Behandling av bakteriella infektioner i framtiden och nya antibiotika

Transkript

1 Behandling av bakteriella infektioner i framtiden och nya antibiotika SILFs höstutbildning Hesselby slott Daniel Bremell och Thomas Tängdén

2 Nya antibiotika A data table from Sept 2018 Antibiotics Currently in Global Clinical Development Note: This data visualization was updated in September 2018 with new data. As of June 2018, approximately 42 new antibiotics with the potential to treat serious bacterial infections are in clinical development. The success rate for clinical drug development is low; historical data show that, generally, only 1 in 5 infectious disease products that enter human testing (phase 1 clinical trials) will be approved for patients. * Below is a snapshot of the current antibiotic pipeline, based on publicly available information and informed by external experts. Please note that this resource focuses exclusively on small molecule products that act systemically (drugs that work throughout the body), contain at least one component not previously approved, and have the potential to treat serious or life-threatening infections. 1 In September 2017, the antibiotics pipeline was expanded to include products in development globally. Because this resource is updated periodically, footnote numbers may not be sequential. Please contact abxpipeline@pewtrusts.org with additions or updates. Drug name Vabomere (meropenem + vaborbactam) Zemdri (plazomicin) Iclaprim Development phase 2 Company Drug class Target Approved Aug. 30, 2017 (U.S. FDA) Approved June 26, 2018 (U.S. FDA) Melinta Therapeutics Inc. (formerly The Medicines Co.) Achaogen Inc. β-lactam (carbapenem) + β-lactamase inhibitor (cyclic boronate) 11,13 Aminoglycoside New drug application submitted for acute bacterial Motif Bio PLC 2,4-diaminopyrimidine Expected activity against resistant Gramnegative ESKAPE pathogens? 3 Expected activity against CDC urgent or WHO critical threat pathogen? 4 PBP, β-lactamase Yes Yes (CRE) 30S subunit of bacterial ribosome Dihydrofolate reductase Yes No Yes (CRE) No Potential indication(s)? 5 Approved for: Complicated urinary tract infections including pyelonephritis; other potential indications: complicated intra-abdominal infections, hospitalacquired bacterial pneumonia/ventilatorassociated bacterial pneumonia Approved for: Complicated urinary tract infections including acute pyelonephritis; other potential indications: hospitalacquired bacterial pneumonia/ventilatorassociated bacterial pneumonia, complicated intra-abdominal infections Acute bacterial skin and skin structure infections and hospital

3 Meropenem/vaborbactam (Vabomere) Godkänt av FDA 2017, EMA 2018(?) Indikation: cuti, ciai, HAP/VAP Dos: 2g/2g x 3 (3h infusion) Effekt på: ESBL, AmpC, KPC Ej effekt på: MBL, OXA-48, CR-Pseudomomas, CR- Acinetobacter Fyller ett behov i Sverige? Begränsat just nu Wong Drugs 2017, Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016

4 Meropenem/vaborbactam FoHM 2016

5 Imipenem/relebactam (IMI/REL) Fas-3-studier pågår Inkl studier på CRE Indikationer: cuti, ciai, HAP/VAP Effekt på: ESBL, AmpC, KPC, Imipenem-R- Pseudomonas Ej effekt på: MBL, OXA-48(?), CR-Acinetobacter Fyller ett behov i Sverige? Begränsat just nu Wong Drugs 2017, Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016

6 Plazomicin (Zemdri) Aminoglykosid Mindre toxiskt än äldre aminoglykosider(?) Godkänt av FDA 2018, ansökt till EMA Indikationer: cuti (EJ bakteriemi) Effekt på: Vissa CRE, MDR-Acinetobacter, MDR- Pseudomonas Stabilt mot AME Generellt sämre effekt på NDM-producerande stammar som ofta har 16s rrna metylaser Fyller ett behov i Sverige? Till viss del Wong Drugs 2017, Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016

7 Eravacykline (Xerava) Fluorocyklin (liknar tigecyklin) Godkänt av FDA och EMA 2018 IV (PO?) In vitro mer potent än tigecyklin (1-3 spädningssteg) Indikationer: ciai Sämre respons än levofloxacin vid cuti (60 vs 67%) Effekt på: CRE, MDR-Acinetobacter, MRSA, VRE Ej effekt på: Pseudomonas Fyller ett behov i Sverige? Möjligen som ett bättre och po tigecyklin Zhanel Drugs 2016

8 Cefiderocol Fas-3-studier pågår Inkl studier på CRE Siderofor-cefalosporin Tänkta indikationer: cuti, HAP/VAP, BSI Effekt på: ESBL, KPC, MBL, OXA-48, CR-Pseudomomas, CR-Acinetobacter Fyller ett behov i Sverige? JA Dobias Eur J Clin Mic Inf Dis 2017

9 Nya antibiotika vs. MDR gramnegativer Problemenzym / bakterie Meropenem/ vaborbactam Imipenem/ relebactam KPC MBL (NDM, VIM, IMP) OXA-48 MDR- Pseudomonas MDR- Acinetobacter X - X/- - - X - X/- X X/- Plazomicin X X/- X X X Eravacycline X X X - X Cefiderocol X X X X X Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016

10 Kvinna 43 år (om 2 år) Tidigare pyelonefrit x 2 E. coli med normal känslighet 2 veckor i Egypten, hem ca 2 månader sedan Nu feber, trängningar, flanksmärta, CRP 150, cirkulatoriskt stabil. Väsentligen opåverkad. Antibiotikaval? Ciprofloxacin Trim/sulfa Ceftibuten Ceftriaxon Ertapenem Amikacin

11

12

13 Kvinna 43 år (om 2 år) Tidigare pyelonefrit x 2, E. coli med normal känslighet. 2 veckor i Egypten, hem ca 2 månader sedan. Nu feber, trängningar, flanksmärta, CRP 150, cirkulatoriskt stabil. Väsentligen opåverkad. Du vill ge ciprofloxacin (resistens < 5%) men det är restnoterat flera månader framåt. Trim/sulfa resistensen är ca 25%. Ceftibuten tillhandahålls inte längre. Ceftriaxon? Ertapenem? Amikacin?

14 Problem med tillgänglighet

15 Kvinna 43 år (om 5 år) Tidigare pyelonefrit x 2 E. coli med normal känslighet Nu feber, trängningar, flanksmärta, CRP 150, cirkulatoriskt stabil. Väsentligen opåverkad. Snabbtest (4 h): KPC-producerande E. coli (genotyp), känslig för trimetoprim (fenotyp). Antibiotikaval? Ciprofloxacin Trim/sulfa Ceftibuten Ceftriaxon Ertapenem Amikacin

16 Kvinna 43 år (om 5 år) Tidigare pyelonefrit x 2 E. coli med normal känslighet 2 veckor i Egypten, hem ca 2 månader sedan Nu feber, trängningar, flanksmärta, CRP 150, cirkulatoriskt stabil. Väsentligen opåverkad. Antibiotikaval? Ciprofloxacin Trim/sulfa Ceftibuten Ceftriaxon Ertapenem Amikacin

17 Man 53 år SAB under resa på Balkan IVA-vård i Belgrad Kommer med ambulansflyg till Infektions-IVA Inom 2 dygn tempé, CRPé, O 2 ê Antibiotikaval Meropenem? Amikacin? Vancomycin?

18 Man 53 år (om 5 år) Sätts in meropenem Intuberas, rtg visar pneumoni Sputumodl från intubation: Klebsiella pneumoniae Meropenem R Ciprofloxacin R Amikacin R Tobramycin R Trim-sulfa R Kolistin R Tigecyklin I

19 Man 53 år (om 5 år) Synergitestning på lab (svar efter 6 h): känslig för colistin + minocyklin

20 Man 53 år (om 10 år) Sätts in meropenem Intuberas, rtg visar pneumoni Sputumodl från intubation: Klebsiella pneumoniae Meropenem R Ciprofloxacin R Amikacin R Tobramycin R Trim-sulfa R Kolistin R Tigecyklin I Cefiderocol S Plazomicin S Aztreonam/avibactam S Eravacyklin S