Antibiotikaresistens. Christian G. Giske Docent / BÖL Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset 14 mars 2012

Transkript

1 Antibiotikaresistens Christian G. Giske Docent / BÖL Klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset 14 mars 2012

2 Historik: från Fleming till bad bugs need drugs

3 Vägen till ett nytt preparat EMA / FDA

4 Vad krävs för att vi skall få resistensdata? En odling (ställningstagande kliniker) En resistensbestämning (ställningstagande laboratorium) Ett datasystem som kan ge sammanställningar En sammanställning efter alla konstens regler Upprepade isolat från samma patient Alla isolat resistensbestäms inte mot samtliga medel (tvåstegsraket) En rimlig tolkning av data

5 Bakterie Tre attackpunkter: Cellvägg Ribosomer (proteinsyntes) Kromosom (DNA syntes) 5

6 Avdödning av bakterier Antibiotikakoncentration Bakteriens känslighet Känslig (S) Intermediär känslig (I) Resistent (R) 6

7 Hur väljer man antibiotika empirisk?

8 Vad är antibiotikaresistens? Olika perspektiv Kliniker Molekylärbiolog/forskare Bakteriolog Klinisk: hög sannolikhet för terapisvikt Molekylärbiologisk: frånvaro av resistensgener Bakteriologisk: tillhör ej normalpopulationen Normalpopulationen slutar

9 Vilka typer av resistens finns? Medfödd resistens/naturlig resistens Enterokocker och cefalosporiner penicillinbindande proteiner Mutationer i kromosomala gener Gramnegativa stavar och kinoloner mutationer i target Överförbar resistens Stafylokocker och meticillinresistens MRSA E. coli och cefalosporinresistens ESBL

10 Hur uppkommer resistens? 1. Selektionstryck - Tarmbakterier och kinoloner 2. - Tarmbakterier och betalaktamaser

11 Selektion av resistens (I)

12 Selektion av resistens (II)

13 Vad vet vi egentligen om selektion? Cefalosporiner och kinoloner selekterar för ESBL Bredspektrum penicilliner och perorala cefalosporiner (samt möjligen e.g. makrolider) selekterar för penicillinresistens Det mesta selekterar för enterokocker Ett flertal preparat kan sannolikt selektera för MRSA, beroende på stammens resistensprofil Men: Kunskapsbristen är stor (hur går det till?) Antibiotikainterventioner är ofta svårtolkade Vi vet inte tillräckligt om vilka faktorer som underlättar för kolonisation med resistenta stammar Oftast innebär selektion att resistens redan finns i individens flora, men får en mer dominant roll

14 Resistensutveckling två drivande faktorer Antibiotikaanvändning Spridning av bakteriestammar Båda faktorer verkar oftast samtidigt

15 Anmälningspliktig resistens i Sverige ESBL MRSA VRE PNSP

16 Resistensmekanismer Gramnegativ cellvägg Antibiotikamolekyl Porinkanal Yttermembran Periplasmatiska rummet med peptidoglykan Betalaktamas PBP Cytoplasmamembran Effluxpump Ribosom, DNA-gyras

17 Meticillinresistenta S. aureus Staphylococcal cassette chromosome (SCC) mec (20-70 kb) meca: PBP2a ändrat affinitet för alla betalaktamer Cassette chromosome recombinase (ccr): kodar för gener som ansvarar för mobilitet av SCCmec Ganska sällsynt att stammar förvärvar SCCmec vanligast är klonal spridning av stammar som redan blivit MRSA Samhällsförvärvad MRSA allt vanligare ofta känsliga för övriga antibiotika

18 EARS-Net 2010: MRSA

19 Glykopeptidresistens Höggradig plasmid buren vankomycinresistens: vana, vanb Medfödd vankomycinresistens (ej VRE): vanc Gemensamt: kodar för enzymer som ändrar D-Ala till D-Lac eller Ser VISA: förtjockning av cellväggen som ger låggradig resistens

20 Vankomycinresistenta enterokocker (VRE) Karolinska

21 EARS-Net 2010: VRE

22 ESBL Resistens mot cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim Förekomst Sverige: c:a 3% av blododlingar med E. coli, K. pneumoniae och P. mirabilis ESBL är förknippad med högre dödlighet, sjuklighet och kostnader för sjukhusen Anmälningspliktigt i Sverige sedan februari 2007 Den vanligaste anmälningspliktiga resistensen (5679 fall i 2011, 3 ggr vanligare än MRSA som är nummer 2)

23 Vilka betalaktamantibiotika används vid behandling av gramnegativa infektioner? Aminopenicilliner 1:a generationens cefalosporiner 2:a generationens cefalosporiner 3:e generationens cefalosporiner 4:e generationens cefalosporiner Extended-spectrum betalaktamer Karbapenemer

24 Definition av ESBL Betalaktamas Beteckning Hämmas av Klassificering Penicillinaser TEM-1, SHV-1 Klavulansyra Ej ESBL Cefalosporinaser CTX-M, TEM/SHV-ESBL Klavulansyra ESBL A Kromosomal AmpC Plasmidmedierad AmpC Kloxacillin Ej ESBL ESBL M Karbapenemaser Metallobetalaktamaser Dipikolinsyra ESBL CARBA KPC Borsyra OXA-karbapenemaser Ingen hämmare

25 ESBL Karolinska:

26 EARS-Net 2010: E. coli med ESBL-resistens

27 EARS-Net 2010: K. pneumoniae med ESBL-resistens

28 Karbapenemresistenta K. pneumoniae

29 ESBL CARBA i Norden ESBL CARBA Enterobacteriaceae Nordic countries VIM KPC NDM OXA-48/-181 IMI-1/-2/NMC-A GES SWE 2005 NOR 2005 DEN 2005 FIN 2006 SWE 2006 NOR 2006 DEN 2006 FIN 2007 SWE 2007 NOR 2007 DEN 2007 FIN 2008 SWE 2008 NOR 2008 DEN 2008 FIN 2009 SWE 2009 NOR 2009 DEN 2009 FIN 2010 SWE 2010 NOR 2010 DEN 2010 FIN 2011 SWE 2011 NOR 2011 DEN 2011 FIN No. of isolates

30 ESBL CARBA i Europa samtliga infektionstyper Endemic Interregional spread Regional spread Independent hospital outbreaks Single hospital outbreak Sporadic occurrence Not reported / no data KPC VIM NDM OXA-48-like

31 Behandlingsalternativ urinvägsinfektioner % känsliga isolat Mecillinam Trimetoprim Nitrof urantoin Fosf omycin Ciprof loxacin Perorala antibiotika

32 Pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet Mosaikgener (rekombination med gener från alfastreptokocker) som ger olika typer av betalaktamresistens Höggradig penicillinresistens ( 2 mg/l): ovanligt Penicillin I ( mg/l): runt 5% av pneumokocker Icke-invasiva infektioner: amoxicillinkänsliga Invasiva infektioner: cefotaxim eller benzylpenicillin i högdos

33 EARS-Net 2010: S. pneumoniae, penicillin R+I

34 Antibiotikaförbrukning vs resistens H. Goossens Lancet 2005; 365:

35 Hur snabbt kan vi påvisa resistens? Dygnet har 24 timmar, inte 8. Fenotypiska metoder kan utnyttjas bättre än i nuläget arbete pågår med att korta ned avläsningstiden Tiden för artbestämning har gått ned, men kan fortfarande optimeras Molekylärbiologi Hittills svårt mycket komplex bild med många resistensmekanismer (och vissa gener uttrycks inte) Enklare att påvisa resistens än känslighet Proteonomik Masspektrofotometri kan visa sig lösa en del av problemen man har sett med molekylära metoder Hur kan vi intressera kliniker för labsvar mitt i natten? Hur får vi till en ordning där landstingen betalar för utökade öppettider på laboratoriet

36 Vad bör göras för att minimera resistensutvecklingen? Följa alla vårdhygienrutiner Följa nationella rekommendationer om val av antibiotika Undvika onödigt bred behandling Endast ge antibiotika vid adekvat indikation Dosera korrekt Kort behandlingstid Tillräckligt hög dos Tillräckligt många doser per dygn Undvika att behandla med preparat som ger hög risk för resistensutveckling