Lie grundläggande läkemedelskineik Maemaisk Modellering med Saisiska Tillämpningar (FMAF25) Anders Källén Inrodukion Farmakokineik eller mer svensk läkemedelskineik är en vikig disiplin vid uveklande av nya läkemedel en suderar hur e läkemedel ransporeras run i kroppen en kunskap som sedan kan användas ex för a hia en opimal doseringssraegi av läkemedle iskussionen som sådan kan illämpas ine bara på läkemedel uan på alla subsanser som ine naurlig illhör kroppen oh som illförs uifrån (oh sluligen elimineras även om de kan a väldig lång id som i falle med ex bly) I diskussionen nedan kallar vi för de vi suderar mindre speifik för en drog myke för a de är e korare ord än läkemedel Begrepp inom modern farmakokineik Vi änker oss kroppen som en låda ill vilken vi för in en drog med en viss hasighe oh ifrån vilken samma drog elimineras med en viss hasighe Vi har re grundläggande funkioner a sudera: M(): Mängden drog i kroppen (kan mäas i mol eller som en vik) a(): en hasighe med vilken drog illförs Enheen är mängd per idsenhe såsom mol/h e(): en hasighe med vilken drogen elimineras Har samma enhe som föregående funkion en grundläggande massbalansekvaionen är då a M () = a() e() e sora probleme med denna ekvaion är a inge i den är direk mäbar Isälle är de så a man normal endas kan mäa C(): Konenraionen av drog i blod eller någon blodkomponen (som plasma eller serum) För a förenkla diskussionen anar vi a vi mäer konenraionen i plasma Anmärkning e finns några undanag: vissa droger mäer man i urinen okså oh vissa speiella droger går okså a mäa i erebrospinalväskan essuom finns de radioakiva meoder som vi ine alls diskuerar När drogen kommer in i kroppen dyker den förs upp i blode varifrån den dels fördelas run i kroppen men okså a suessiv elimineras från kroppen e finns vå huvudsakliga eliminaionsvägar aningen (1) brys drogen ner i levern ill någo anna eller (2) så usöndras drogen oförändrad genom urinen Båda sakerna kan hända för en drog oh de finns andra vägar (såsom via sve) men de ignorerar vi efersom de i prakiken näsan allid är försumbara Fördelnings- oh eliminaionsproesserna är ofa enkla i den meningen a vad som händer en drogmolekyl är hel oberoende av vad som händer andra oh av hur många de andra är Men de måse ine vara så - båda kan beså av kapaiesbegränsade proesser E ypexempel är en drog som brys ner i levern av e speiell enzym oh de finns relaiv lie enzym å kan de som mes bryas ner en fix mängd drog per idsenhe oh för kommer öde för en viss molekyl a bero av om de finns många andra eller endas några få Vi kommer a fokusera diskussionen kring en drog som har vad man kallar en linjär kineik e innebär inuiiv a öde för en drogmolekyl är hel oberoende av alla andra oh maemaisk a vi har e idshomogen linjär sysem Isälle för a formell definiera vad de beyder lå oss se vad de konkre innebär Clearane Vår försa anagande är a eliminaionshasigheen är direk proporionell mo konenraionen e() = CLC() proporionaliseskonsanen CL kallas learene oh mäer med vilken hasighe plasma rensas från drog ess enhe är allså volym per idsenhe så learane är e flöde en fundamenala ekvaionen kan nu skrivas M () = a() CLC() M() = (1) oh om vi anar (vilke vi allid gör) a all drog sluligen kommer a elimineras sam dessuom a illförseln sluar efer e ag så följer a den oala mängd av drogen som kommer in kroppen ges av = a() d = CL Noera a dea gäller oberoende av hur vi ge drogen Lika vikig är a de ger oss e sä a beräkna learane: CL = Hur fungerar då denna i prakiken? Nämnaren kan vi skaa med hjälp av mäningar av C() men represenerar mängd drog som kom in i kroppen Om vi ar en able behöver ine all drog verkligen as upp - en sörre eller mindre del kan myke väl följa med avföringen u Exempel 1 E fall som ine äks av ovansående diskussion är om man ger en koninuerlig infusion hela iden Anag a vi illför R enheer drog per idsenhe å blir differenialekvaionen M () = R CLC() vars jämviksläge karakeriseras av a R = CLC ss C ss sår för jämvikskonenraionen I dea fall ser vi allså a Om bolus doser CL = R C ss För a verkligen vea vad är måse vi ge dosen inravenös ea kan endas göras genom en mer eller mindre långsam infusion i blode men myke blir klarare om vi förs diskuerar de eoreiska falle a M () = CLC() M() = Man kallar dea a man ger en bolusdos oh är orealisisk a genomföra i verkligheen y även om man kunde göra en ögonbliklig injekion på e sälle så skulle drogen ine fördela sig jämn i blode på e ögonblik de kräver a den pumpas run några varv i blodbanan för a uppnå jämn konenraion Men om vi änker oss a de finns en volym kalla den V som sår i snabb jämvik med blode så kan vi se de som a vi häller ned mängden i en behållare med volymen V oh ska efer omrörning ha en sarkonenraion på C() = V
Vi kan ine mäa V men vi kan skaa från plasmakonenraionsdaa vad C() borde vara oh med använda dea ill a beräkna V Lå oss noera a om vi inegrerar ekvaionen ovan får vi efersom vi anar a M( ) = a MRT oh erminal halveringsid M() = CL När drogen har fördela sig maximal i kroppen börjar en fas då drogen bara ska elimineras från kroppen Normal beyder de a plasmakonenraionen C() mer oh mer närmar sig en viss exponenialfunkion C e λ el Vi ser dea genom a ria daa på ln C() mo För sora ska då kurvan asympoisk närma sig en rä linje Tale 1/2 = ln 2 λ el kallas då den erminala halveringsiden (oh λ el den erminala eliminaionshasigheen) Om den är lång kan de vara e eken på a drogen har svår a åervända ill blode men vi åerkommer ill de Men den erminala halveringsiden säger inge om hur länge vi förvänar oss a drogen finns i kroppen Vi kan beskriva dea genom a införa en sokasisk variabel T som är iden ill en molekyl given i en bolusdos elimineras från kroppen å gäller a P(T > ) = M() oh de genomsniliga värde på T ges av uryke ( M () )d = CL C()d ea värde beeknas MRT som sår för mean residene ime Om vi kopplar ihop de med formeln för learane ovan ser vi a MRT = Anmärkning Tolkningen av MRT bygger på a vi ger en bolusdos e går dok umärk a beräkna uryke även annars vilke man för gör Vi åerkommer ill varför oh vad de är bra ill Anmärkning en mosaa exremen ill en bolusdos är en koninuerlig infusion som ovan I en sådan ersäs drogmolekyler som lämnar kroppen hela iden av nya oh om vi besäm MRT så kan vi skaa mängden subsans i kroppen i jämvik som Volymer M ss = R MRT För a beskriva hur en drog fördelar sig i kroppen använder man numera olika volymsbegrepp För a se hur inför vi en funkion V() genom M() = V()C() Beekningen är här förledande Om C() skulle vara konenraionen i hela kroppen vore dea naurligvis en väldefinierad volym Men C() är konenraionen i plasma så även om V() mäs i volymsenheer ska vi se den endas som en proporionalieskonsan För en bolusdos får vi nu a vilke speiell innebär a V() = CL C(s) ds C() FK-parameer beekning formel Terminal halveringsid 1/2 ln(2)/λ el Clearane CL / Mean Residene Time MRT Fördelningsvolym V d CL/λ el Jämviksvolym V ss CL MRT Tabell 1: Grundläggande FK-paramerar för fördelning oh eliminaion För sora vi kan approximera C() med C e λ el får vi a V() CLC e λ el /λ el C e λ el = CL λ el enna volym kallas fördelningsvolymen oh beeknas med V d Men de finns en annan volym som gärna används i prakiken en bygger på vå observaioner från ovan nämligen a vid konsan infusion så har vi de vå sambanden R = CLC ss oh M ss = R MRT en volym som subsansen är fördelad över i den siuaionen är då V ss = M ss C ss = CL MRT enna kallas jämviksvolymen för drogen E exempel För en drog med linjär kineik gäller a plasmakonenraionen ska (maemaisk) vara en polyexponeniell funkion: C() = A k e λk k=1 Här är dok alla konsaner inklusive hel okända e man prakisk gör är då a man väljer e så lie som man kan få kurvan a passa ill uppmäa daa e exaka värdena på paramerarna är ine vikiga efersom de farmakokineiska paramerar som vi ska beräkna endas beror av re sorheer: λ el ea framgår av sammanfaningsabellen?? I falle av en polyexponeniell funkion har vi a = A k λ k=1 k Vi illusrerar nu med e exempel = k=1 A k λ 2 k Exempel 2 Efer a ha ge en bolusdos på = 1 mg av en viss drog ill en paien mäer man plasma konenraionerna vid e anal illfällen e visar sig a dessa daa svarar väl mo funkionen ( mäs i immar h) C() = 38e 164 + 18e 182 Enheen är mg/l Från den informaionen ska vi nu beräkna de grundläggande FK-paramerarna Vi noerar då förs a C() = 38 + 18 = 56 vilke beyder a V = /C() = 179l Vidare är den erminala eliminaionshasigheen 182 så den erminala halveringsiden är ln(2)/182 = 38 h Vidare beräknar vi V() = C() = V = 122 = 557
från vilke vi får a CL = 1/122 = 82 l/h oh MRT = 557/122 = 46 h Från dea får vi a V ss = 82 457 = 375 l oh V d = 82/182 = 451 l Figuren nedan visar grafen för V() Vi ser a den börjar på V = 179 l oh växer asympoisk ill V d = 451 l På kurvan finns okså V ss = 375 l markerad en volym som erhålls efer omkring 15 immar 5 V V d 4 V ss 3 2 1 2 4 6 8 Vi ska följa upp dea exempel lie längre fram i dea dokumen Absorpion Så här lång har vi anagi a vi ge en bolusdos e mer realisiska fallen är a vi sarar med ingen drog i kroppen oh sedan ger den under en id e beyder a vi använder Ekvaion (2) oh vi har se a om inegrerar den får vi a CL = a() d Täljaren här beskriver uppagen dos vilken ine måse vara hela den givna dosen Vi inför för e begrepp: F = frakion av given dos som verkligen as upp oh har då allså a F CL = är given dos Tale F är i sig inressan när vi ska beskriva uppage av drogen e finns okså e anna fundamenal samband som bygger på a en drogmolekyl i kroppen haneras hel oberoende av andra oh sin hisoria Inför G() = plasma konenraion efer en enhesdos av drogen Sambande vi söker är e mellan G() a() oh C() Om vi ger dosen vid idpunken = så ges plasmakoneraionen av G() Om man ger dosen vid idpunken s så blir plasmakonenraionen vid idpunken lika med G( s) Under e lie idsinervall [s s + s] uppas enlig modellen ovan ungefär mängden a(s) s av drogen oh dessa molekyler bidrar vid idpunken > s med plasmakonenraionen a(s) sg( s) en oala plasmakonenraionen vid idpunken får vi genom a summera alla sådana bidrag: Allså en falning Lie om falning C() = G( s)a(s) ds = (G a)() Lå oss förs emporär införa vå beekningar: I( f ) = f () d E( f ) = f () d Här anar vi uan närmare speifikaion a f oh a inegralerna är konvergena Inom läkemedelskineiken kallas I( f ) för arean under kurvan oh beeknas AUC medan E( f ) kallas för arean under momenkurvan oh beeknas AUMC Exempel 3 Falningen av vå exponenialfunkioner är användbar: om a = b medan e a e b = e a e (a b)s ds = 1 a b (e b e a ) e a e a = e a e vå vikiga observaionerna för falningen är nu I( f g) = I( f )I(g) E( f g) = I( f )E(g) + E( f )I(g) Bevisen handlar om a bya inegraionsordning i en dubbelinegral En konsekvens av dea är a MAT E( f g) I( f g) = E( f ) I( f ) + E(g) I(g) Om vi sammanfaar vad vi kommi fram ill så är de a oh a I(C) = I(a)I(G) allså Vidare har vi a C() = (a G)() F = G() d E(C) I(C) = E(G) I(G) + E(a) I(a) Men här känner vi igen de vå försa ermerna: E(C) I(C) = MRT niv E(G) I(G) = MRT iv vi med den försa menar MRT i den akuella siuaionen medan den andra beyder MRT beräkna efer en bolusdos en åersående sorheen MAT = a() d a() d kan olkas som den genomsniliga iden de ar för en drogmolekyl a as upp MedelAbsorpionsTiden Vi ska nu ia på dea i vå vikiga fall Inravaskulär infusion ea är en siuaion i vilken vi känner a() fullsändig Vi säer här e dropp som ger drog med den konsana hasigheen R mg/h (ex) oh vi gör de under τ immar Med andra ord a() = e beyder föga förvånande a MAT = { R τ τ > τ R d τ R d = τ 2 Om vi låer plasmakonenraionerna vid denna adminisraion beeknas G τ () så kan vi i prinip rekonsruera G() från den kurvan Vi bryr oss ine om de men noerar den prakisk vikiga observaionen a MRT iv = MRT in f τ 2
Exravaskulär dosering Med exravaskulär dosering menar vi all dosering som ine sker direk in i blode e kan handla om ableer som ska sväljas om en drog som ska inandas eller supposiorier som ges i andra änden E problem med dem är a vi ine ve hur myke dos som verkligen ogs upp i kroppen Proessen kan vara myke komplex i vilke fall man får försöka rekonsruera den genom a förs besämma C() oh G() oh sedan lösa u a() ur falningsekvaionen som förbinder dem I många sammanhang finns kanske ine daa för a närmare kunna besämma a() uan vi anar en enkel modell Om vi berakar en able som ligger i armen i vänan på a bli absorberad så kan vi ex ana a () = mängd drog som ännu ine löss upp uppfyller () = k a () () = Om frakionen som as upp är F så beyder dea a En kor räkning visar då a a() = F () = Fk a e ka MAT = 1 k a A modellera fördelningsproessen Ovan har vi beskrivi hur drogen fördelar sig i kroppen i form av volymer Myke för a vi kan beräkna dessa direk ifrån uppmäa plasmakonenraioner e finns e mer fysiologisk alernaiv som vi nu ska ia närmare på Grundprinipen är a vi delar upp kroppen i vå rum som besäms av drogens fysikaliska egenskaper: e enrala rumme: ea rum innehåller blod sam all som sår i snabb diffusionsjämvik med blode e är för de rum som drogen myke snabb kan blanda sig i oh de kommer allid a beså av mins blode I dea rum är allså drogen välblandad oh har samma konenraion som i plasma ess volym beeknar vi med V oh den är allså mins 5 lier efersom de är blodvolymen Men den kan vara myke sörre Lå mängden drog vid idpunken i de enrala rumme beeknas med M () = V C() e perifera rumme ea besår av all övrig del av kroppen som drogen kan a sig ill e här rumme kan vara väldig heerogen oh vi kan normal ine praa om en konenraion i de den kan vara väldig olika i olika delar essuom handlar de ine bara om ren fysiska rum uan drog kan ex bindas ill olika proeiner eller emporär ransformeras ill andra subsanser All dea sammanfaas i begreppe de perifera rumme Mängden drog i de perifera rumme beeknas M p () Noera a M() = M () + M p () Massbalansövervägande visar nu a vi efer en bolusdos har a M () = k p () k p () CLC() M () = M p() = k p () k p () M p () = Här beeknar k xy () flöde från x ill y oh vi har gjor e yerligare anagande nämligen a drogen elimineras från de enrala rumme ea är rimlig både lever oh njurar brukar så i snabb jämvik med blode Noera här a M () = V C () men någo mosvarande uryk för M p() finns ine Näsa anagande vi gör mosvarar vår grundanagande om eliminaion nämligen a k p () = CL d C() CL d är en konsan med samma enhe som learane en kallas fördelningslearane Men sedan kommer vi ine längre i allmänhe Så vi har följande modell: V C () = k p () (CL d + CL)C() C() = /V M p() = CL d C() k p () M p () = Vi ska nu se på hur vi kan gå vidare från dea Tvåkärlsmodeller Anag nu a även de perifera rumme kan ses som behållare i vilken drogen är väl blandad Lå dess volym vara V p oh lå onenraionen ges av C p () så a M p () = V p C p () Vidare anar vi i analog med ovan a k p () = BC p () för någon konsan B ea ger e ny ekvaionssysem vilke man ofa uryker i form av M () eller M p () isälle för mosvarande konenraioner Syseme vi får är M () = k p M p () (k p + k e )M () M () = M p() = k p M () k p M p () M p () = k p = CL d V k p = B V p k e = CL V alla är hasigheskonsaner (har enheer 1/idsenhe) En grafisk illusraion ges nedan M p () Vi får ur dea a k p k p V() = M () + M p () C() M () = V + C p() C() V p en sanna volymen är ju V + V p men V() beräar vad volymen skulle vara om konenraionen i hela kroppen var C() e vi har är e linjär 2 2-sysem av differenialekvaioner M() = M () = AM() M() = M k e ( ) ( ) M () kp k A = e k p M M p () k p k = p ( ) oh sådana löses som bekan genom a vi använder spekraleorin från den linjära algebran Egenvärdena λ 1 λ 2 ska då uppfylla λ 1 + λ 2 = Tr A = k p k e k p λ 1 λ 2 = de A = (k p + k e )k p k p k p = k e k p så egenvärdena ges av λ 1 λ 2 = 1 2 ((k p + k p + k e ) ± (k p + k e k p ) 2 + 4k p k p )
en allmänna lösningen på syseme ges då av 1 F M() = ( x1 ) e λ 1 + ( x2 vekorerna är egenvekorer sådana a y 2 ) e λ 2 x 1 + x 2 = + y 2 = pga sarvillkoren e beyder a de vå egenvekorsekvaionerna blir ( ) ( ) ( ) ( ) x1 x1 x1 x1 A = λ 1 A = λ y 2 1 vilke beyder a A ( ) ( ) ( ) x1 λ 1 = λ y 2 1 en försa ekvaionen innebär här a ( ) x1 λ 2 (k p + k e ) = λ 2 + (λ 1 λ 2 )x 1 från vilke vi kan besämma x 1 Med hjälp av dessa observaioner kan vi besämma mikrokonsanerna från makrokonsanerna: Exempel 4 I exemple ovan hade vi efer en bolusdos på = 1 mg plasma-konenraionskurvan C() = 38e 165 + 18e 182 vilke vi kan räkna om ill M () genom a mulipliera med V = 179 Innebörden av denna ekvaion är a λ 1 = 165 x 1 = 38 179 λ 2 = 182 Med hjälp av dea får vi nu re ekvaioner för mikrokonsanerna: k p + k e + k p = 1832 k e k p = 3 1(k p + k e ) = 118 Från dea får vi nu a k p = 1832 118 = 65 k e = 3/65 = 46 k p = 1832 (65 + 46) = 72 8 6 4 2 En falnings-differenialekvaion 2 4 6 8 1 Lå oss åer ia på 2-komparmenmodellen en andra ekvaionen i den har lösningen Om vi för inför funkionen M p () = k p e kp( s) M (s)ds h() = k p k p e kp så har vi a k p M p () = (h M )() från vilke vi får ekvaionen M () = (h M )() (k p + k e )M () M () = Soppar vi sluligen in M () = V C() så kan vi skriva dea som V C () = CL d (h C)() (CL d + CL )C() C() = /V (2) h() = k p e kp är frekvensfunkionen för en exponenialfördelning med medelvärde 1/k p ea ger oss en idé om hur vi kan generalisera ill väldig allmänna siuaioner Vi anar hel enkel a Ekvaion (2) gäller för en funkion h() vars olkning är som frekvensfunkion för en fördelning som beskriver hur lång id de ar för en molekyl som lämnar blodbanan a åervända ill den Probleme med den modellen är a de i allmänhe är svår a besämma h() men den ska normal kunna approximeras med en polyexponeniell funkion Vi ger oss dok ine i en diskussion kring dea Från de ser vi a vi har de vå learane-ermerna CL d = k p V = 72 179 = 128 CL = k e V = 46 179 = 82 En annan observaion är följande en erminala eliminaionshasigheen är 182 per imme med den sanna eliminaionshasigheen är 46 per imme ea illusrerar a den erminala eliminaionshasigheen är neoeffeken av eliminaion från kroppen oh e inflöde ill blode från andra delar av kroppen Lå oss gå yerligare lie vidare Vi kan besämma genom ekvaionen 72 k p = (λ 1 λ 2 ) = 165 182 = 49 vilke gör a mängden i de perifera rumme blir M p () = 49(e 182 e 165 ) Från de kan vi härleda nedansående graf som visar hur sor mängd drog vi har i kroppen vid varje idpunk oh hur den är fördelad mellan de enrala oh de perifera rumme