PPI och tarmflora. Litteraturöversikt.

PPI och tarmflora. Litteraturöversikt. Oksana Dons-Möller. ST-läkare, Tierps VC. Kurs vetenskaplig förhållningsätt. Hösten 2018. Handledare: Mats Martinell

Sammanfattning Proton pump inhibitors (PPI) används som första linjens behandling mot magsyrarelaterade gastrointestinala (GI) besvär. Protonpumpshämmare används ofta även profylaktiskt för att minska blödningsrisk under pågående behandling med non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) och kortison. Förskrivning av PPI ökar i samtliga åldersgrupper och det finns även omfattande receptfri försäljning på apotek, dagligvaruhandel och på bensinstationer som inte syns i försäljningsstatistiken. PPI anses vara en säker läkemedelsgrupp som inte är associerad med allvarliga biverkningar. Under senare år har ett antal publikationer indikerat att PPI påverkar tarmens mikrobiota. Rubbningar i mikrobiotan kopplas nu bland annat till risk att utveckla akuta tarminfektioner. Syftet med denna litteraturstudie är, att undersöka om det finns påverkan på mikrobiotan vid långvarig PPI användning. En litteratursökning i databas PubMed har gjorts och 7 artiklar valdes till slutgiltig granskning. Fem var både systematiska översikter och metaanalyser och de resterande två var metaanalyser. I en systematisk översikt har Lo W-K et al. gjort slutsatsen att PPI användning associerades med risk för bakteriell överväxt, small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) (OR = 2,28; CI:1,24-4,21 95%). Trifan A.et al. har i en metaanalys påvisat att PPI användningen var förenad med ökad risk för difficile infektion (CDI) (OR =1,99; CI:1,73-2,3 95%). Deshpande A et al. påvisade i en metaanalys att PPI behandling innebär fördubblad risk för CDI (OR = 2,15; CI: 1,82-2,55 95%). Tariq R. et al. har konstaterat att PPI behandling är associerad med ökad risk för återkommenade difficile infektioner (OR=1,52; 95% CI: 1,20 1,94). Bavishi C et al. har framlagt bevis för att PPI behandling ökar känsligheten för tarminfektioner framförallt difficile, Salmonella och Campylobacter. Cao F.et al. har fastställd att PPI behandling är associerad med ökad risk för CDI (OR=1,26; 95% CI:1,12 1,39). Tleyjeh IM et al. har konstaterad risk för CDI (OR=1,65; 95% CI: 1,47 1,85) vid PPI behandling. Slutsatsen utifrån denna litteraturstudie är att behandling med PPI är associerad med ökad risk för vissa komplikationer såsom sporadiska och återkommande difficile infektioner samt bakteriell överväxt. Vid långvarig PPI behandling utan klar indikation bör dosminskning och utsättning prövas.

Innehållsförteckning Inledning... 4 Syfte/frågeställning... 5 Metod... 5 Resultat... 7 Diskussion... 11 Slutsats... 12

Inledning Proton pump inhibitors (PPI) började säljas i slutet på 1980-talet. PPI hämmar syrasekretionen i ventrikeln genom inhibering av syrapumpen (H+K+-ATPas) i parietalcellen och är första linjens behandling för magsyrarelaterade övre gastrointestinala (GI) besvär inklusive GI reflux sjukdom och magsår (1). PPI ingår i behandling vid eradikering av Helicobacter Pylori infektion. Protonpumpshämmare används ofta profylaktisk för att minska riskerna för GI blödningar som är associerade med non-steroid anti-inflammatory drug (NSAID) och kortisonbehandling (1). Förskrivning av PPI ökar i samtliga åldersgrupper enligt Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel (2). Därutöver finns det sedan 1999 en omfattande receptfri försäljning på apotek och sedan 2015 även i dagligvaruhandel och på bensinstationer som inte ingår i Socialstyrelsens statistik. PPI anses som en säker läkemedelsgrupp som inte är associerad med allvarliga biverkningar. Detta är en trolig anledning till att upp till 60% av allmänläkare inte gör några försök till dosminskning över tid och nästan 50% av patienterna som har långtidsbehandling med PPI saknar tydlig indikation (3). Under de senaste åren har ett antal publikationer (6,7,8,9,10,11,12) indikerat att PPI påverkar tarmens mikrobiota, vars långtidskonsekvenser ännu är okända. Mikrobiotans täthet varierar beroende på lokalisation i magtarmkanalen. Normalt har vi färre än 10 5 bakterier/ml i övre delen av tunntarmen. Har vi mer än 10 5 bakterier/ml, talar man om bakteriell överväxt (5). Den vanligaste orsaken till bakteriell överväxt (small intestinal bacterial overgrowth -SIBO) är nedsatt saltsyraproduktion i magsäcken, antingen på grund av behandling med PPI eller som följd av autoimmunt angrepp på parietalceller (4). För att diagnostisera bakteriell överväxt kan man använda olika metoder. Det finns flertal utandningstest som 14 C-glycocholate, glucose hydrogen breath test (GHBT), lactulose hydrogen breath test samt aspirat från tunntarmen. Mikrobiotans sammansättning (mångfald och fördelning) har betydelse för fysiologiska processer som upptag av socker, vitaminer, mineraler och andra näringsämnen. Rubbningar i mikrobiotan kopplas till risk att utveckla akuta tarminfektioner, näringssjukdomar, kroniska sjukdomar som diabetes, fetma, inflammatoriska tarmsjukdomar, psykisk ohälsa och reumatiska sjukdomar (3). Epidemiologiska studier som kopplar samman mikrobiotans sammansättning till sjukdomar har tidigare varit svåra att genomföra eftersom bakterierna behövde odlas. Under det senaste

decenniet har sekvenseringsteknik gjort det möjligt att kartlägga mikrobiotans sammansättning utan att behöva odla de enskilda bakteriekulturerna. Med hjälp av sekvenseringstekniker kan forskare nu studera hur den fullständiga bilden av mikrobiotan i tarmen ser ut. Tekniken analyserar bakteriernas DNA (16S rdna-sekvensering). Eftersom DNA bevaras intakt i avföringsprov även om bakterierna dör efter provtagning kan DNA extraheras och analyseras. 16S rdna sekvenser är specifika för varje bakterieart vilket möjliggör såväl identifikation och kvantifiering av bakteriearter. På så vis kan man studera mikrobiotan och bakterievariation. Detta genombrott har resulterat i att antalet publikationer i PubMed har ökat från 245 till 8801 mellan år 2004 till år 2018 (3). Trots denna stora ökning i vetenskapliga publikationer fortsätter förskrivningen att öka och så även konsumtion på lösa indikationer (2). Därför behövs en genomgång och sammanfattning av det vetenskapliga läget kring PPI påverkan på mikrobiotan. Syfte/frågeställning Syftet med detta arbete är: att genom litteraturstudie undersöka om tarmflora påverkas vid långvarig PPI användning. Metod Denna litteraturstudie baseras på sökningar gjorda i PubMed i september 2018. MeSH-termer som användes var proton pump inhibitors, gastric acid suppression gastrointestinal microbiome, gut microbiota och infection. Sökningen avgränsades till de senaste 10 åren för att undersöka nyare vetenskapliga publikationer. Sökningen gav totalt 206 artiklar. Figur 1 sammanfattar den följande urvalsprocessen. Efter att har läst genom rubriker exkluderades 183 artiklar som bedömdes att vara icke relevanta (handlade för det mesta om Helicobacter Pylori infektion, intensivvårdspatienter, patienter med specifika behandlingar). Därefter exkluderades 12 review artiklar och 1 artikel som var på ungerska. Av de resterande 10 artiklarna hittades 7 artiklar i full text version. Samtliga var systematiska översikter. Dessa artiklar genomlästes i sin helhet och kvalitetsbedömdes enligt SBU:s granskningsmallar (4).

Resultat av PubMed sökning (N=206) Ej relevanta N=183 N=23 Review (n=12) Full text ej tillgänglig (n=3) Annat språk än engelska (n=1) Inkluderade i granskningen (N=7) Figur 1: Flödesschema med inkluderade och exkluderade artiklar.

Resultat Sammanfattningsvis valdes totalt 7 artiklar efter genomgång av databassökningen. Fem var både systematiska översikter och metaanalyser och de resterande var två metaanalyser. Sammanfattning av inkluderande artiklarna redovisas i Tabell 1. I en systematisk översikt av Lo W-K et al. inkluderades totalt 11 studier (9 prospektiva kohortstudier och 2 retrospektiva) publicerade mellan 1994 och 2012 (6). I fem studier har man använt aspirat från intubation av tunntarm för att diagnostisera bakteriell överväxt. Detta anses vara gold standard för SIBO diagnostik. I resterande sex studier har man använt olika kombinationer av utandnings tester. Medelåldern på patienterna som deltog i studierna var 52,4 år och 64,3% var kvinnor. Samlat odds ratio (OR) för SIBO hos patienter med långvarig PPI behandling var 2,28 (95% confidence intervall (CI): 1,24 4,21). Subgrupp analys genomfördes för att undersöka om diagnostisk metod kan vara orsak till heterogenitet. De observerade ökad risk för SIBO i subgruppen med studier som använt tunntarmaspirat för diagnostik (OR = 7,59; 95% CI: 1,81 31,89). Inget samband kunde konstateras mellan långvarig PPI användning och SIBO bland studierna som använt utandningstestet (GHBT) för SIBO diagnostik. Det gjordes en subgruppanalys för att bedöma effekten av kontrollgruppernas design. Studier som använde egen kontroll innan och efter PPI exponering visade samband mellan SIBO och långvarig PPI användning (OR=9,61; 95% CI: 1,65 56,09). Å andra sidan, studier som använt separata kontrollgrupper av icke-ppi användare visade ingen signifikant risk för SIBO bland PPI användare (OR=1,66; 95% CI: 0,87 3,16). Slutsatsen är att PPI behandling är förenad med bakteriell överväxt i tunntarmen, dock endast vid användning av träffsäker diagnostest som aspirat från tunntarmen (6). Trifan A et al. utförde en systematisk översikt och metaanalys som inkluderade 56 studier (40 fallkontrollstudier och 16 kohortstudier) mellan 2000 till 2016 (7). Samlade data från metaanalysen visade ökad risk för difficile infektion (CDI) trots omfattande statistisk heterogenitet bland studierna samt bevis på publikations bias. Kombinerad metaanalys av de 65 studierna visade signifikant samband mellan PPI användning och risk för CDI (OR=1,99, CI 95% 1,83 2,30). PPI användningen var förenad med ökad risk för CDI både i singel center studier (OR=2,18, 95% CI: 1,72 2,75) och i multicenter studier (OR=1,82, 95% CI: 1,51 2,19). Det var ingen signifikant skillnad mellan patienterna inom öppenvård och slutenvård med avseende på CDI risk. Både patienten inom slutenvård samt inom öppenvård löpte nästan fördubblad risk för CDI vid PPI behandling (OR=1,95; OR=2,10). I metaanalys ingick studier från olika världsdelar. Man kunde se samband i en

europeisk grupp (OR=1,78, 95% CI: 1,35 2,34) och i en nordamerikansk grupp (OR=2,00, 95% CI: 1,67 2,40), högsta risken för CDI efter PPI behandling påvisades dock i en asiatisk grupp (OR=2.31, 95% CI: 1,96 2.72). Det fanns ingen statistisk signifikant skillnad med avseende på risk för CDI bland äldre patienter (>65 år) i jämförelse med yngre (<65 år) (P= 0, 860). Metaanalysen bestyrker att PPI användning signifikant ökar risk för CDI (7). Deshpande A et al. gjorde en metaanalys av 30 studier (5 kohortstudier och 25 fall-kontroll studier) mellan åren 2000 och 2010 (8). Metaanalysen påvisade signifikant ökad risk för CDI vid behandling med PPI (OR=2,15; 95% CI:1,81 2,55). Signifikant heterogenitet kunde konstateras bland de inkluderade studierna (I 2 =87%). Subgrupp analys påvisat högre risk för CDI med PPI behandling bland 25 fallkontroll studier (OR=2,22; 95% CI: 1,82 2,70) mot 5 kohortstudier (OR=1,78; 95% CI: 1,41 2,25). Alla fallkontroll studier delades i tre grupper med avseende på antibiotikaanvändning (i. studier med antibiotikaanvändning mer än 80%; ii. studier med antibiotikaanvändning lika med eller mindre än 80 %; iii. studier där information om antibiotikaanvändning saknas). Utfallet visade högre risk för CDI med PPI behandling (OR=2,07; 95% CI: 1,50 2,86; OR=2,73; 95% CI:1,88 3,97 samt OR=1,77;95% CI:1,26 2,49). Slutsatsen var att PPI behandling fördubblar risk för CDI (8). Tariq R et al. frågeställning var om det finns en ökad risk för återkommande difficile infektioner vid behandling med syrahämmande läkemedel (PPI och histamin-2- receptorblockerare (H2B)) (9). Man sammanställde 16 observationsstudier i en metaanalys. Studierna sträckte sig mellan år 1991 till 2013 och var utförda i Nordamerika, Europa, Korea, Japan och Israel. Det fanns signifikant heterogenitet bland studierna(i 2 =64%). Antalet patienter som behandlades med syrahämmande läkemedel var 4038 (52,4%). Man separerade studier som handlade om PPI behandling från studier som inkluderat både PPI och H2B. Metaanalysen visade ökad risk för återkommande CDI vid PPI behandling (OR=1,66; 95% CI:1,18-2.34) i motsats till både PPI och H2B grupp (OR=1,37;95% CI:0,95 1,99). Återkommande CDI frekvens bland denna patientgrupp var 22,1% (892 av4038) (OR=1,52; 95% CI: 1,20 1,94) jämfört med kontrollgruppens 17,3% (633 av3665) (9). Bavishi C et al. avsåg att undersöka om det fanns samband mellan PPI behandling och känslighet för tarminfektioner (10). De studerade 20 fallkontroll studier och 7 kohortstudier. Av dessa var 5 förlagda till primärvården. 17 studier har påvisat signifikant samband mellan PPI behandling och risk för CDI (Adjusted Relativ Risk (ARR):1,2 5,0). I tre retrospektiva kohortstudier påvisades ett samband mellan PPI användning och återkommande CDI (ARR: 1,4 4,2). I två fallkontroll studier konstaterade de ett klart samband mellan PPI behandling

och Salmonella gastroenterit (ARR: 4,2 8,3). I fyra fallkontroll studier såg de ett klart samband mellan Campylobacter orsakad diarré och PPI användning (ARR: 3,5 11,7) (10). I en metaanalys av Cao F et al. bedömdes risken för difficile infektion vid behandling med PPI (11). I metaanalysen ingick 50 observationsstudier med totalt 342 532 deltagare. De flesta studierna var genomförda på inneliggande patienter (45 studier). Patienter som behandlas med PPI hade Relativ risk (RR)=1,29; 95% CI:1,14 1,44 för att utveckla CDI i jämförelse med primärvårds patienter (RR=1,17; 95% CI: 0,74 1,59). Slutsatsen var ett signifikant samband mellan PPI behandling och risk för att drabbas av CDI (OR=1,26; 95% CI:1,12 1,39). (11). Tleyjeh IM et al. i en systematisk översikt med metaanalys har gått igenom 51 observationsstudier. Resultatet visade ett svagt samband mellan PPI användning och risk för CDI (OR=1,65; 95% CI: 1,47 1,85) (12).

Tabell 1. Sammanställning av de inkluderade artiklarna. Författare, årtal, land Lo W-K et al. 2013 USA Trifan A et al. 2017 Rumänien Design Systematisk översikt och meta-analys Systematisk översikt och meta analys Undersökningsgrupp/Ingående artiklar Mikrobiota Resultat Kvalitet Antal studier: 11 Deltagare 3 134 9 prospektiva 2 retrospektiva. 16 kohortstudier. Antal studier: 56 Deltagare: 356 683 40 fallkontroll 8 prospektiva 8 retrospektiva Bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO) difficile infektion PPI användning associerades med risk för SIBO (OR = 2,282; CI:1,238-4,205 95%), diagnostisk metod - duodenal/jejunal aspirat odling PPI användning har samband med ökad risk för difficile infektion (OR =1,99; CI:1,73-2,3 95%) Hög Medelhög/ Hög Deshpande A. et al. 2017 USA Tariq R. et al. 2017 USA Meta-analys Antal studier: 30 Antal deltagare: 202 965 5 kohortstudier 25 fall-kontroll Systematisk översikt och meta-analys Antal studier: 16 Deltagare: 7 703 difficile infektion Återkommande difficile infektioner PPI behandling innebär fördubblad risk för CDI (OR = 2,15; CI :1,82-2,55 95%) PPI behandling associerad med ökad risk för återkommenade difficile infektioner (OR=1,52; 95%CI: 1,20 1,94) Hög Hög Bavishi C et al. 2011 USA Systematisk översikt Antal studier: 33 26 fall-kontroll 7 kohortstudier Ökad mottaglihet för bakteriella tarminfektioner CDI (ARR:1,2 5,0) Salmonella (ARR: 4,2 8,3) Campylobacter (ARR: 3,5 11,7) Medelhög Cao F.et al. 2017 Kina Tleyjeh IM et al. 2012, Saudiarabien Meta-analys Antal studier: 50 Deltagare: 342 532 Systematisk översikt och meta-analys Antal studier: 51 37 fall-kontroll 14 kohortstudier difficile infektion difficile infektion Ökad risk för CDI (OR=1,26; 95% CI:1,12 1,39) CDI (OR=1,65; 95% CI: 1,47 1,85) Medelhög Hög

Diskussion Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka evidens kring påverkan på tarmmicrobiota vid PPI behandling. Efter genomgång och granskning av 5 systematiska översikter med metaanalys samt 2 metaanalys framgår att PPI ökar risken att drabbas av SIBO, CDI samt Salmonella- och Campylobacterinfektioner. Minskad surhetsgrad i magsäcken som följd av PPI behandling leder till utebliven bakteriedödande effekt och ökad bakteriell närvaro i tunntarmen med risk för bakteriell överväxt. Förutsättningar för mikrobiell tillväxt varierar kraftigt mellan magtarmkanalens olika delar (5). På grund av saltsyra i magsäcken dödas nästan alla de bakterier som vi sväljer. Mycket bakteriefattigt maginnehåll kommer ut i tunntarmen. Ju längre ner i tunntarmen man kommer, desto större blir bakterietätheten i tarminnehållet. PPI behandling blockerar saltsyraproduktionen vilket resulterar i ökat ph i magsäcken. Följden blir ökad bakteriemassa som passera ventrikeln och kommer i tunntarm. Detta kunde påvisas i den systematiska översikten av Lo M-K och Chan WW (6). Det finns olika metoder för diagnostik av bakteriell överväxt. Utandningstester har längre sensitivitet än tunntarmsaspirat. Aspirat av tunntarmsinnehål ger hög träffsäkerhet men är en invasiv metod. Metoden är obehaglig för patienterna som utsätts för provtagning med tunntarmintubation och den är dessutom resurskrävande. Ökad bakterietäthet i tunntarmen ger oftast inga symtom. Vid nedsatt tunntarmsperistaltik uppstår en annan bild. Tunntarms mikrobiota blir mer lik tjocktarmflora med uppkomst av symtom som ökad gasbildning, uppsvälldhet, buksmärtor och diarré. Även andra symtom av allvarligare grad kan förekomma så som viktminskning och anemi på grund av vitamin B12 brist. Bakterierna skadar slemhinnan med försämrat upptag som följd (5). Deshpande A et al. har publicerat en systematisk översikt av 30 studier som visat fördubblad risk för CDI vid PPI behandling. Systematiska översikter av Trifan A et al. och metaanalysen av Cao F et al. pekar i samma riktning. Trifan A et al. har sammanställt 56 studier som handlade om PPI behandling och CDI. De flesta studierna som inkluderades i metaanalys har varit inom slutenvården med betydande antibiotika användning som kan i sin tur leda till CDI. De konstaterade ingen signifikant skillnad mellan slutenvårdspatienter och öppenvårdspatienter vad gäller risk för CDI. Slutsatsen är signifikant ökad risk för CDI vid PPI behandling. Tariq et al. ställde fråga om det finns risk för återkommande CDI i samband med syrahämmande behandling. I studierna som ingick i den systematiska översikten med metaanalys använde man PPI och H2B. Subgruppsanalys påvisade ökad risk för

återkommande CDI vid PPI behandling. Orsaken till detta anses vara minskad bakteriell diversitet till följd av PPI behandling som bidrar till primär och återkommande CDI. I subgruppen med både PPI och/ eller H2B behandling kunde inte ökad risk för CDI påvisas. Detta behöver närmare undersökning för att ta reda på vilka mekanismer som ligger bakom. Metaanalys visar att PPI behandling framkommer som oberoende riskfaktor för återkommande CDI. Bavishi et al. undersökte samband mellan PPI behandling och känslighet för tarminfektioner. Deras slutsats var att uttalad saltsyrebrist orsakad av PPI behandling leder till bakteriell kolonisation och ökad mottaglighet till tarminfektioner. Detta gäller framförallt patienter som läggs in på sjukhus och får antibiotikabehandling samt resenärer till områdena med ökad diarréincidens. Tleyjeh M et al. har i en systematisk översikt med metaanalys hittat mycket svag evidens som inte stödjer orsak-samband mellan PPI behandling och CDI. En svaghet i ingående systematiska översikter är förekomst av betydande heterogenitet mellan ingående studierna. Trifan, Deshpande och Tariq poängterar att bland studierna som visar ökad risk för CDI föreligger publikation bias. En annan svaghet är att det finns inga doser angivna. Det vore av intresse att studera om det finns samband mellan PPI-dos och risk för komplikationer då en del patienter har klar indikation för långvarig PPI behandling. Slutsats Behandling med PPI är associerad med ökad risk för vissa komplikationer såsom sporadiska och återkommande difficile infektioner samt bakteriell överväxt. Vid långvarig PPI behandling utan klar indikation bör dosminskning och utsättning prövas. I fall utfasning inte är möjligt bör lägsta effektiva dos användas.

Referenser 1. Gracie DJ, Ford AC. The possible risks of proton pump inhibitors. Med J Aust.2016 Oct. 3. 205(7): 292-3. 2. Statistikdatabas för läkemedel. Socialstyrelsen. Tillgänglig vid www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/lakemedel. (citerad 2018-10-03). 3. Nilsson PM, Fåk F. Tarmens mikrobiota inverkar på hälsa och sjukdom. Läkartidningen nr 18-19 2015 volym 112 891 892 4. SBU:s metod [Internet]. [citerad 23 oktober 2018]. Tillgänglig vid: http://www.sbu.se/sv/var-metod/ 5. Alderberth I, Wold A. Människans normalflora. Studentlitteratur 2017. s. 208 209, 95-121 6. Lo W-K, Chan WW. Proton pump inhibitor use and risk of small intestinal bacterial overgrowth: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11:483-490 7. Trifan A, Stanciu C, Girleanu I, Stoica OC, Singeap AM, Maxim R et al. Proton pump inhibitors therapy and risk of difficile infection: systematic review and meta- analysis. World J Gastroenterol 2017 Sept;23(35): 6500-6515 8. Deshpande A, Pant C, Pasupuleti V, Rolston DD, Jain A, Deshpande N et al. Association between proton pump inhibitor therapy and difficile infection in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar; 10:225-233 9. Tariq R, Siddharth S, Gupta A, Pardi DS, Khanna S. Association of gastric acid suppression with recurrent difficile infection. A systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017 Jun; 177(6): 784-791. 10. Bavishi C, DuPont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther.2011;34: 1269-1281. 11. Cao F, Chen CX, Wang M, Liao HR, Wang MX, Hua SZ et al. Updated meta-analysis of controlled observational studies: proton pump inhibitors and risk of difficile infection. Journal Hosp Inf. 2017 Aug, 98: 4-13 12. Tleyjeh IM, Bin Abdulhak AA, Riaz M, Alasmari FA, Garbati MA, AlGhamdi M et al. Association between proton pump inhibitor therapy and difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS ONE Dec 2012 7(12) e50836.