FIBRINOGEN SOM LÄKEMEDEL

Transkript

1 FIBRINOGEN SOM LÄKEMEDEL Anders Jeppsson Professor/överläkare Verksamhetsområde Kärl Thorax Sahlgrenska Universitetssjukhuset

2 Disposition Inledning Endogen fibrinogenkoncentration Hur används fibrinogen idag Kliniska studier Fibrinogen i kombination med andra hemostatika Framtidsperspektiv

3 Varför bryr sig en thoraxkirurg om blödning och hemostas?

4 HJÄRTKIRURGI OCH BLÖDNING Normal perioperativ blödning ml 2 8% av hjärtkirurgiska patienter måste reopereras på grund av blödning Reoperation ökar mortaliteten 2 3 ggr Mortalitet vid massiv blödning 40 60% 30 90% av patienterna transfunderas

5 Varför blöder hjärtkirurgiska patienter så mycket?

6 PERIOPERATIV BLÖDNING KIRURGISKA ORSAKER FÖRSÄMRAD HEMOSTAS

7 FÖRSÄMRAD HEMOSTAS SEKUNDÄR TILL KIRURGISK BLÖDNING PREOPERATIV MEDICINERING Trombocythämmare Antikoagulantia HJÄRT-LUNGMASKIN Blodtrauma Heparin Koagulationsfaktorer Hemodilution Hypotermi

8 FÖRSÄMRAD HEMOSTAS Fibrinogen? SEKUNDÄR TILL KIRURGISK BLÖDNING PREOPERATIV MEDICINERING Trombocythämmare Antikoagulantia HJÄRT-LUNGMASKIN Blodtrauma Heparin Koagulationsfaktorer Hemodilution Hypotermi

9 FIBRINOGEN Normal plasma koncentration g/l 1.0 g/l tillräckligt för hemostas Stainsbyet al 2006

10 KOAGULATIONSKASKADEN Faktor X Faktor Xa Protrombin Trombin Fibrinogen Fibrin Fibrinplugg Trombocyter Faktor XIII

11 Fibrinogen och blödning BLEEDING (ml/12h) R=-0.76, p< ,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 PREOPERATIVE FIBRINOGEN (g/l) Aljassim et al. Scand Cardiovasc J 2006; 40:43-48

12 Påverkar den endogena fibrinogenkoncentration blödning och transfusionsbehov i samband med hjärtkirurgi?

13 Korrelation mellan fibrinogenkoncentration och postoperative blödningsvolym Författare år n Preop korrelation Postop korrelation Fassin Nej - Khuri Nej - Gravlee Ja - Wahba Ja - Liu Ja - Blome Ja - Aljassim Ja Ja Karlsson Ja - Bolliger Nej Ja Ternström Nej Ja Josefy Ja - Emeklibas Nej -

14 Korrelation mellan fibrinogenkoncentration och postoperative blödningsvolym Författare år n Preop korrelation Postop korrelation Fassin Nej - Khuri Nej - Gravlee Ja - Wahba Ja - Liu Ja - Blome Ja - Aljassim Ja Ja Karlsson Ja - Bolliger Nej Ja Ternström Nej Ja Josefy Ja - Emeklibas Nej -

15 Fibrinogen vs postoperativ blödning POSTOPERATIVE BLEEDING (ml/12h) r=-0.53, p< PREOPERATIVE FIBRINOGEN CONCENTRATION (g/l) Karlsson et al. Transfusion 2008

16 FIBRINOGEN, TROMBOCYTANTAL, PK OCH APTT VS. BLEEDING r = , p< r = , p<0.001 Bleeding ( m L ) Bleeding ( m L ) Fibrinogen ( g / L ) Platelet count Bleeding ( m L ) r = 0.05, p=0.49 Bleeding ( m L ) r = 0.07, p= ,5 1 1,5 2 Prothrombin time ( INR ) APTT (sec.) Karlsson et al. Transfusion 2008

17 OBEROENDE PREDIKTORER FÖR TRANSFUSIONER UNDER DE FÖRSTA 24 TIMMARNA POSTOPERATIVT Odds ratio 95% CI p värde Kvinnligt kön Preop fibrinogen koncentration Aortaavstängningstid 2.0 per enhet minskning per minut Karlsson et al. Transfusion 2008

18 Risk för blodtransfusion inom 24h Risk of blood transfusion female male Fibrinogen Karlsson et al. Transfusion 2008

19 Hur förändras fibrinogenkoncentrationen under hjärtkirurgi?

20 Fibrinogen plasmakoncentration under och efter CABG Ternström et al. Thromb Res 2010

21 Hur skall vi mäta fibrinogenkoncentrationen under operationen?

22 Clauss standard metod Långsam Olika reagenser ger olika resultat Fenger-Eriksen et al. Transfusion 2012

23 Thromboelastometry Rotem

24 FIBRINOGEN vs POSTOPERATIV BLÖDNING POSTOPERATIVE BLEEDING (ml/12h) r=-0.53, p< PREOPERATIVE FIBRINOGEN CONCENTRATION (g/l)

25 DESIGN Prospektiv randomiserad dubbelblind pilotstudie 20 CABG patienter med preop plasma fibrinogenkoncentration 3.8 g/l Infusion av 2g fibrinogen (Haemocomplettan ) omedelbart före operationen Primär endpoint: säkerhet Sekundära endpoints Postoperativ blödning Transfusioner Hemoglobinhalt 24h postop Effekter av fibrinogen på tromboelastografi, koagulation, fibrinolys och trombocytfunktion

26 Plasma fibrinogen and FIBTEM-MCF g/l Preop P Fibrinogen ** After infusion Postop 2h Postop 24h mm Preop FIBTEM MCF After infusion Postop 2h Postop 24h Fib Controls Fib Controls Karlsson et al. Thromb Haemost 2009 Karlsson et al. Clin Appl Thromb Haemost 2010

27 Primär endpoint (säkerhet) Inga kliniskt detekterbara biverkningar av fibrinogen Datortomografi Ett ockluderat vengraft (FIB patient) En liten perifer lungemboli (FIB patient) En perioperativ hjärtinfarkt (kontroll patient)

28 Sekundära effektvariabler INTRAOPERATIV BLÖDNING POSTOPERATIV BLÖDNING %, p= %, p=0.012 POSTOPERATIVE BLEEDING (ml/12h) Controls FIB TRANSFUSIONER HEMOGLOBIN -67%, p=0.26 Karlsson et al. Thromb Haemost 2009

29 Profylaktisk fibrinogenbehandling: För För och emot Mot Förväntad blödning >1.0 L Transfusionsprevalens 40 90% Fibrinogennivån sänks 35 50% Låga preop nivåer predikterar postop blödning God korrelation mellan preop och postop nivåer Profylaktisk behandling vanlig i hjärtkirurgi (fibrinolyshämmare) Fördelaktig riskprofil Överbehandling, en del patienter kommer inte att blöda eller ha låga fibrinogennivåer efter kirurgi Fibrinogen konsumeras under kirurgi Plasma deriverad produkt Dyr Ökad trombosrisk?

30 20 patienter Radikal cystektomi Randomiserade till fibrinogenkoncentrat (45 mg/kg 3 g) eller placebo Fibrinogen förbättrade koagulationen mätt med ROTEM och reducerade transfusionsbehovet (2 vs 8 patienter fick röda blodkroppar, p=0.023) J Thromb Haemost 2009:7:795

31 18 patienter med torakoabdominella aneurysm Icke randomiserad Rotem guided fibrinogensubstitution till sex patienter Signifikant färre transfusioner och postoperativ blödning bland fibrinogenbehandlade patienter J Thorac Cardiovasc Surg 2009:138:694

32 n=61 Randomiserade till fibrinogen eller placebo Primär effektvariabel: Antal allogena blodprodukter inom 24h Mediandos fibrinogen: 8g Anesthesiology 2013

33

34

35

36 Kvarstående frågor Vilken är den optimala Tidpunkten för fibrinogen administration? Optimala cut off nivån Optimal målnivån? Optimala dosen? Optimala kombinationen av fibrinogen och andra blodprodukter och hemostatika Rekombinant fibrinogen?

37 Rekombinant fibrinogen Ex vivo jämförelse mellan rekombinant och plasma deriverat fibrinogen Postoperativa prover från hjärtkirurgiska patienter Proverna spikades med ökande doser rekombinant eller plasma deriverat fibrinogen (ProFibrix) vs Riastap (CSL Behring) Tromboelastometri Radulovic et al. J Thromb Haemost 2012

38 RESULTAT EXTEM CFT FIBTEM MCF Radulovic et al. J Thromb Haemost 2012

39 Behandling med fibrinogen Behandla inte laboratorievärden Uteslut kirurgisk åtgärdbar orsak Fortlöpande monitorering av hemostasen hos patienter med ökad blödningsrisk och/eller pågående blödning (tromboelastografi/metri, trombcytaggregation?) Transfundera inte i onödan

40 Framtiden Ökad medvetenhet om vad blödningskomplikationer innebär för patienten och sjukvården/samhället Tidigare identifiering av riskpatienter Förbättrad per och postoperativ monitorering Skräddarsydd behandling Rekombinanta koagulationsfaktorer Hårdare transfusionsgränser