme et al Acta Pediatr Scand 1976;65:253-256
Hur tätt ska penicilliner doseras? T >MIC bör täcka 50% av doseringsintervallet Spelar roll?
Tid över MIC (serum) av p.o. amoxicillin till småbarn med pneumoni (median 13 mån, n = 30+30) Tid över MIC i relation till nästa dos MIC (mg/l) Dos Medelv Range p 0,5 25 mg/kg x 2 15 mg/kg x 3 75,5 % 88,7 % 40,3 100 57,2-100 0,057 1,0 25 mg/kg x 2 15 mg/kg x 3 65,1% 78,9 % 36,8 100% 49,2 100% 0,009 2,0 25 mg/kg x 2 15 mg/kg x 3 50,7 % 62,2% 11,7 100% 13,0 100% 0,06 Fonesca et al Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:997-1001
Hur relevant är serum-koncentrationen? Proteinbindning ß-laktamer:» Hög» Varierar med ålder
Hur relevant är serum-koncentrationen? Proteinbindning ß-laktamer:» Hög» Varierar med ålder Småbarn ofta svåråtkomligt infektionsfokus» Bronsekret» Mellanöra» Sällan bakteremi
PcV 25 mg/kg toppkonc (6 mån 10 år n = 61) Serum 2 mg/l 1 mg/l Mellanöra 0,5 mg/l d 2 d 3 d 4 d 5 Ingvarsson et al Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 1980;89:275-257
Complience?
Uppdaterade rekommendationer från RAF ang perorala pc (maxdos = vuxen) Alltid tre-dos vid allvarliga infektioner, t.ex. erysipelas och pneumokockpneumoni Tonsillit (grp A streptokock) pcv 12.5 mg/kg x 3 Pneumoni pcv 20 mg/kg x 3 7 dgr alt amoxicillin Otit 25 mg/kg x 3 (åtminstone så länge barnet är hemma från dagis etc) 5 dgr för isoxazolylpenicillinerna (dicloxacillin/flukloxacillin) rekommenderas alltid dos motsv 1 g x 3 RAF = referensgruppen för antibiotikafrågor Cefadroxil alt Spektramox vid staf. infektion hos små barn/mari
Konc Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC Tid>MIC MIC Tid>MIC Tim
Tids- eller koncentrationsberoende avdödning? Tidsberoende, långsam avdödning: ß-laktam-ab erytromycin, klindamycin Koncentrationsberoende avdödning: aminoglykosider vancomycin tetracykliner kinoloner
Urinvägsinfektioner hos barn
I vågskålen vid UVI hos barn Missa inte pyelonefrit Risk för skada på växande njure ALLTID Urinodling (två om småbarn) Nivåbestämning Undvik över-diagnostik! Omfattande uppföljning vid pyelonefrit! Ospecifik uretrit vanlig Kritisk bedömning av odlingsfynd signifikans?
Nivådiagnostik Hög UVI Feber CRP Ev kräkningar ABU Asymptomatisk bakteriuri Nedre UVI Sveda - trängningar Ej feber/crp
Symptom pyelonefrit Alltid feber (undantag: Spädbarn!) Ofta kräkningar Sällan/aldrig trängningar/sveda Aldrig dunköm Alltid CRP-stegring efter 12-24 tim
Vanliga symptom som ofta misstolkas som UVI Mikroskopisk hematuri o leukocyturi vid feber Sveda hos småflickor Uretrit, stjärtsnuva Småskvättande eller enures Balanit hos småkillar Magont Springmask
Diagnostik Urinsticka Temp CRP Inspektera genitalia! Vaginit? Fimosis? Skicka odling!
UVI < 3 års ålder samråd barnläkare Svårt få korrekta prov flera påsprov eller blåspunktat Risk njurskada om felbehandlad pyelonefrit Hög andel anatomiska avvikelser(35%) 1.5% av alla barn har UVI före två års ålder
Urinodling Barn Urinpåse byts efter 2 tim Signifikant växt = 10 4-10 5 renkultur Signifikant patogen: E-coli, enterokock, klebsiella, GBS Spädbarn: även S aureus (hematogen spridning), GBS Signalerar urinvägsmissbildning: Konstig patogen t.ex pseudomonas
Behandlingsindikation Pyelonefrit: Hög feber + CRP + patologisk urinsticka (pos nitrit o/el leukocyturi). Rådgör gärna med barnjouren Cystit: Typiska symptom och pos nitrit o/el leukocyturi.
Resistensläge 2008 E-coli urinodlingar 2008 Örebro, barn % R (139 isolat) Örebro, alla % R (256 isolat) Trimetoprim 34 % 23 % Nitrofurantoin 3 % 0.7 % Cefotaxime 0.8 % 3 % Kinoloner 7 % 6 % Källa: Klin Mikrobiol klin USÖ
Behandling Pyelonefrit: 1:a hand: Cedax (ej enterokock) 2:a hand:eusaprim + överväg aminoglykosid-stöt; gentamicin (Garamycin) 5 mg/kg x 1, tobramycin (Nebcina) 8 mg/kg x 1 3:e hand: Ciproxin 10-15 mg/kg x 2 Behandlingstid 10 dgr Cystit: Furadantin eller Trimetoprim i FASS-dos > 5 år även Selexid Behandlingstid 5 dgr Ej korttidsbeh på barn (Keren et al Pediatrics 2002;109(5):e70
Upprepad UVI Verifiera infektioner Kissråd + behandla ev obstipation Remiss barnklin om detta ej hjälper
Barn o antibiotika - biverkningar Min erfarenhet: Mindre tarmbekymmer jfrt vuxna Clostr diff tveksamt patogen < 2 års ålder Urticaria är ofta infektionsutlöst Exantem ofta kombination virus + antibiotika Blöjdermatit
Snabb restitution av tarmflora efter p.o antibiotika (10 mån 12 år n = 44) Sakata H et al Antimicrobiol Agents Chemother 1986;29:225-229
men störd gramnegativ flora
Spridning av resistensmekanismer A. Klonal spridning Kromosom Plasmid Transposon B. Plasmidöverföring C. Spridning av plasmid och transposon D. Resistensgen från plasmid till kromosom STRAMA-sjukhus ÖLL
Ska barn ha andra antibiotika än vuxna? Mellansvenskt läkemedelsforum, Västerås feb 2010 Maria Björkqvist Barn o ungd klin USÖ maria.bjorkqvist@orebroll.se
Ja, på rätt sätt Vårda ekologin Tarmflora Dagis (handsprit, gruppstorlek m.m) Rätt indikationer Pneumoni UVI Rätt doseringar Täta dosintervall β -laktam (pc alltid x 3) Betänk resorption o penetrans Aminoglykosid x 1 Rätt beredningar Tabl tidigare än man tror Rätt tolkning av ev biverkningar Tål trim-sulfa bra Tetracykliner OK > 8 år Infektionsutlösta hudreaktioner
Ska barn ha andra antibiotika än vuxna? Barn ska ha samma tillgång till adekvat antibiotikabehandling som vuxna!