Läkemedelsdosering vid njursvikt/rrt särskilt antibiotika

Transkript

1 Läkemedelsdosering vid njursvikt/rrt särskilt antibiotika Dialyskursen, Karolinska Johan Petersson Med Dr, Överläkare CIVA, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Fråga om jag är obegriplig! (det har hänt förut) Säg till om jag talar för tyst! (det har också hänt förut) PS, några bilder är avsedda för självstudier, några får ni inte (opublicerade data). 1

2 Läkemedelsdosering vid njursvikt/rrt Strategier: Dosera efter effekt Välj läkemedel med icke-renal elimination, snabb elimination, inga aktiv metaboliter Dosera efter (välj balans mellan) 1. risk med underbehandling vs 2. risk för toxiska effekter Koncentrationsbestämning Läs på! Särskilt antibiotika??? Livsviktig behandling som inte titreras till effekt RRT hanterar andra läkemedel på samma sätt som antibiotika Principer för antibiotikadosering samma med och utan AKI/RRT Risk för underbehandling vid AKI/RRT 2

3 Antibiotikadosering vid njursvikt/rrt Renal elimination? Om ja - behov av dosjustering? - Reduktion av (totalt) clearance? (Hur många %) - Terapeutiskt intervall? Risk för toxiska effekter? - Elimination via RRT? Undvik överdriven dosreduktion! Läkemedelselimination vid RRT (betingas av, beror på) Diffusion Filtration Adsorption 3

4 Läkemedelselimination vid RRT (betingas av, beror på) Diffusion Filtration Adsorption Molekylvikt Proteinbindning Koncentrationsgradient Membranegenskaper Membranyta Blodflöde Filtrationsflöde Dialysatflöde Pre-/Postdilution Dialysdos Läkemedelselimination vid RRT Clearance vid filtration (konvektion) Highflux filter passage upp till kda Läkemedel << 20 kda Sieving Coefficient SC = [läkemedel] ultrafiltrat [läkemedel] plasma Vid en viss filtration bestäms clearance mest av Sieving Coefficient som framför allt bestäms av % proteinbindning Relativ oberoende av molekylstorlek Predilution medför minskat clearance (jfr plasmakonc i patienten) 4

5 Läkemedelselimination vid RRT Clearance vid dialys (diffusion) Vid ett visst dialysatflöde bestäms clearance av filteregenskaper proteinbindning molekylstorlek Hemodialys CRRT Qd dialysatflöde, Qb blodflöde högt Qd (kortare tid för diffusion) högre clearance om lågt MW lågt Qd (längre tid för diffusion) clearance beror mindre på MW CRRT: Qb >> Qd, dialysatet mättas med läkemedlet Läkemedelselimination vid RRT Qb 100 ml/min (6 L/h) Böhler

6 Läkemedelselimination vid RRT Molekylvikt Pea Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): Läkemedelselimination vid RRT Proteinbindning Pea Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12):

7 Läkemedelselimination vid RRT Sieving coefficient Pea Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): Läkemedelselimination vid RRT Sieving Coefficient Hög Proteinbindning Låg 7

8 Läkemedelselimination vid AKI Pea Clin Pharmacokinet 2007 Antibiotika optimal behandling Rätt antibiotika i rätt tid med rätt dosregim 8

9 Antibiotika optimal behandling Optimal dosregim? 1. Antibakteriell effekt 2. Klinisk effekt, Överlevnad 3. Toxicitet/biverkningar 4. Resistensutveckling 5. Kostnad 6. Arbetsinsats Antibiotika PK/PD (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) Dosregim + PK = g + = Plasmakoncentration över tid Specifik dosregim Kinetiken hos en enskild pt Dosregim + PK + PD = MIC? eller 9

10 Antibiotika PK/PD PK PD - pharmacokinetics -whatthe bodydoesto the drug -dosregim plasmakoncentration - pharmacodynamics -whatthe drugdoesto the bodybug -plasmakoncentration antibakteriell effekt PK/PD - sambandet mellan dosregim och antibakteriell effekt. Antibiotika PK/PD Antibiotikas farmakodynamik Relation mellan koncentration och antibakteriell effekt, tillväxthämmande eller avdödande MIC Minimal Inhibitory Concentration Den lägsta antibiotikakoncentration som förhindrar förökning av en bakteriestam ett mått på ett enskilt bakterieisolats känslighet för ett visst antibiotika. MIC-brytpunkter De högsta MIC-värden som tillåter att ett isolat klassificeras som S respektive I. 10

11 Antibiotika optimal behandling Bolusinfusion x g/30min Optimal dosregim? Optimal plasmakoncentrationsprofil? PK/PD - betalaktamantibiotika Tidsberoende antibiotika PK/PD-mål: T>MIC %* *Andra mål föreslagits för svårt sjuka % T>MIC % T>4xMIC % T>4xMIC T>MIC MIC 11

12 PK/PD - betalaktamantibiotika Tidsberoende antibiotika PK/PD-mål: T>MIC %* T>MIC ett resultat av - dos, - dosintervall - clearance - (distributionsvolym) T>MIC MIC Optimal dosregim - betalaktamantibiotika 80 pt svår sepsis/septisk chock, betalaktamantibiotika Distributionsvolym, L/kg Piperacillin Ceftazidim Cefepim Meropenem Friska frivilliga Svår sepsis Taccone et al. Crit Care

13 PK/PD - betalaktamantibiotika IVA-pt: - ofta större distributionsvolym - viktigt nå optimalt T>MIC redan vid första dosen Laddningsdos! Infektionsläkarföreningens vårdprogram svår sepsis/septisk chock (2013): För betalaktamantibiotika rekommenderar programgruppens att man ger en extra dos några timmar efter den första dosen. Laddningsdos - ska INTE reduceras vid AKI/RRT! Augmented renal clearance sepsis-pt IVA, normalt P-Kreatinin, Cefepim/Cefiprome -34% Kreatininclearance> 144 ml/min Antibiotika clearance Kreatinin clearance Lipman et al. Antimicrobial Ag Chemother 1999 Lipman et al. Int Care Med 2001 Lipman et al. Anesth Analg

14 Augmented renal clearance 48 IVA-pt, betalaktambeh, konc vs. kreatininclearance Konc (dalvärde) /MIC Krea-Cl ml/min/1.73 m 2 Udy et al. Chest 2012 Betalaktamantibiotika - sammanfattning Tidsberoende PK/PD (% T>MIC) Hellre fler små än få stora doser Renal elimination Relativt atoxiska Dosreduktion vid måttligt-gravt nedsatt njurfunktion Oftast låg proteinbindningsgrad, hög Sc, god CRRT-clearance Laddningsdos! (samma vid AKI/RRT) Risk för underdosering 14

15 PK/PD - aminoglykosider Cmax Koncentrationsberoende antibiotika PK/PD-mål: Cmax 8-10 x MIC Cmax ett resultat av - dos per administreringstillfälle - distributionsvolym - ev. utgångskoncentration MIC Optimal dosregim - Aminoglykosider Distributionsvolym för aminoglykosider hos IVA-pt Vd L/kg Hyperdynamidynamic Hypo- sepsis sepsis Postop pts Septic shock Sepsis no shock Normal Tang 1999 Buijk 2002 Hansen

16 Aminoglykosider AKI, RRT Antibiotika gentamycin (gensumycin) tobramycin (Nebcina) amikacin (Biklin) Laddningsdos 7 mg/kg 30 mg/kg Upprepad dos mg/kg mg/kg Infektionsläkarföreningen Vårdprogram sepsis 2013 Aminoglykosider sammanfattning Koncentrationsberoende PK/PD (Cmax/MIC) Mål högt C-max vid varje administrering Renal elimination Nefrotoxiskt (relaterar ffa till dalkoncentration) Ototoxiskt Samma dos men förlängt dosintervall vid nedsatt njurfunktion/rrt (motsatta rekommendationer vanliga i litteraturen) Proteinbindning < 5%, god elimination vid CRRT Dosera efter dalkoncentration HD: Föreslagits dos ngn timme före dialys (inte efter), Veinstein 2013 (motsatta rekommendationer vanliga i litteraturen) MIC? 16

17 Koncentrations- och tidsberoende antibiotika PK/PD-mål: AUC/MIC - varierande målvärde Koncentration (log) AUC AUC/MIC ett resultat av - dos - clearance - distributionsvolym - exempel: kinoloner MIC AUC = Area Under Curve Koncentrations- och tidsberoende antibiotika Fluorokinoloner Ciprofloxacin (Ciproxin) Levofloxacin (Tavanic) Moxifloxacin (Avelox) dosreduktion vid AKI/RRT dosreduktion vid AKI/RRT ej renal elimination AUC/24 h relaterar framför allt till dygnsdos renal elimination hos friska frivilliga Ciprofloxacin 71 % Levofloxacin 80 % Moxifloxacin 20 % 17

18 Fluorokinoloner - sammanfattning Tids- och koncentrationsberoende PK/PD (AUC/MIC) Mål adekvat AUC/MIC Eliminationsväg varierar mellan olika antibiotika V.b. dosreduktion med förlängt dosintervall eller minskade doser Vankomycin Tids- och koncentrationsberoende PK/PD Stor molekyl, 1450 Da Exklusiv renal elimination = stark korrelation mellan njurfunktion/rrt-dos och dygnsdos Laddningsdos mg/kg (aktuell vikt), max 2 g Ofta 1 g x 2 vid CCRT Dosera mha koncentrationsbestämningar mål vid intermittent dosering mål vid kontinuerlig infusion (få data) Ökad risk för njurpåverkan om konc > 28 MIC? Rybak et al. CID 2009 Petersson et al. RAF

19 Vankomycin vid intermittent hemodialys Rebound efter dialys - dosera inte efter plasmakoncentration tagen direkt efter avslutad dialys (gäller alla läkemedel som elimineras via RRT) Launay-Vacher Critical Care 2002, 6: Vankomycin vid intermittent hemodialys Se fotnot i RAF-dokumentet Petersson et al. RAF Crew Am J Health-Syst Pharm. 2015; 72:

20 Flukonazol Normaldos mg x 1 Dosreduktion vid njursvikt Ej dosreduktion vid CRRT ( mg x 1) Icke-albicans Candida? (Högre dosbehov?) MIC? Flukonazol Normalt 80% utsöndrat via urinen -hög filtration men stor tubulär reabsorption Friska CRRT Cl-tot 1.2 L/h Cl-tot 2.7 L/h Patel AAC

21 Antifungal behandling vid AKI/RRT Vorkonazol - i.v. vehikel ansamlas, undvik iv behandling, särskilt längre tid Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin - ingen dosreduktion Amfotericin - vanligt amfotericin njurtoxiskt, använd liposomalt amfotericin Antibiotikadosering på IVA - CRRT Vid njursvikt/dialys är det viktigt att inte ge för mycket antibiotika! 21

22 Antibiotikadosering på IVA - CRRT Vid njursvikt/dialys är det viktigt att inte ge för mycket antibiotika! Vid njursvikt/dialys är det viktigt att inte ge för lite antibiotika! Antibiotikadosering på IVA - CRRT Vid njursvikt/dialys är det viktigt att inte ge för mycket antibiotika! Vid njursvikt/dialys är det viktigt att inte ge för lite antibiotika! Äldre dosrekommendationer ofta = underdosering CRRT - livräddande behandling som blir skadlig vid underdosering av antibiotika? 22

23 Antibiotikadosering på IVA - Sammanfattning På IVA ska vi använda så lite antibiotika som möjligt! Antibiotikadosering på IVA - Sammanfattning På IVA ska vi använda så lite antibiotika som möjligt! På IVA ska vi använda antibiotika så sällan som möjligt! 23

24 Antibiotikadosering på IVA - Sammanfattning IVA-patienter utan njursvikt - Farmakokinetik friska eller mindre svårt sjuka patienter - Ökad distributionsvolym för vattenlösliga antibiotika - Risk för underdosering - Ibland ökat renalt clearance - Markör för kortare T>MIC, - Risk för underdosering - Standarddoser - Når ofta inte önskade PK/PD-mål Antibiotikadosering på IVA - Sammanfattning Strategier för optimal behandling - Laddningsdos - Högre doser (?) - Alternativa dosregimer - MIC-bestämning - S-Konc för antibiotika - Krea-Cl Ökat underlag för val av dosregim 24

25 Tack för mig Frågor? 25

26 Use of Antibacterial Agents in Renal Failure Brett Gilbert, et al Med Clin N Am 95 (2011) Antibiotic dosing in critical illness CathrineMcKenzie J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 2: ii25 ii31 IMPROVING ANTIBIOTIC DOSING IN SPECIAL SITUATIONS IN THE ICU: BURNS, RENAL REPLACEMENT THERAPY AND EXTRACORPOREAL MEMBRANE OXYGENATION Janattul-Ain Jamal Curr Opin Crit Care 2012, 18: HOW TO OPTIMIZE DRUG DELIVERY IN RENAL REPLACEMENT THERAPY Awdishu Seminars in Dialysis Vol 24, No 2 (March April) 2011 pp PRINCIPLES OF ANTIBACTERIAL DOSING IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY GORDON CHOI, CRIT CARE MED 2009; 37: ) MEDICATION DOSING IN CRITICALLY ILL PATIENTS WITH ACUTE KIDNEY INJURY TREATED WITH RENAL REPLACEMENT THERAPY Bridget A. Scoville Am J Kidney Dis. xx(x):xxx PRINCIPLES OF ANTIBACTERIAL DOSING IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY Gordon Choi Blood Purif 2010;30: PHARMACOKINETIC CONSIDERATIONS FOR ANTIMICROBIAL THERAPY IN PATIENTS RECEIVING RENAL REPLACEMENT THERAPY Federico Pea Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): A SYSTEMATIC REVIEW OF ANTIBIOTIC DOSING REGIMENS FOR SEPTIC PATIENTS RECEIVING CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY: DO CURRENT STUDIES SUPPLY SUFFICIENT DATA? Li et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, PHARMACOKINETIC PRINCIPLES DURING CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY: DRUGS AND DOSAGE Bohler Böhler Kidney International, Vol. 56, Suppl. 72 (1999), pp. S-24 S-28 RECOMMENDED B-LACTAM REGIMENS ARE INADEQUATE IN SEPTIC PATIENTS TREATED WITH CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY Seyler et al. Critical Care 2011, 15:R137 PHARMACOKINETICS AND DRUG DOSING ADJUSTMENTS DURING CONTINUOUS VENOVENOUS HEMOFILTRATION OR HEMODIAFILTRATION IN CRITICALLY ILL PATIENTS J. F. BUGGE Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: A SYSTEMATIC REVIEW OF ANTIBIOTIC DOSING REGIMENS FOR SEPTIC PATIENTS RECEIVING CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY: DO CURRENT STUDIES SUPPLY SUFFICIENT DATA? Li et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, DRUG DOSING IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY: GENERAL RULES Miet Schetz Current Opinion in Critical Care 2007, 13: OPTIMIZATION OF MEROPENEM DOSAGE IN THE CRITICALLY ILL POPULATION BASED ON RENAL FUNCTION Crandon et al. Intensive Care Med (2011) 37: Pharmacokinetics of Meropenem in Patients with Renal Failure and Patients Receiving Renal Replacement Therapy Florian Thalhammer1 and Walter H. Hörl2 Clin Pharmacokinet 2000 Oct; 39 (4): DISCREPANCIES BETWEEN OBSERVED AND PREDICTED CONTINUOUS VENOVENOUS HEMOFILTRATION REMOVAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS IN CRITICALLY ILL PATIENTS AND THE EFFECTS ON DOSING Catherine S.C. Bouman Intensive Care Med (2006) 32: