Fallseminarium. SILFs höstutbildning Hesselby slott Elisabet Nielsen och Thomas Tängdén

Transkript

1 Fallseminarium SILFs höstutbildning Hesselby slott Elisabet Nielsen och Thomas Tängdén

2 25-årig man 25-årig läkarstudent. MRSA-bärare. Nyligen varit på kurs i Sudan 4 veckor. Pga cystitbesvär på resan insatt ciprofloxacin 10 d som avslutades 4 d sedan. 2 d sedan, på väg hem, övergående frossa och åter cystitbesvär. Hastig försämring under dagen. Frossa på mottagningen, Temp 40,3 grader. Blodtryck 70 systoliskt, puls 130/min, AF 24/min. Laktat 3,6. Du bestämmer dig för att sätta in meropenem.

3 25-årig man 25-årig läkarstudent. MRSA-bärare. Nyligen varit på kurs i Sudan 4 veckor. Pga cystitbesvär på resan insatt ciprofloxacin 10 d som avslutades 4 d sedan. 2 d sedan, på väg hem, övergående frossa och åter cystitbesvär. Hastig försämring under dagen. Frossa på mottagningen, Temp 40,3 grader. Blodtryck 70 systoliskt, puls 130/min, AF 24/min. Laktat 3,6. Du bestämmer dig för att sätta in meropenem. Vilken dosering ger du: a) Om patienten svarar snabbt på vätska eller är fortsatt instabil och läggs på CIVA b) Om patienten väger 80 kg vs. 160 kg c) Om patienten har beräknat Krea-clearance 60 vs. 180 ml/min

4 Vårdprogram sepsis

5 43-årig man Trafikolycka i Grekland med femurfraktur (opererad), revbensfrakturer och lungkontusioner. Vårdad på IVA 10 dagar. Överförd till IVA på hemsjukhuset i Sverige. Antibiotikafri vid ankomst. F-screening: karba-r Klebsiella pneumoniae, S för gentamicin, I för meropenem (MIC 4 mg/l). Försämras 2 dagar efter ankomst med hög feber > 39 grader, CRP stigande 260. Illaluktande trach sekret. Respiratoriskt och cirkulatoriskt väs oförändrat. Vad ger du?

6 43-årig man Trafikolycka i Grekland med femurfraktur (opererad), revbensfrakturer och lungkontusioner. Vårdad på IVA 10 dagar. Överförd till IVA på hemsjukhuset i Sverige. Antibiotikafri vid ankomst. F-screening: karba-r K- pneumoniae, S för gentamicin, I för meropenem (MIC 4 mg/l). Försämras 2 dagar efter ankomst med hög feber > 39 grader, CRP stigande 260. Illaluktande trach sekret. Respiratoriskt och cirkulatoriskt väs oförändrat. Insatt meropenem 1g x 3. Växt K. pneumoniae i urin och 4 blododlingar. Du misstänker urinvägsfokus. Försämrad och kräver inotropi. Du lägger till gentamicin och vill optimera doseringen av meropenem. a) Vilken dygnsdos meropenem? b) Intermittent dosering, förlängd (3-h) infusion eller kontinuerlig infusion? c) Tidpunkter för TDM och målvärden?

7 Fynd av CPE Kontakta vårdhygien/smittskydd, tillämpa adekvata vårdhygieniska rutiner ja Klinisk infektion nej Karbapenem MIC 8 mg/l? Endast bärarskap ja Använd kombination med karbapenem, t ex meropenem nej Troligen ingen effekt av karbapenem Om möjligt kombination med minst 2 antibiotika med in vitro aktivitet mot bakterien, t ex kolistin + meropenem, kolistin + meropenem + tigecyklin, kolistin + tigecyklin, meropenem + aminoglykosid eller kolistin + aminoglykosid. Överväg ceftazidim/avibaktam om känslig stam Behandla inte. Undvik onödig antibiotikabehandling som kan selektera fram resistenta bakterier.

8 Kontinuerlig/förlängd infusion? Beta-laktamer

9 Kontinuerlig/förlängd infusion? Beta-laktamer Tidiga meta-analyser (randomiserade studier + observationsstudier) 1. Falagas ME, et al. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2013;56(2): Teo J, et al. Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2014;43(5): Viss klinisk fördel, men tveksamma resultat ev. pga övervägande observationsstudier (risk för inklusionsbias)

10 Kontinuerlig/förlängd infusion? Beta-laktamer Dulhunty JM, et al. BLING II Investigators for the ANZICS Clinical Trials Group *. A Multicenter Randomized Trial of Continuous versus Intermittent β-lactam Infusion in Severe Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(11): Randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad 443 patienter, svår sepsis, CI eller IB, β-lactam antibiotika Ingen skillnad i mortalitet eller clinical cure Potentiella problem 26% dialyspatienter Kort behandlingsduration (3.2 dagar) MIC/TDM ej utfört på majoriteten av patienterna

11 Kontinuerlig/förlängd infusion? Beta-laktamer Abdul-Aziz MH, et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis. Intensive Care Med Oct;42(10): Randomiserad, open-label, placebokontrollerad 140 patienter, svår sepsis, CI eller IB, β-lactam antibiotika Positivt resultat clinical cure (56% vs 34%, p = 0.011) Ingen skillnad i mortalitet Potentiella problem Laddningsdos i CI armen (högre dos) MIC ej utfört på majoriteten av patienterna (Behandlingsduration 7 dagar, exkluderat dialyspatienter)

12 Kontinuerlig/förlängd infusion? Beta-laktamer Vardakas KZ, et al. Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Infect Dis Jan;18(1): Prolonged inf ( 3h) med short-term inf ( 1h) Enbart randomiserade kontrollerade studier 22 studier, 1876 patienter Prolonged infusion gav signifikant lägre mortalitet (30% lägre) - God evidens (GRADE) Ingen signifikant skillnad i clinical cure (heterogen definition)

13 Kontinuerlig/förlängd infusion? Beta-laktamer Mortalitet

14 Behandlingsmål Effekt: ft>mic TDM av antibiotika Beta-laktamer För IVA patienter eftersträvas betydligt högre exponering kliniskt än prekliniskt Maximal effekt vid 50% ft> 4xMIC eller 100% ft>mic Tydliga kliniska studier saknas Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir Crit Care Med Feb;36(1):

15 78-årig man Prostatacancer, KAD och återkommande urinvägsinfektioner med ciprofloxacin-r E. coli. Inkommer med misstänkt urosepsis. Systoliskt tryck 70 men svarar snabbt på vätska. Du lägger in honom med pip/tazo och en dos gentamicin. För 1 månad sedan normal njurfunktion men nu Krea 280 (sannolikt dehydrerad), beräknad Krea-clearance 21 ml/min. Vikt 80 kg.

16 78-årig man Prostatacancer, KAD och återkommande urinvägsinfektioner med ciprofloxacin-r E. coli. Inkommer med misstänkt urosepsis. Systoliskt tryck 70 men svarar snabbt på vätska. Du lägger in honom med pip/tazo och en dos gentamicin. För 1 månad sedan normal njurfunktion men nu Krea 280 (sannolikt dehydrerad), beräknad Krea-clearance 21 ml/min. Vikt 80 kg. Vilken gentamicindos ger du? a) 2,2 mg/kg b) 4,5 mg/kg c) 6 mg/kg

17 78-årig man Prostatacancer, KAD och återkommande urinvägsinfektioner. Inkommer med misstänkt urosepsis och systoliskt tryck 70 men svarar snabbt på vätska. Du lägger in honom med pip/tazo och en dos gentamicin. För 1 månad sedan normal njurfunktion men nu Krea 280 (sannolikt dehydrerad), beräknad Krea-clearance 21 ml/mi. Vikt 80 kg. Du ger 4 mg/kg gentamicin och tar en 8 h koncentration som är 8,2 mg/l (målvärde 1,5-4 mg/l). Är du nöjd, eller orolig att du har bidragit till försämring av akut njursvikt?

18 Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir Crit Care Med Feb;36(1):

19 Normal njurfunktion Man 78 år gentamicin 4 mg/kg Topp: 16 mg/l 8h: 4.27 mg/l Dal: 0.26 mg/l AUC: 95 mg/l/h Krea 250 µmol/l Topp: 18 mg/l 8h: 8.72 mg/l Dal: 2.5 mg/l AUC: 196 mg/l/h

20 TDM av antibiotika Aminoglykosider Dosering styrs av njurfunktion, kroppsvikt och monitorering Dalkoncentration: <1 mg/l Toppkoncentration (30 min efter avslutad infusion): 8-10 (12) mg/l 8h värde: mg/l Internationellt: 6-14 h värde nomogram MIC-värde!

21 42-årig kvinna Du blir tillfrågas som konsult på Brännskade-IVA. 42-årig kvinna med omfattande brännskador som huvudsakligen är läkta. Lång vårdtid (månader), upprepade infektionsepisoder och antibiotikabehandling. Försämras efter omläggning med stigande CRP >300 och hög feber. Växt i 2 blododlingar av Pseudomonas aeruginosa känslig endast för kolistin och amikacin. Vilken dos av amikacin ger du? a) 15 mg/kg b) 30 mg/kg

22 Amikacin dosering Laddningsdos 15 alt mg/kg Den lägre dosen vid pyelonefrit hos stabil patient, den högre vid sepsis/septisk chock (IVA-patienter) Underhållsdos styrs av TDM Cmax ska vara > 8 x MIC dvs >32-64 mg/l Dalvärdet ska vara <5 mg/l och kontrolleras normalt första gången efter 24 h Normalt dosering var h Obs! Vid övervikt används korrigerad kroppsvikt. De högsta doserna baseras på PK/PD beräkningar och inte kliniska data. Försiktighet vid njursvikt och dehydrering.

23 42-årig kvinna Du blir tillfrågas som konsult på Brännskade-IVA. 42-årig kvinna med omfattande brännskador som huvudsakligen är läkta. Lång vårdtid (månader), upprepade infektionsepisoder och antibiotikabehandling. Försämras efter omläggning med stigande CRP >300 och hög feber. Växt i 2 blododlingar av Pseudomonas aeruginosa känslig endast för kolistin och amikacin. Du sätter in amikacin 30 mg/kg och får en Cmax på 40 mg/l, dalkonc 2 mg/l. Den isolerade stammen har MIC 1 mg/l. Hur gör du med fortsatt dosering? 1) Behåller samma dos 2) Reducerar till halva dosen

24 42-årig kvinna Du blir tillfrågas som konsult på Brännskade-IVA. 42-årig kvinna med omfattande brännskador som huvudsakligen är läkta. Lång vårdtid (månader), upprepade infektionsepisoder och antibiotikabehandling. Försämras efter omläggning med stigande CRP >300 och hög feber. Växt i 2 blododlingar av Pseudomonas aeruginosa känslig endast för kolistin och amikacin. Du sätter också in kolistin 3 milj IE x 3 med laddningsdos 9 milj IE. Patienten utvecklar njursvikt och läggs i kontinuerlig dialys. a) Hur justerar du dosen vid CRRT? b) TDM och målvärden?

25 Dosering kolistin Laddningsdos 9 milj IE, 1 dos eller uppdelat på 3 med 3 h intervall Underhållsdos (startas efter 8-12 h) 9 milj IE uppdelat på 2-3 doser Dosreduktion enligt FASS vid nedsatt njurfunktion CRRT: normal dos Hemodialys: 2-3 milj IE fördelat på 2 doser Barn IE/kg/d fördelat på 3 doser Inhalation 1-2 milj IU x 3 Intraventrikulär administrering IE x 1

26 Kolistin dosering Plachouras AAC 2009, Dalfino CID 2012 EMA

27 Räcker det, och lönar det sig ens att gå upp i dos? 1. Dygnsdos milj behövs vid clearance >80-90 ml/min hos kritiskt sjuka patienter för att uppnå målkonc på 2 mg/l och ännu högre doser (13 milj IE/d) om CRRT 2. Högdos (9 milj IE/d) inte bättre än lågdos (median 4 milj IE/d) vid invasiva infektioner med karba-r gramnegativer men högre risk för njurtoxicitet 25% och kramper 5% Nation CID 2017, Banattar CID 2016

28 Slutsatser kolistin Ges alltid i kombination vid allvarliga infektioner Ge så höga doser ni vågar och väg risk mot nytta Koncentrationsbestämning finns inte för rutin Stor variation i PK inom och mellan individer Följ Krea och undvik andra njurtoxiska preparat Överväg tillägg av inhalation vid pneumoni eller intraventrikulär behandling vid CNS-infektion

29 Varför TDM och till vem?