Åldersberoende beslutsgränser för D-dimer 2018-02-15 Maria Farm, Specialistläkare Klinisk Kemi Karolinska Universitetslaboratoriet
D-dimer är specifikt för fibrinpolymerbildning D-dimer uppstår efter att FXIIIa korsbundit fibrinogenets -kedjor i D-subenheterna I fibrinolysen frisläpps olikstora D-dimerderivat till plasma (vanligast är DD, E och DD/E) Lippi et al, Clin Chem Lab Med 2014
DDI analyseras med immunkemiska metoder (Latexförstärkt turbidimetri eller elisa) Det finns ca 30 olika DDI-metoder (med olika ak) varav 8 olika används i Sverige Metoderna har olika syntetiska kalibratorer (görs av företagen) Metoderna påverkas olika av fragmentstorlek Två olika enheter: mg/l FEU och mg/l D-DU Kan störa den immunkemiska mätningen: Lipemi och antikroppar (ex RFak >50 kie/l)
D-dimer har stor effekt för den enskilda patienten
Tillstånd med förhöjd D-dimer utan propp Infektion och inflammation Graviditet, HELLP och puerperium Vävnadsskada Malignitet (speciellt gynekologisk cancer) Förmaksflimmer och hjärtsvikt Aortadissektion och -aneurysm Blödning, DIC Lever- och Njursvikt Vasoocclusiv sicklecellkris Allvarlig kronisk urtikaria Hög ålder
D-dimer stiger hos friska över 50 års ålder
Referensintervall kan ej användas för D-dimer Referensintervall för en population (95%) Cutoffnivå effekter på sens/spec Beslutsgränsen bör bestämmas av: 1. Avståndet mellan de två grupperna 2. Sannolikheten för sjukdomen 3. Felklassificeringskostnaderna Subpopulationens variation Källa: http://westgard.com/biodatabase1
Förslag till åldersanpassad cutoff Harper et al. (Intern Med J, -07) Rekommenderade cut-off <0,5 mg/l FEU 60 år och <1,0 FEU mg/l >60 år. Haas et al. (Thromb Res, -13) Rekommenderade cut-off <0,5 mg/l FEU 60 år och <0,75 FEU mg/l >60 år. Raviv et al. (Emerg Med Int, -12) Rekommenderade att öka cutoff till <0,9 mg/l FEU i alla åldersgrupper. Douma et al. (Br Med J, -10) Rekommenderade cut-off <0,5 mg/l FEU 50 år och <ålder * 0,01 mg/l FEU >50 år.
Åldersanpassad cutoff Douma et al (Br Med J, -10) 1721 pat med låg sannolikhet för lungemboli Multicenterkohort från akutmottagningar Åldersanpassad cutoff över 50 års ålder: ålder x 0,01 mg/l FEU (x 0,005 mg/l) Denna modell har därefter studerats och rekommenderats i flera ytterligare studier
Cutoff i olika åldrar med Doumas modell Ålder Åldersjusterad (mg/l FEU) Åldersjusterad (mg/l DDU) 46 år <0,50 <0,25 56 år <0,56 <0,28 66 år <0,66 <0,33 76 år <0,76 <0,38 86 år <0,86 <0,43 96 år <0,96 <0,48 Ålder x 0,01 mg/l FEU (x 0,005 mg/l)
Referensområde för DDI Haase et al (Thromb Res, -13) - Referensvärden från 1 352 friska vuxna (23-93 år) - Försumbara skillnader mellan kön - Testade även åldersanpassade beslutsgränser Ålder 95% referensintervall < 50 <0,92 FEU mg/l 50-60 <1,21 FEU mg/l 60-70 <1,52 FEU mg/l >70 <2,39 FEU mg/l % pos DDI (<0,5 FEU mg/l) 11% 16% 29% 50% % pos DDI (<år x0.01) - 13% 18% 26%
Kritiker av åldersanpassad D-dimer Righini et al (Thr Haemost, -01) 1029 patienter > 60 års ålder sökt akuten med misstänkt lungemboli Undersökte olika cutoff för DDI med ROC-kurvor Rekommenderade att EJ åldersanpassa cutoff eftersom man förlorar för mycket sensitivitet om man vill nå samma spec som hos unga (47%)
Kritiker av åldersanpassad D-dimer Van der Pol, JTH -17 YEARS: prospektiv studie av lungeboli Jämförde en ny algoritm med åldersanpassade DDI Algoritmen innebar cutoff beroende på klinisk bild Ingen fördel med åldersanpassad DDI jämfört med algoritmen. Kombination av båda modeller gav sänkt sensitivitet. YEARS Items 1. Klinisk DVT 2. Blodig hosta 3. LE mest sannolikt
Kritiker av åldersanpassad D-dimer Takach Lapner et al (Thr Haemost, -16) Prospektiv multicenterstudie, non-intervention 1649 patienter med låg/moderat risk för lungemboli eller DVT 6% av patienterna hade trombos Jämförelse av åldersanpassad cutoff och arbiträrt höjd cutoff gav samma sens/spec
D-dimerstudie: Åldersstratifierade beslutsgränser för D-dimer Akutmottagningen Karolinska Huddinge Klinisk Kemi Huddinge
Färska plasmaprover till studien Siemens Sysmex CS2100i Roche TinaQuant DDI Siemens Innovance DDI Medirox DDI Akutmottagningen Beställer i Take Care: VTE-studie akut 2 st 5ml-rör Stago CompactMax Stago STA-Liatest DDI
Utvärderade metoder Samples Cutoff Age adjusted cutoff Instrument Roche Tina-quant D-dimer 939 <0.50 mg/l FEU Age x 0.01 mg/l FEU (for patients 50 years) Sysmex CS2100i Siemens INNOVANCE 871 <0.50 mg/l FEU Age x 0.01 mg/l FEU (for patients 50 years) Sysmex CS2100i MediRox D-dimer 819 <0.20 mg/l STA -Liatest D-Di 170 <0.50 mg/l FEU Age x 0.004 mg/l (for patients 50 years) Age x 0.01 mg/l FEU (for patients 50 years) Sysmex CS2100i Stago CompactMax
Studiepopulation Enrolled (n=954) Excluded (n=14) Included (n=940) Suspect DVT (n=561) Suspect PE (n=379) Neg D-dimer DVT excluded (n=177) Pos/Neg D-dimer + Imaging (n=384) Neg D-dimer PE excluded (n=247) Pos/Neg D-dimer + Imaging (n=132) DVT verified (n= 90, 16% of susp.) DVT excluded (n=294) PE verified (n=35, 9% of susp) PE excluded (n=97) Proximal DVT (n = 58, 64%) Distal DVT (n= 32, 36%) Segmental PE (n=28, 80%) Sub-segmental PE (n= 7, 20%)
Studiepopulation Total n = 940 Female n = 547 (58%) Male n = 393 (42%) Age, median (IQR) No VTE VTE 58 (44-70) 57 (43-70) 65 (48-74) 56 (41-70) 55 (40-70) 66 (45-77) 59 (47-70) 58 (45-70) 64 (51-73) D-dimer (TinaQ) Neg, n (%) Pos, n (%) 514 (55%) 425 (45%) 323 (59%) 223 (41%) 191 (49%) 202 (51%) No VTE Only neg DDI + Imaging 815 (87%) 424 391 494 (90%) 254 240 321 (82%) 170 151 Åldersfördelning 18-97 år 62% >50 åå VTE PE DVT 125 (13%) 35 (4%) 90 (10%) 53 (10%) 18 (3%) 35 (6%) n = 72 (18%) 17 (4%) 55 (14%) I Stagokohorten hade 16% VTE
Metodjämförelse: kliniskt jämbördiga metoder AUC (95% CI) Manufacturer specified cutoff Age-adjusted cutoff Sensitivity Efficiency (95% CI) Specificity (95% CI) NPV LR(-) NNT % Neg % FP Tina-quant DDI (n=939) 0.93 (0.91-0.95) 67% 73% 0.98 (0.95-1.00) 0.98 (0.95-1.00) 0.63 (0.59-0.66) 0.69 (0.66-0.72) 0.04 0.03 1.83 1.65 55% 60% 32% 27% Innovance DDI (n=871) 0.92 (0.89-0.95) 66% 72% 0.96 (0.93-1.00) 0.96 (0.93-1.00) 0.61 (0.58-0.65) 0.68 (0.64-0.71) 0.06 0.05 1.87 1.68 53% 59% 34% 28% MediRox DDI (n=810) 0.90 (0.87-0.94) 70% 75% 0.94 (0.90-) 0.94 (0.90-) 0.66 (0.62-0.69) 0.72 (0.69-0.76) 0.09 0.08 1.72 1.57 58% 64% 30% 24% Stago DDI (n=170) 0.89 (0.82-0.96) 58% 64% 0.96 (0.89-1.00) 0.96 (0.89-1.00) 0.51 (0.43-0.59) 0.58 (0.50-0.66) 0.07 0.06 2.30 2.02 43% 49% 41% 35%
Sensitivity/specificity Sensitivity/specificity Sensitivity/specificity Sensitivity/specificity Cumulative Data Analysis: Plot av Sens/Spec mot cutoffnivå 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Cutoff [<0.50 mg/l FEU] CDA TinaQuant DDI 0 0,5 1 1,5 2 D-dimer level [mg/l FEU] Sens Spec 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 CDA Innovance DDI Cutoff [<0.50 mg/l FEU] 0 0,5 1 1,5 2 D-dimer level [mg/l FEU] Sens Spec 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 CDA Medirox D-dimer Cutoff [<0.20 mg/l] 0 0,25 0,5 0,75 1 D-dimer level [mg/l] Sens Spec 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Cutoff [<0.50 mg/l FEU] CDA Stago DDI 0 0,5 1 1,5 2 D-dimer level [mg/l FEU] Sens Spec
Beslutsgräns åldersanpassad < 0,5 mg/l FEU VTE Ej VTE D-dimer Pos Pos 121 304 304 250 TinaQuant Neg 3 511 511 565 Sens Spec 98% 63% 69% Beslutsgräns åldersanpassad < 0,5 mg/l FEU VTE Ej VTE D-dimer Pos Pos 27 70 27 70 60 Stago Neg Neg 1 73 7383 Sens Spec 96,4% 58,0% 51,0% PPV PPV 28% 33% NPV 99% PPV PPV 27,8% 31,0% NPV NPV 98,8% 98,6% Beslutsgräns åldersanpassad < 0,5 mg/l FEU VTE Ej VTE D-dimer Pos PPV 110 295 295 244 28% 31% Innovance Neg NPV 4 462 462 513 99% Sens Spec 96% 68% 61% Beslutsgräns åldersanpassad < 0,2 mg/l VTE Ej VTE D-dimer Pos 241 196 PPV 99 241 Medirox 34% 29% Neg 464 509 NPV 6 464 99% Sens Spec 94% 72% 66%
Specificiteten steg med 6-7%, men mer hos de äldre Specificity (recommended cutoff (95% CI)) Specificity (age-adjusted cutoff (95% CI)) D-dimer Assay <50 years 50 years 60 years 70 years 80 years Tina-quant D-Di [<0.50 mg/l FEU] (n=939) (n=346) 0.82 (0.78-0.86) - (n=146) 0.51 (0.46-0.55) 0.61 (0.57-0.66) (n=195) 0.46 (0.41-0.51) 0.60 (0.55-0.65) (n=150) 0.37 (0.30-0.43) 0.55 (0.48-0.62) (n=102) 0.33 (0.23-0.43) 0.56 (0.46-0.67) INNOVANCE D-Di [<0.50 mg/l FEU] (n=871) (n=318) 0.82 (0.78-0.87) - (n=133) 0.48 (0.43-0.52) 0.59 (0.54-0.63) (n=182) 0.43 (0.38-0.49) 0.57 (0.52-0.63) (n=143) 0.35 (0.28-0.41) 0.52 (0.45-0.59) (n=95) 0.33 (0.23-0.43) 0.48 (0.37-0.58) MRX D-Di [<0.20 mg/l] (n=810) (n=291) 0.83 (0.78-0.87) - (n=124) 0.56 (0.51-0.60) 0.66 (0.61-0.70) (n=174) 0.51 (0.46-0.57) 0.64 (0.59-0.69) (n=130) 0.44 (0.37-0.51) 0.60 (0.53-0.67) (n=91) 0.41 (0.30-0.52) 0.59 (0.48-0.70)
90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Roche TinaQuant 55,0% 43,0% 48,0% 41,0% 25,0% 70,0% 58,0% 72,0% 51,0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% Siemens Innovance 59% 43% 50% 42% 25% 72% 71% 56% 59% 20,0% 10,0% 0,0% 20,4% 17,4% 17,0% 9,6% 9,9% 18-50 51-60 61-70 71-80 80 20% 10% 0% 20% 18% 16% 9% 10% 18-50 51-60 61-70 71-80 80 90% 80% Medirox DDI 90% 80% Stago DDI 77% 85% 70% 63% 63% 70% 65% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 53% 38% 40% 43% 40% 23% 30% 22% 16% 17% 9% 10% 18-50 51-60 61-70 71-80 80 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 68% 65% 62% 45% 31% 41% 31% 30% 19% 14% 13% 9% 18-50 51-60 61-70 71-80 80
Kliniskt likartade förbättringar vid åldersjustering AUC (95% CI) Manufacturer specified cutoff Age-adjusted cutoff Sensitivity Efficiency (95% CI) Specificity (95% CI) NPV PPV NNT % Neg % FP Tina-quant DDI (n=939) 0.93 (0.91-0.95) - 67% 73% 0.98 (0.95-1.00) 0.98 (0.95-1.00) 0.63 (0.59-0.66) 0.69 (0.66-0.72) 0.28 0.33 1.83 1.65 55% 60% 32% 27% Innovance DDI (n=871) 0.92 (0.89-0.95) - 66% 72% 0.96 (0.93-1.00) 0.96 (0.93-1.00) 0.61 (0.58-0.65) 0.68 (0.64-0.71) 0.27 0.31 1.87 1.68 53% 59% 34% 28% MediRox DDI (n=810) 0.90 (0.87-0.94) - 70% 75% 0.94 (0.90-) 0.94 (0.90-) 0.66 (0.62-0.69) 0.72 (0.69-0.76) 0.29 0.34 1.72 1.57 58% 64% 30% 24% Stago DDI (n=170) 0.89 (0.82-0.96) - 58% 64% 0.96 (0.89-1.00) 0.96 (0.89-1.00) 0.51 (0.43-0.59) 0.58 (0.50-0.66) 0.27 0.30 2.30 2.02 43% 49% 41% 35%
Resultatjämförelse Roche TinaQuant vs Siemens Innovance y = 0,946x + 0,0642 R² = 0,8204
Resultatjämförelse Roche TinaQuant vs Stago STA-Liatest D-DI y = 0,9486x + 0,1682 R² = 0,7773
Resultatjämförelse Roche TinaQuant vs Medirox D-dimer y = 0,3653x + 0,0005 R² = 0,7603
Sammanfattning Sensitivitet och NPV är utmärkta för alla undersökta metoder D-dimer stiger vid många kliniska tillstånd så Specificitet och är PPV låga Med åldersanpassad cut-off ses färre falskt positiva KUL Klinisk Kemi införde åldersanpassad cut-off 2017-11-08 Studien kommer publiceras i Journal of Thrombosis and Haemostasis: Age-adjusted D-dimer cut-off leads to more efficient diagnosis of venous thromboembolism in the emergency department: a comparison of four assays
Maria Farm Anwar Siddiqui Ingela Järnberg Liselotte Onelöv Jaak Eintrei Anders Kallner Jovan P. Antovic