Antibiotika. Mårten Prag, Inf klin USÖ Läkemedelskommittén, Strama

Transkript

1 Antibiotika Mårten Prag, Inf klin USÖ Läkemedelskommittén, Strama

2

3

4

5 Louis Pasteur

6 Bakterier i Louis Pasteurs mikroskop

7 Louis Pasteur 1857: Mémoire sur la fermentation appelée lactique

8 Antibiotika Enorma medicinska vinster Minskad sjuklighet och dödlighet i bakteriella infektioner Förutsättning för modern sjukvård Avancerad kirurgi Cytostatikabehandling Transplantationer Neonatalvård 8

9 Antibiotikaklasser Trimetoprim Streptograminer Kinoloner Linkosamider Kloramfenikol Tetracykliner Makrolider Glykopeptider Aminoglykosider Betalaktamer Sulfonamider 1930 s 1940 s 1950 s 1960 s 1970 s 9

10 US Surgeon General William Stewart Till kongressen1969: Kriget mot infektioner är över och det är dags att stänga boken om infektionssjukdomarna

11 Selektion Resistens Bristande hygien Trängsel Mer antibiotika Spridning Fler infektioner + ökad kolonisation med resistenta bakterier Bristande hygien

12 The logodds of resistance to penicillin among invasive isolates of Streptoccus pneumoniae (PNSP; ln(r/[1-r])) regressed against outpatient sales of beta-lactam antibiotics in 11 European countries; antimicrobial resistance data are from 1998 to 1999 and antibiotic sales data are from Stef L.A.M. Bronzwaer et al DDD = defined daily dose; BE = Belgium; DE = Germany; FI = Finland; IE = Ireland; IT = Italy; LU = Luxembourg; NL = the Netherlands; PT = Portugal; ES = Spain; Se = Sweden; UK = United Kingdom.

13 Inga nya antibiotikaklasser mot Gramnegativa bakterier ( tarmbakterier ) i sikte Trimetoprim Streptograminer Kinoloner Linkosamider Kloramfenikol Tetracykliner Makrolider Glykopeptider Sulfonamider Aminoglykosider Betalaktamer Lipopeptider Oxazolidinoner 1930 s 1940 s 1950 s 1960 s 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s 13

14 Den nuvarande paradoxen Ökad Antibiotikaresistens Minskande investeringar i forskning och utveckling av nya antibiotika Sjuklighet Dödlighet Kostnader Förtroende

15 Hur verkar antibiotika? Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykosider DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim

16 Antibiotikatyper Betalaktamantibiotika: Penicilliner: pcg, pcv, Doktacillin, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, Tazocin, Ekvacillin, Heracillin Cefalosporiner: Cefadroxil, Zinacef, Cedax, Claforan, Fortum, Rocephalin, Zinforo Monobaktamer: Azactam Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz Aminoglykosider: Gensumycin, Biklin, Nebcina Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek Linkosaminer: Dalacin

17 Andelen Meticillin-resistenta Staf aureus(mrsa) England & Wales , blododlingar

18 MRSA 2014, % av Staf aureus

19 Staphylococcus aureus, sårodlingsisolat (% R) Örebro län Isoxapenicillin 0,8 0,8 0,7 0,8 1,3 Fusidinsyra 4,8 4,3 3,9 3,3 3,4 Klindamycin 3, ,9 2,8

20 Streptococcus pneumoniae, luftvägsisolat (% R) Örebro län Penicillin (I+R) 4,2 4,5 4,1 6,1 7,6 Erythromycin 3,2 Klindamycin 2,5 Tetracyklin 3,4 Trimsulfa 9,4

21 Antibiotikatyper Kinoloner: Ciprofloxacin, Tavanic, Avelox Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal Oxazolidinoner: Zyvoxid, Sivextro Glycylcykliner: Tygacil Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn Glykopeptider: Vancosin, Targocid Steroider: Fucidin Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Kolistin, Cubicin, Dificlir

22 E coli urinodlingsisolat, sjukhusvård (% R) Örebro län Cefotaxim 3 4 4,1 3,9 5,5 Ciprofloxacin (I+R) 8,7 8,1 10,7 12,4 Trimetoprim 21,8 22,5 21,7 21,9 21,6 Mecillinam 3,1 6,6 6,3 5 6,3 Nitrofurantoin 1,3 1,3 1,5 1 2,1

23

24

25 10000 ESBL-prod bakterier, antal fall, Riket

26 E Coli Resistens 3:e gen cefalosporiner (ESBL) 2014

27 Iska Vagu, Patancheru, Indien Enough antibiotics being dumped into the water everyday to treat every person in a city of 90,000 people

28 Halter i utgående vatten i reningsverket i Patancheru (Indien) Active ingredient Type of drug Range (μg/l) Ciprofloxacin* antibiotic-fluoroquinolone 28,000-31,000 Losartan angiotensin II rec antagonist 2,400-2,500 Cetirizine H1 -receptor antagonist 1,300-1,400 Metoprolol β1 -adrenoreceptor antagonist Enrofloxacin antibiotic-fluoroquinolone (vet.) Citalopram serotonin reuptake inhibitor Norfloxacin antibiotic-fluoroquinolone Lomefloxacin antibiotic-fluoroquinolone Enoxacin antibiotic-fluoroquinolone Ofloxacin antibiotic-fluoroquinolone Ranitidin H2 -receptor antagonist *) en miljon gånger koncentrationen från Skebäcks reningsverk (Larsson, de Pedro, Paxeus, J Haz Mat. 2007, 148 (3), )

29 120 Antal fall ESBL-Carba-producerande bakterier, riket (dec 2015)

30

31 Oralt eller parenteralt? (Vid systemisk behandling) Endast oralt Vancomycin, Dificlir (vid behandling av Clostridium difficile) Oralt/parenteralt likvärdiga Hög biotillgänglighet Trim-sulfa (t.ex. Eusaprim, Bactrim) Imidazolderivat (t.ex. Flagyl, Fasigyn) (Linkosamider) (t.ex. Dalacin) Konc.begränsande biverkningar Kinoloner (t.ex. Ciprofloxacin, Tavanic) Både oralt och parenteralt men betydligt högre serumkonc vid parenteralt Penicilliner Cefalosporiner Endast för parenteralt bruk Karbapenemer (t.ex. Tienam, Meronem) Aminoglykosider (t.ex. Gensumycin, Netilyn, Nebcina, Biklin) Vancomycin mm

32 Speciella förutsättningar Prostata Ögonbulben Blod-hjärnbarriären Urin Endokardit

33 Antibiotikakonc i infektionshärden De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen densamma som i serum (med viss fördröjning) När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner. Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har effekt. Vid svåra infektioner ökar fördelningsvolymen för många antibiotika p.g.a. kapillärläckage med ödembildning. Medför behov av högre antibiotikadoser.

34 Eliminering Lever Njurar

35 Farmakokinetiska problem hos åldringar Fysiologiskt nedsatt njurfunktion Ofta ytterligare nedsatt njurfunktion pga sjukdom Falskt lågt kreatinin Speciellt viktigt att ta hänsyn till vid terapi med preparat med renal elimination och liten terapeutisk bredd t.ex: Aminoglykosider. (Gör alltid konc.best.) Kinoloner Vancomycin i v. (Gör alltid konc.best.) Kan ha betydelse även vid terapi med andra preparat om de ges parenteralt i hög dos eller vid kraftigt nedsatt njurfunktion t.ex: I stort sett alla antibiotika.

36 Farmakokinetiska problem hos åldringar, forts Nedsatt njurfunktion kan minska utsöndring av ab i urinen -> minskad effekt (ex Furadantin)

37

38

39 Log konc Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim

40 Antibiotikaeffekt beroende av Tid>MIC* Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner *MIC = Minsta hämmande Koncentration

41 Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst % av dosintervallet för penicilliner cefalosporiner karbapenemer

42 Varför räcker 40-50%? Subinhibitorisk effekt Postantibiotisk effekt Undantag neutropena patienter

43 Kinetik för några vanliga antibiotika Antibiotikum T ½ tim Prot.bindn. % Antibiotikum T ½ tim Prot.b. % Penicilliner: Rocefalin 8 85 Bensyl-pc 0,5-0,8 65 Kåvepenin 0,5 80 Div ab Ekvacillin 0,5 95 Aminoglykosider 2-3 <30 Heracillin 1,5 95 Vancomycin IV Karbapenemer Ciproxin Tienam Meronem Cefalosporiner /40 2 Eusaprim/Bactrim 10 40/70 Claforan Zinacef 1 1,

44 Hur göra med parenterala betalaktamer? Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör doseras x 3 i de flesta fall. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker. Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x 3. Vid neutropeni x 4. Tazocin, Tienam, Meronem doseras normalt x 3 Vid svåra infektioner som t.ex. endokardit kan 4-dos vara att föredra Vid svår sepsis/septisk chock ökar fördelningsvolymen kraftigt varför höga doser och, åtminstone initialt, tätare dosering bör användas.

45 Undantag minimum 3-dos betalaktamer Mecillinam (Selexid) kan, vid nedre UVI, doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x 1 pga lång halveringstid (8 timmar) Ertapenem (Invanz) kan doseras x 1 pga lång halveringstid

46 Preparatval, breda betalaktamer I valet mellan cefuroxim (Zinacef) och cefotaxim (Claforan) är cefotaxim att föredra. Bra indikationer för cefuroxim saknas egentligen. Totalt bör dock användningen av båda dessa preparat minskas. Ceftazidim (Fortum) är i första hand ett pseudomonasmedel. Piperacillin/tazobaktam (Tazocin) bör användas i stället för cefalosporiner i de flesta fall där bred, kombinerad täckning för både grampositiva och gramnegativa infektioner behövs. Smalna av så fort möjligt är!

47 Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC Kinoloner Aminoglykosider Tetracykliner Vancomycin

48 Aminoglykosider (ex Garamycin, Nebcina) 1-dos på 5 mg/kg är lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens En singeldos på 4-7* mg/kg kroppsvikt (7-8 mg/kg till barn) ( Garaskott, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion. *Den högre doseringen vid t ex svår sepsis/septisk chock

49 Kinoloner (ex Ciprofloxacin) Doseras bäst x 2

50 Bra web-adresser: Graviditet Antibiotika Infpreg: Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: Strama-appen (Region Örebro län) (Eller från Google Play resp AppStore)

51 Slut!