Medfödda erytrocytdefekter - Equalis användarmöte i hematologi 2019-03-15 Sofia Grund Överläkare 2019-03-15
Disposition : definitioner, epidemiologi Talassemier: α och β Sicklecellanemi Diagnostik - bärarskap 2
Innefattar alla ärftliga tillstånd som leder till syntes av strukturellt abnormt hemoglobin o/e minskad syntes av en globinkedja Kan leda till mikrocytos, anemi, hemolys eller avvikande syrebindande förmåga Hemoglobinopati vanligaste genetiska åkomman globalt, c:a 7 % av världens befolkning bär på en gen för hemoglobinopati 3
Skillnad hemoglopinopati - talassemi Minskad eller avsaknad av globinkedja: Talassemier (α eller β) Strukturella förändringar i globinkedjan: Hemoglobinvarianter, ex Sicklecellanemi (punktmutation) 4
5
Ärftlighet Autosomalt recessiv nedärvning Många olika mutationer och genvarianter, >1100 kända 6
Varje år föds >300.000 barn med en allvarlig form av hemoglobinopati 7
I Sverige finns Ca 100 pat med talassemia major <100 pat med sicklecellanemi Barn som föds med allvarlig hemoglobinopati? Bärare? den stora gruppen när det gäller utredning 8
b-talassemi Mutationer i betaglobingenen kromosom 11 ~200 gendefekter, huvudsakligen punktmutationer (+)-variant; minskad mängd av kedjan (0)-variant; kedjan uttrycks inte alls 9
Klassifikation av b-talassemi β-talassemia minor heterozygoti Ingen eller mild anemi, sänkt MCV/MCH, inget transfusionsbehov β-talassemia intermedia (β-ti) compound heterozygoti eller homozygoti av β+ mutationer kronisk anemi med sjukdomskomplikationer, klarar sig oftast utan regelbundna blodtransfusioner β-talassemia major (β-tm) ingen, eller mycket liten, produktion av β-kedjor Uttalad anemi från första levnadsåret, kroniskt transfusionsberoende 10
Patogenesen vid b-talassemi a-globinkedjor bildas i överskott a-kedjor Erytropoesen ökar men är ineffektiv med benmärgshemolys Erytrocyterna har förkortad överlevnad och destrueras i f.f.a. mjälten precipitat av olösliga 11
Kliniska symptom/tecken vid svår b- talassemi Anemisymtom Tillväxtretardation Skelettdeformiteter Ökad järnabsorption i tarmen Hepatosplenomegali 12
Transfusionsbehandling Medel-Hb c:a 90-100 g/l Normalisering av Hb har flera syften: Medger normal fysisk aktivitet och tillväxt Hindrar kronisk hypoxemi Reducerar märghyperplasin Motverkar utveckling av splenomegali Förhindrar excessiv järnabsorption i tarmen 13
Komplikationer av järnupplagring Endokrina retarderad tillväxt störd, försenad pubertetsutveckling hypothyroidism hypoparathyroidism diabetes mellitus Hjärtbiverkningar arytmi hjärtsvikt Levercirrhos Infektioner 14
Behandling av järnöverskott med kelering Bör börja efter de första 10-15 blodtransfusionerna (WHO-rekommendation) alternativt; Vid Ferritinkoncentration c:a 1000 ng/ml (WHOrekommendation) 15
Kelerande läkemedel Desferal (deferoxamin) s.c. el i.v. Ferriprox (Deferipron) p.o. Exjade (Deferasirox) p.o. 16
Regelbunda kontroller vid svår talassemi Kvartalsvis: basala blod-, järn-, leverprover Järnupplagring Ferritin (kvartalsvis), (leverbiopsi)/mrt lever Hjärtstatus EKG, ultraljud,pro-bnp, MRT Endokrin övervakning Ögon och öron årligen (desferrioxaminbiverkningar) DEXA-mätning 17
T2-Star myocard 18
Benmärgstransplantation Enda botande behandlingen Genterapi? 19
Klassifikation av a-talassemi 2 a-globingener finns på kromosom 16 Olika klinisk manifestation beroende på antal muterande gener (1-4st) 20
a-talassemi Antal saknade alfaglobingener 1: tyst bärarskap 2: alfatalassemia minor 3: HbH-sjukdom (tal intermedia) 4: Hydrops fetalis (ej förenligt med liv) 21
Fung. Gener Normal α+, silent carr. α+, homozyg α0, trait HbH (β4) Hb Bart (χ4) 4 3 2 2 1 0 α/β-ratio 1.0 0.8 0.6 0.6 0.3 0 Genotyp αα/αα -α/αα -α/-α --/αα --/-α --/-- MCV* 90 +/-5 81 +/- 7 69 +/-4 69 +/-4 65 +/-7 110/120 (Hb) Fenotyp u.a. u.a. mild anemi mild anemi mod/svår hemolytisk anemi, splenomeg ali, akut hemolytisk kris död in utero/ neonat. 22
a-talassemi ~130 gendefekter, 80% deletioner (+)-variant; en av två gener på en kromosom saknas (0)-variant; båda generna på samma kromosom saknas a0-talassemi (--/aa) är vanligt i sydostasien, sällsynt i Medelhavsområdet och mycket sällsynt i Afrika
Sicklecellanemi Mutation i betaglobinet => HbS 1. Homozygot: HbSS 2. Sammansatt heterozygot: HbS + annan hemoglobinopati Förkortad överlevnad av röda blodkroppar (hemolytisk anemi) Episoder av försämrad blodcirkulation och tilltäppning av blodkärlen (vaso-ocklusion) Diagnos: Fraktionerade hemoglobiner. Genanalys HBB. 24
25
Sickling kan orsakas av: syrebrist vätskebrist infektioner idiopatiskt 26
Prognos Akuta och kroniska organkomplikationer leder till minskad livslängd 20-30 år 27
Akuta komplikationer Smärta; veno-ocklusiv kris (VOC) Infektion Akut bröstsyndrom (ACS) Akut anemi CNS-påverkan/stroke Mjältsekvestrering Buksmärta Priapism 28
Veno-ocklusiv kris (VOC) Kraftig smärta Ofta akut debut Oftast extremiteter, bröst, rygg Drabbar nästan alla pat med SCD Behandling: smärtlindring (opioider) i.v. vätska vila 29
Akut bröstsyndrom Vanligaste dödsorsaken Takypné, hosta, bröstsmärta, feber Dämpning eller rassel, lunginfiltrat Kan triggas av infektioner, VOC, fettembolism mm 30
Antibiotika Behandling ACS Syrgas (pox >95%) Ev blodtransfusion Ev blodbytestransfusion Vid försämring ex pox <90%, ökade andningssvårigheter, progress infiltat, sjunkande Hb 31
Feber Funktionell aspleni Ökad risk pneumokockinfektioner Ökad risk för gram-neg infektioner Osteomyelit Akut bröstsyndrom 32
Akut anemi Kronisk hemolys Aplastisk kris parvovirus B19 Mjältsekvestrering ACS, VOC Sepsis Sen transfusionsreaktion 33
Behandling akut anemi Följ Hb och retikulocyter Blodtransfusion? Om Hb-fall >20 g/l Hb <55 g/l Undvik övertransfundera! 34
Sjukdomsmodifierande behandling Hydroxyurea Transfusion Allogen stamcellstransplantation 35
DIAGNOSTIK - BÄRARSKAP 36
Symtom bärare Talassemi: Asymtomatisk anemi eller Hb åt det låga hållet Mikrocytär, hypokrom blodbild Sicklecellanemi: Inga symtom Andra hemoglobinopatier (HbC, HbD, HbE mm) Inga symtom 37
Erytrocytkonstanter talassemi bärare Hb MCV <80 MCH <27 MCHC RDW EPK Reticulocyter 38
This peripheral blood smear from a Southeast Asian patient with thalassemia trait shows a fairly uniform population of hypochromic microcytic erythrocytes, many of which have target cell morphology. 39
Varför diagnostisera talassemibärarskap? Undvika onödiga utredningar/behandlingar Ärftlighet; risk att få sjukt barn 40
41
42
Normalt förekommande hemoglobinformer HbA HbF HbA 2 Struktur α 2 β 2 α 2 γ 2 α 2 δ 2 Normal andel hos vuxna (%) >95 <1 ca 2,5 Normal andel hos nyfödda (%) ca 30 ca 70 0 43
Utredningsgång misstänkt hemoglobinopati Ursprung från område med hög förekomst av hemoglobinopatier eller känd förekomst i familjen Mikrocytär hypokrom anemi, MCV <80 fl, MCH <27 och retikulocytos Viktigt utesluta och eventuellt behandla järnbrist Fraktionerade hemoglobiner: screening Genanalys för säker diagnos och inför eventuell prenatal diagnostik Compound heterozygot HbE + β-thalassemi 44
Fraktionering av hemoglobiner med HPLC HPLC= high pressure (performance) liquid chromatography Hemoglobinerna separeras utifrån kemisk laddning vilket ger kromatografisk fördelning (retentionstid) andelen av olika hemoglobiner Visar: β-talassemia minor δβ-talassemia Varianthemoglobiner Däremot går ej α-talassemier (tyst bärarskap, tal minor) att urskilja -om enbart 1 fungerande α-gen, ses HbH (β 4 ) 45
Hb 114 MCV 73-79
Hb 97 MCV 63-08
Orsaker till förändrad nivå av olika hemoglobinfraktioner HbA 2 Ökad nivå Sänkt nivå β-talassemia minor <1 2 års ålder β-globinvariant α-talassemi hypertyreos järnbrist α- eller δ-variant 48
HbF Kraftigt ökad nivå (>50%) Måttligt ökad nivå (5 30%) Lätt ökad nivå (1 10%) neonatalt (<6 mån) HPFH β-thalassemia minor β-talassemia major sicklecell-anemi ovanliga talassemiformer (t.ex. δβtalassemi) vissa hematologiska maligniteter diverse andra sjukdomstillstånd (diabetes m.m.) 49
Hemoglobinvarianter HbS -mutation i β-kedjan (Glu6 Val), aggregerande hemoglobin HbC -mutation i β-kedjan (Glu6 Lys), aggregerar med HbS HbE -mutation i β-kedjan (Glu26 Lys), synteshastighet heterozygoti kombinerat med ex. β-talassemia minor, HbC 50
HbS 51
Hjälpmedel vid tolkning av fraktionerade hemoglobiner Remissuppgifter Hb MCV/MCH EPK (Järnstatus) 52
Fraktionerade hemoglobiner = screening För att konfirmera diagnos krävs genanalys (HBA o/e HBB) 53
Genanalys HBB PCR + sekvenseringsanalys punktmutationer MLPA större deletioner Svar med β+/ β0, HbVar id 54
Genanalys HBA HRM hittar sju vanligaste deletionerna PCR + sekvenseringsanalys MLPA Problem: Svårighet att skilja mot järnbrist 55
Bärare av: α+ tal α0 tal Hb S β tal δβ tal Hb Lepore Hb E Hb O Arab Hb C Hb D Punjab HPFH Inte bärare α+ tal α0 tal Hb S β tal δβ tal Hb Lepore Hb E Hb O Arab Hb C Hb D Punjab HPFH Inte bärare Allvarlig risk Mindre allvarlig risk Möjlig dold risk α0 tal Ingen risk