Synpunkter från workshop med Swedo & Murphy AACAP 2015 Aktuell GRADE bedömning av diagnostik och behandling Azithromycin i akutskedet KBT som tillägg

Transkript

1 PAN(DA)S Synpunkter från workshop med Swedo & Murphy AACAP 2015 Aktuell GRADE bedömning av diagnostik och behandling Azithromycin i akutskedet KBT som tillägg till antibiotika

2 Workshop om PANDAS (PANS) hindra överdiagnostik Swedo & Murphy betonar den AKUTA och SVÅRA sjukdomsdebuten: Från ingen sjukdom eller lindrig sjukdom till svår sjukdom måste föreligga inom timmar (glidning mot sub akut insjuknande avråds) ovanligt vid klassisk OCD/Tourette Pre pubertal debut (12 åringar är i 98% av fallen immuna mot Streptokocker) Förlopp med remission och återfall De neurologiska tecknen ger säkerhet i diagnostiken Chorea (pianospelande vid Romberg) Försämrad handstil och/eller tecknande Inga immunologiska prover säkerställer diagnosen PAN(DA)S är en klinisk diagnos Frikostighet med Strep odling om positiv, behandling i enlighet med vanliga riktlinjer Susan Swedo & Tanya Murphy Workshop om PANS/PANDAS AACAP (2015)

3 Genomgång med GRADE Socialstyrelsens uppdatering av kliniska riktlinjer De diagnostiska studierna ger motsägelsefull bild av hur man ska förstå de olika PAN(DA)S symptomen/tecknen Inga immunologiska provtagningar har i dagsläget något säkerställt värde Behandling i PAN(DA)S olika skeden saknar evidens

4 Azithromycin vid PANS RCT vid USF av Tanya Murphy preliminära fynd PANS kriterier uppfyllda 4 14 år OCD + 2 eller fler associerade PANS symptom Vid inklusion i studien OCD symptom tyngd >= 16 på CY BOCS 200 patienter screenades > 46 uppf inkl.kriterierna > 32 Randomiserades till PBO eller Azithromycin (10 mg/ kg kroppsvikt/dag) > 500 mg vanlig dos Tanya Murphy Workshop om PANS/PANDAS AACAP (2015)

5 Azithromycin vid PANS design RCT under 4 veckor, därefter 8 veckor öppen behandling Läkarbesök 1 per 2 veckor, Bedömningar vecka 4, 8, 12 (CY BOCS, CGI, YGTSS, CHQ, CBCL.. Totalt OCD+tics OCD tics Pojkar Flickor Debutålder m=7.9 Kom till studien < 10 vecor efter debuten, ett fåtal < 2 veckor Tanya Murphy Workshop om PANS/PANDAS AACAP (2015)

6 Azithromycin vid PANS symptom Utöver OCD och tics Alla hade ångestsymptom (separationsångest 78%) Alla var emotionellt labila 83% upprepningstvång 54% handtvättning 45% visuoaspatiala svårigheter 20% depression 29% uttryckte suicidalitet Tanya Murphy Workshop om PANS/PANDAS AACAP (2015)

7 Azithromycin vid PANS utfall Azithromycin CY BOCS Before After % with reduction at least 35% All AZT OCD + Tics OCD tics PBO Tanya Murphy Workshop om PANS/PANDAS AACAP (2015)

8 Slutsatser Tämligen liten skillnad mellan Azithromycin och placebo teorin bakom PAN(DA)S borde predicera större skillnad* Azithromycin~ hör till gruppen macrolider hindrar bakteriernas proteinsyntes ger bakteriostatisk effect Azithromycin har dessutom en immunmodulerande effekt Syra stabil kan tas oralt utan skydd mot magsyran Hög koncentration i fagocyter varför azithromycin transporteras aktivt till platsen för infektionen Koncentrationen av azithromycin i infekterad vävnad kan vara över 50 gånger högre än i plasman Halveringstid om 68 timmar medger en daglig dosering (500 mg) med bibehållen bakteriostatisk nivå i infekterad vävnad under flera dagar *personligt meddelande Swedo till TI ; ~ Källa: Wikipedia 11/

9 PANS NIMH IVIG study nu avslutad Yale Child Study center utförde alla bedömningar blint med intervjuer via video NIMH utförde patientarbetet diagnostik, IVIG/sham IVIG Enligt Swedo (PI) negativt resultat IVIG = Sham IVIG Swedo failed study? Mammor (oklart %) bildade internet grupp varnade om att inte medge symptomförbättring eftersom man då inte skulle få FU med IVIG efter RCT fas Susan Swedo Workshop om PANS/PANDAS AACAP (2015)

10 PANS CBT Nadeau, J. M., et al. (2015). "A pilot trial of cognitive behavioral therapy augmentation of antibiotic treatment in youth with pediatric acuteonset neuropsychiatric syndrome related obsessive compulsive disorder." Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(4):

11 Två skeden i PAN(DA)S förlopp Insjuknandets hastighet och fulminans förklaras och drivs av immunologiska mekanismer (Murphy, 2010 ): behandling av infektionen i akutskedet har beskrivits kunna ge dramatisk förbättring (Murphy, 2011). Period då patienten kommer för utredning i senare skede, eller vid partiellt svar på antibiotika. Troligen förklarar inlärningsmekanismer att sjd upprätthålls. Därför bör KBT fungerar som augmentering av partiellt antibiotika svar Murphy (2011) Journal of Pediatrics; Nadeau (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(4):

12 patientgruppen 11 barn (6 pojkar) 4 14 år gamla (m = 9.4), Uppfyllde kriterierna för PANS Partiella responders till antibiotika (vilka framgick ej) om de fått minst 4 veckor antibiotikabehandling som behandlande läkare (T.K.M.) ansåg vara rimlig dos och duration sett till barnets ålder, BMI, och tolerans för biverkningar utan symptomremission efter 4 veckor Vanliga exklusionskriterier Antibiotikabehandlingen bibehölls med samma dos under KBTperioden Nadeau (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(4):

13 KBT för antibiotika resistent PANS Föräldraskattning Post Treatment Funktionsinskränkning mildrades Hem ES= 1.17, Skola ES=1.03; Socialt ES=1.42 Andra symptom lindrades: CBCL ext. ES=0.15; int. ES=0.94 Föräldraskattning FU Funktionsinskränkning ökade åter Hem ES= 0.07, Skola ES= 0.76; Socialt ES= 0.84 CBCL ext ES=0.24, CBCL int ES= 0.25 Nadeau (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(4):

14 KBT för antibiotika resistent PANS slutsatser Utan kontroll kan man inte utesluta att naturalförloppet vid PANS, som karaktäriseras av remissioner och återfall bidragit Sannolikt att KBT effekt bidragit till lindrigare symptom Oavsett patogenesen (infektion/immunologi vid PANS) Ökar risken att OCD symptomen kvarstår negativ förstärkning baserat på att barnet utför sina tvångshandlingar eller undviker S familjens ackommodation till symptomen Bekräftar Storch (2004) tidigare studie Understryker att oavsett vad man tror om genesen ska patienterna erbjudas KBT eller (S)SRI i enlighet med vanliga kliniska riktlinjer så snart barnets sjukdomsintensitet medger det Nadeau (2015) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 25(4):

15 PANS/PANDAS Flertalet framstående forskare inom området (Swedo, Leckman) anser att äkta PANS/PANDAS troligen är rare Fall med sannolik PANS/PANDAS genes ska i akut skede omdelbart utredas på misstanke akut hjärninflammation inom barnneurologin kan ge ovärderlig kunskap om tillståndet Som forskare och kliniker måste vi visa återhållsamhet Skilja på Sudden Onset och Sudden Insight föräldrar vet inte om sitt barns sjukdom förrän den nått en viss svårighetsgrad, vilket kan ske akut vid/efter infektion Vara noggranna i skattningen av sjukdomsgraden som inom timmar ska gå från ingen/lindrig till mycket allvarlig. Även barn med lindrig måttlig OCD kan ha mycket irrationella symptom vilket kan förväxlas med allvarlighet Vi bör hålla noll hypotesen i minnet: denna form av patogenes vid OCD+tics kanske inte håller (negativa studier) Leckman, TS SIG AACAP (2015); Swedo PANS workshop AACAP (2015)