Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik. Professor Inga Odenholt Infektionskliniken, Malmö

Transkript

1 Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik Professor Inga Odenholt Infektionskliniken, Malmö

2 Optimal antibiotikadosering Effekt Toxicitet Resistens Kostnader

3 Farmakokinetik Absorption Biotillgänglighet Distribution Serum koncentration Vävnadskoncentration Proteinbindning Elimination

4 Log konc Cmax Absorption Distribution AUC= Ytan under konc. kurvan Elimination Tim

5 Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

6 I.V P.O konc AUC tid (h)

7 Misförstånd 1 Höga vävnadskoncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

8 Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

9 Extracellular fluid 20% Cells

10

11 Mg/L Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. 100 Serum Muscle Time (h)

12 Mg/L Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. 100 Serum 10 Interstitial fluid Muscle Time (h)

13

14 Totala vävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

15 Vävnadskoncentrationer Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en låg vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

16 Vävnadskoncentrationer Tissue concentrations Makrolider, tetracykliner och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en hög vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

17 Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

18 Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug Free (non protein bound) drug

19 Konklusion Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

20 Huvudsakligen renal elimination De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) Aminoglykosider Glykopeptid antibiotika

21 Huvudsakligen metabolism Kloramfenikol Makrolider/azalider Klindamycin Fusidinsyra Rifampicin Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

22 Blandad elimination Ciprofloxacin Doxycyklin Trimetoprim Sulfonamider

23 Farmakodynamik

24 Bakteriologiska failures (pneumokocker)vid otitis media Failure rate % (double tap) MIC< P<0.001 Cefuroxime-axetil cefaklor

25 Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

26 log10 cfu/ml Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIX 32xMIC Control h

27 log10 cfu/ml Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 64xMIC Control h

28 Koncentrationsberoende vs. Generellt tidsberoende avdödning ß-laktam antibiotika och glykopeptider har en tidsbereonde avdödning Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning

29 Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

30 Log konc Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC MIC T>MIC Tim

31 ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

32 Humana studier

33 Double Tap study: methodology Days of treatment Tympanocentesis Culture

34 Relationship Between Time Above MIC 90 and Bacteriologic Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue) 100 Bacteriologic Cure (percent) Otitis Media Sinusitis Time Above MIC (percent)

35 Bensylpenicillin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/l ß-hemolytiska streptokocker grupp A S. pneumoniae Enterokocker P. multocida Meningokocker

36 MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2 Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker (0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2), enterokocker, H. influenzae (IE)

37 S I R

38

39 Dosering T>MIC; MIC=0.03 mg/l T>MIC; MIC=0.25 mg/l T>MIC; MIC=4 mg/l 1g x 3 100% 50% 12.5 % 1g x 4 100% 67% 17% 3g x 3 100% 69% 31% 3g x 4 >100% 92% 42%

40 Tazocin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/l ß-hemolytiska streptokocker gr. A pneumokocker H. influenzae S. aureus E. faecalis 1-8 E. coli Klebsiella P. mirabilis Enterobacter spp P. aeruginosa 1-8 Acinetobacter 1-16 B. fragilis 0.5-8

41 MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16 Artrelaterdae MIC-gränser: Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16

42 S R

43 Dosering T>MIC; MIC=1 mg/l T>MIC; MIC=4 mg/l T>MIC; MIC=16 mg/l 4g x 3 69% 47% 25% 4g x 4 92% 63% 33%

44 Cefotaxim Spektrum MIC-värden (nativa)mg/l ß-hemolytiska streptokocker pneumokocker H. influenzae M. catarrhalis S. aureus E. faecalis 2->64 E. coli Klebsiella P. mirabilis Enterobacter spp Acinetobacter 0.5-8

45 MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2 Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker, pneumokocker, H. influenzae, Enterobacteriaceae (1/2).

46 S I R

47

48

49 T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar 1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. T1/2= 30 min. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/l MIC=0.5 mg/l T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % 29% vid dosering 2g x % 38% vid dosering 1gx3 12.5% 44% vid dosering 2gx % 50% vid dosering 1gx4 16.6%

50 När kan man tänka sig kontinuerlig infusion? Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC är 100% Dosering till neutropena patienter med feber Tazocin 4g x 4 Tienam/Meronem 1g x 4 Fortum 1g x 4 Maxipim 1gx 4

51 Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim infusion var 8:e tim Lodise CID 2007 Patienter med APACHE score > dagars mortaliteten var signifikant lägre hos patienter som fått kontinuerlig infusion 12.2 vs 31.6% (p=0.04)

52 Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig (extended) och korttidsinfusion 14 studier var inkluderade Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen som fick kontinuerlig infusion RR=0.59 CI Pat med pneumoni i gruppen som fick kontinuerlig infusion hade lägre mortaliteten RR=0.50 CI

53 Antibiotika beroende av T>MIC Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

54 Kinoloner och aminoglykosider Effekten är beroende på peak/mic och AUC/MIC

55 Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 Initial serum peak level Died Survived < 5 mcg/ml 9 (21%) 34 (79%) > 5 mcg/ml 1 (2%) 40 (98%) P < 0.01

56 Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with Serious Bacterial Infections Percent Efficacy Clinical Microbiologic >500

57 Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/mic Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin Tetracykliner Vancomycin Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner time-dependent killing+ lång PAE (PA SME)

58 Aminoglykosider Till svårt sjuka/iva patienter. Första dosen oavsett njurfunktion: Gentamicin/tobramycin 7 mg/kg x 1. Koncentration tas efter 8 timmar och ska då vara mellan 1.5 och 4 mg/l.

59 Vancomycin Normaldosering: 1 g x 2 iv. Vid svårare infektioner och med MIC värde över > 2mg/L ge 15mg/kg x 3 eller 30 mg/kg/dygn i kontinuerlig infusion (laddningsdos på mg/kg ska ges). Ta koncentration före 3:e dosen. Koncentrationen ska då ligga på mg/l Glesa ut doseringsintervallet om koncentrationen ligger för högt.

60 Antibiotikadosering vid obesitas

61 Aminoglykosider Bäst studerad farmakokinetik vid fetma Funnit en korrektionsfaktor för excess-vikten ABW = IBW + 0,4 x (TBW-IBW) IBW=Idealvikt=0.91x (längd-152.4)+45.5 för kvinnor och 0.91x (längd-152.4)+50 för män. vilken bör ersätta faktisk kroppsvikt vid mer korrekt skattning av krea CL och fingervisning om dosintervall liksom distributionsvolym och val av laddningsdos. Koncentrationsmätningar starkt rekommenderade! 61

62 Ciprofloxacin Mycket begränsat med data som antyder likheter med aminoglykosider beträffande farmakokinetikförändringar vid obesitas Föreslaget att dos i mg/kg bör anpassas efter ABW= IBW + 45% av (TBW-IBW), och inte TBW 62

63 Vankomycin Studier antyder att CL ökar i proportion till till ökning av TBW Med andra ord kan dos ges i mg/kg TBW Ökat clearance kan kräva tätare dosering Koncentrationsmätningar starkt rekommenderat 63

64 Beta-laktam antibiotika Dåligt studerat Möjligen ett behov av högre doser än ordinärt, men en studie av meropenem visar ingen betydande påverkan på halveringstid då både Vd och CL ökar Andra data på cefotaxim antyder att ökningen i dessa parametrar är mer proporptionell mot kroppsyta än TBW Vid kirurgiprofylax finns data som antyder bättre effekt av dubbel dos till patienter med morbid fetma 64

65