Tourettes syndrom. Aripiprazol Ecopipam en ny farmakologisk princip Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip Guanfacin extended release

Transkript

1 Tourettes syndrom Aripiprazol Ecopipam en ny farmakologisk princip Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip Guanfacin extended release

2 Aripiprazol vid tics/ts Yoo, H. K., et al. (2013). "A multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study of aripiprazole in children and adolescents with Tourette's disorder." Journal of Clinical Psychiatry 74(8): Design 10-veckor multicenter, dubbelblind, RND PBOkontrollerad Barn och tonåringar (ålder 6-18 år) N=61 Tourette enl. DSM-IV Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) >= 22 Outcome: YGTSS förändring Aripiprazol 15.0 PBO 9.6 Outcome: CGI-I (mycket förbättrad) Aripiprazol 66% PBO 45%

3 Deskriptiva uppgifter Dosering Patientpopulationen överensstämmer med svenska patienter vad gäller kön och ålder Anmärkningsvis lite samsjuklighet med ADHD, ingen OCD Hög dos aripiprazole

4 Signifikant skillnad till Aripiprazols fördel Nytta/risk förhållande? Consort figur

5 Biverkningar aripiprazole vs PBO Aripiprazole was generally well tolerated no subjects discontinued medication because of intolerability 75.0%/71.4% in the aripiprazole/placebo treatment had emergent adverse events all graded as mild to moderate in severity

6 Biverkningar: aripiprazole vs PBO EPS: inga i någon av grupperna Vikt:: Aripiprazole: (2.0), P =.0001; PBO: (1.7), P =.56 - Signifikant gruppskillnad (P =.0055) BMI: aripiprazole (0.8), P =.0050; PBO (0.8), signifikant gruppskillnad (P =.0142) Bukomfång: aripiprazole +1.7 (3.7), P =.0062; placebo group [2.7], Signifikant gruppskillnad (P =.02) Insulin: ökning i aripiprazole grp (P =.0236): Prolactin: minskning i aripiprazole grp 6.0 (4.8) (P <.0001) äv. gruppskillnad mot PBO (P <.0001)

7 Nu finns en RCT med signifikant skillnad mot PBO Utöver en RCT på kinesiska gentemot tiapride (=aripiprazole) bara abstract är tillgängligt Slutsatser: aripiprazol vid TS Tolereras väl MEN: god kontroll över viktökning måste ske, risk för metabola effekter kan ske över längre behandlingstid Aripiprazol nytta/risk kvot är inte oproblematisk Är symptomen så svåra att behandling är motiverad Kan riskerna hanteras i det enskilda fallet Anmärkningsvärt höga doser aripirazol

8 Ecopipam syntetisk derivat från benzazepine Ecopipam en selektiv D 1 /D 5 antagonist utvecklad som anti-obesitas LM, heller ingen anti-psykos verkan DRD1/mRNA uttryck i CNS är högst i dorsala striatum (caudateus och putamen) och i ventrala striatum (nucleus accumbens och «olfactory tubercle»). Lägre nivå av DRD1/mRNA uttryck förekommer i basolaterala amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus, och hypothalamus. NL/ANL har väsentligen D2 blockerande effekt (god tics lindring) D1 Tics handling med mål ( SFA) = målinriktat beteende (=OCD) D2 D1 D1 Vuxen data om effekt på tics/ts Murphy et al. (2017) Poster AACAP

9 Ecopipam RCT vid TS hos barn och ungdomar Ålder: 7-17, N=40 Samsjuklighet accepterad SSRI ok om stabil, stimulantia, DAblockare eller DA-agonister excluderade Inkl: TS och YGTSS >=20 Outcome: YGTSS, + ADHD-RS & CY- BOCS AE inkl. SI, Lab, EKG, vital signs, vikt Design: PBO-kontrollerad crossover, ITT, LOCF Doser mg/d : 50 om < 35 kg; 100 mg/d > 35 Svaghet: kort FU Murphy et al. (2017) Poster AACAP

10 Ecopipam efficacy YGTSS 4 veckor (motor & ljud tics): Ecopipam: YGTSS = - 5.6, SD=8.6 PBO: YGTSS = - 3.4, SD=5.8 p=.05 CGI 4 veckor (mkt/väldigt mkt förbättrad) Ecopipam/PBO: 38/18%, p=.08 Ingen effekt på ADHD/OC-spt ( ) AE: mild sedering, huvudvärk, GI spt marginellt mer än i PBO, SI=0 Inga psykiatriska AE mätta Viktpåverkan = 0, EKG/lab/ vital signs = 0 Påverkan från samsjuklighet ej rapporterad Första studien av D1-blockad i B&U-åren vid tics/ts Måttlig effekt på tics över 4 veckor Tolereras väl Murphy et al. (2017) Poster AACAP

11 Deutetrabenzine (SD-809) vid TS Öppen studie för att utforska säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt vid TS Refererad av Coffey AACAP 2017

12 Var och hur verkar Deutetrabenzine Deutetrabenzine hämmar den vesiculära monoamintransportern typ 2 (VMAT2) Den tömmer därigenom presynaptisk dopamin effekt på syndrom med hyperkinesi inklusive tics? Ny farmakologisk princip för behandling vid TS Frågan om biverkningar ter sig särskilt viktig

13 Metoder Ålder: year, N=23 Dosering: upp till 36 mg/day under 6 veckor Mål: adekvat kontroll av tics med bibehållen tolerabilitet för LM Underhållsdos: maxdos bibehölls under 2 veckor Fristående blindad symptomskattning med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och tic impact med TS-Clinical Global Impression (TS-CGI). Sekundära utfallsmått: Patient Global Impression of Change (PGIC). Säkerhet bedömdes med biverkningsskala (AEs), vital signs, kroppslig undersökning, 12-lead EKG, lab och andra skalor

14 Result - Mean (SD) BL 8 veckor YGTSS Total Tic Score - BL 31.6 (7.9) -> 11.6 (8.2) (37.6% reduktion (p<0.0001). TS-CGI förbättring 1.2 (0.81) poäng (p<0.0001). PGIC 75% av patienterna upplevede sig som bättre eller väldigt mycket bättre Genomsnittlig dos vid behandlingsslut = 32.1 mg/dag Utsättning av SD-809: statistiskt signifikant ökning på flera YGTSS delpoäng Inga allvarliga eller svåra AE rapporterades. Konklusion: SD-809 tolererades väl och gav kliniskt meningsfull förbättring av ticsen

15 Murphy TK, et al. (2017) Extended-Release Guanfacine Does Not Show a Large Effect on Tic Severity in Children with Chronic Tic Disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. Guanfacin extended release GXR vid TS Placebo kontrollerad RCT med GXR YGTSS/CGI state of the art mätmetoder Rigorös metodologi med Yale Child Study Centre som oberoende kvalitetsmonitor Konstighet: att man inte stratifierat RND för ADHD så att man fått samma fördelning i grupperna

16 Consort figur

17 Characteristics of Study Participants at Baseline (N= 34) Tics störning adekvat fördelat över grupperna Tics svårighetsgrad något ojämnt fördelad motortics ADHD skevt fördelad Dosering GXR: mg & modal dos v 8 var 3mg (1-4 mg) Dosering PBO: & modal dos v 8 var 4mg (2 4 mg)

18 YGTSS total score samt motor/vocal sub-scores Tic Symptom Self-Report (TSSR) parent severity rating GXR = PBO: F(1, 27) = 0.18, n.s. GXR: ES= 0.35 / PBO: ES = 0.38 BL ± > ± 6.42 BL ± 8.7 -> ± 10.54

19 Andra sekundära analyser Tics Severity SR (parent rating): GXR vs PBO n.s. GXR: ca 27 -> ca 16, ES = 0.55 n.s. PBO: ca 25 -> ca 23.5, ES = 0.06 CGI-I=Bättre/MKT bättre: GXE=PBO (19% vs. 22%] ADHD symptomen (ADHD RS): GXR=PBO GXR: ca 20 -> ca 15.5, ES = 0.33 n.s. PBO: ca 18 -> ca 14, ES = 0.19 YGTSS förändring vid TS+ADHD (n = 12): GXR=PBO, 2 poäng skillnad i båda grupperna

20 Adverse Events by Treatment Group in the 8-Week Trial Fler signifkanta skillnader vad gäller biverkningar än vad gäller effekt Trötthet/sedation Iriitabilitet, depression mm psyk AE Muntorrhet, HV,

21 Guanfacine ext. release Ecopipam och deutetrabenzine Påverkas behandlingsalgoritmen vid TS? Guanfacine/clonidine korttids. vs GXR? Design problem obalans ADHD i GRPer? Guanfacin effect inte helt motbevisad MEN extra noggrannhet i monitoreringen Ecopipam bara en studie alternativ till ondasetron vid behandlingsresistens deutetrabenzine bara en pilotstudie alternativ till ondasetron och ecopipam vid behandlingsresistens om alla behandlingar prövats

22 Från etiologi till patogenes och fenotyp Genetik 1, 2, n Miljö 1 Miljö 2 Miljö.n Etiologi vid Tourettes syndrom innefattar många olika gener som troligen kan samverka med olika typer av milljöfaktorer DA/SRT inbalans Glu/GABA inbalans?/?? inbalans som leder till olika patogenetiska vägar som enskilt eller i samverkan leder till den fenotyp som vi definierar den i DSM-5 DA blockare LM effekt kan variera beroende på skillnader i patogenes Tourettes syndrom

23 Tics Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm OCD more Impairing ADHD more Impairing tics interference/pain CBIT/HR Not tolerate HR Ineffective Effective Treat OCD then assess Tic severity Treat ADHD then assess Tic severity Effective Monitor Effective Clonidine or Guanfacine Intolerable side effects Inadequate benefit 2:nd line non-da Rec. aripiprazole Monitor Coffey AACAP 2010, 2014 modiferad Ivarsson Monitor ANL-Monitor Monitor 3:rd line DA Rec blocking meds 5HT3 ondansetron ecopipam, (deutetrabenzine)

24 5OCD.pptx