Opioidanalgetika VT 2018

Transkript

1 Opioidanalgetika VT 2018 Lina Rådmark, leg apotekare, doktorand Institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet

2 Bansystem och hjärnregioner som är av betydelse för transmission och modulering av smärta Brodin et al 2016

3 Exempel på en uppdelning av smärttillstånd i olika kategorier: Nociceptiv smärta Perifer neuropatisk smärta Central neuropatisk smärta Centralt störd smärtmodulering t ex fibromyalgi och långvarig smärta efter pisksnärtskada. Idiopatisk smärta Psykogen smärta

4 Neurotransmittorer/mediatorer i smärtledande och smärtmodulerande system i CNS exempel: Aktiverande/faciliterande Glutamat Substans P Serotonin (via 5HT 2A - och 5HT 3 -receptorer) Nerve growth factor (NGF) Cholecystokinin (CCK) Hämmande Opioidpeptider Noradrenalin Serotonin (via 5HT 1A - och 5HT 1B -receptorer) Dopamin GABA Endocannabinoider Adenosin

5 Mekanismer för perifer sensitisering vid inflammation Brodin et al 2016

6 Mekanismer för central sensitisering (i ryggmärgens bakhorn) Brodin et al 2016

7

8 Mycket talar för att långvarig smärta kan leda till en övergripande sensitisering och obalans i hjärnans pain matrix. Saab 2012

9 Medan akut smärta som regel kan behandlas effektivt, utgör kronisk smärta däremot ett stort kliniskt problem!

10 Farmakologisk behandling av smärta Morfin och morfinlika analgetika (opioider) Non-Steroid Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) och paracetamol Lokalanestetika (lokal injektion, topikalt eller systemiskt) Övriga o Antidepressiva medel särskilt vid kronisk neuropatisk smärta tricykliska (t ex amitriptylin) eller NSRI o Antiepileptika också särskilt vid kronisk neuropatisk smärta (t ex gabapentin, pregabalin och carbamazepin) o Migränmedel - triptaner (t ex sumatriptan och zolmitriptan) och ergotaminderivat endast vid migrän o Cannabinoider i Sverige endast vid behandling av MSpatienter för att lindra smärta och andra symtom. o Alfa2-agonister (t ex clonidin) intrathekalt vid svår smärta o Capsaicin topikalt vid neuropatisk smärta

11 Komplement / alternativ till farmakologisk behandling Psykoterapi, Kognitiv BeteendeTerapi (KBT), Acceptance and Commitment Therapy (ACT) att lära sig tänka i nya banor att leva med smärta ( cooping ), att inte låta smärtan begränsa livet mer än nödvändigt, att göra saker man vill fast det gör ont Sjukgymnastik Transkutan elektrisk nervstimulering (TENS) Ryggmärgsstimulering Akupunktur

12 Opium - frökapslar Opioidanalgetika

13 Framställning av opium och opiumtinktur

14 Farmakologins utveckling opioiderna var med från starten! Rang et al. 2012

15 Opioider = substanser som är agonister på opioid-receptorer såväl läkemedel som endogena substanser

16 Starka opioider: Morfin (Depolan, Dolcontin, Oramorph och i kombination med spasmolytikum och andra opiumalkaloider i Spasmofen) Heroin = 3,6-diacetylmorfin (endast missbruksmedel) Metadon Petidin Fentanyl (Abstral, Actic, Durogesic, Instanyl och Matrifen), Alfentanil (Rapifen) och Remifentanil används i. v. i samband med kirurgi. Buprenorfin (Norspan, Temgesic) samt i kombination med naloxone (Suboxone) för behandling av opioidberoende. (Preparaten Buprenotex och Subutex är sedan något år avregistrerade i Sverige.) Oxikodon (OxyContin, OxyNorm och i kombination med naloxon för minskade tarmbiverkningar i Targiniq) Ketobemidon (i komb med spasmolytikum i Ketogan) Nalbufin (Nalpain)

17 Svaga opioider: Kodein = 3-metylmorfin (i kombination med paracetamol i Citodon och Panocod, med ibuprofen i Ardinex och med acetylsalicylsyra i Treo comp). Tramadol (Gemadol, Nobligan, Tiparol och Tradolan) Tapentadol (Palexia, Palexia Depot) Tidigare användes i Sverige även dextropropoxifen och pentazocin dessa preparat är nu avregistrerade i Sverige.

18 Opioider kemiska strukturer Rang et al 2012

19 Endogena opioider (polypeptider) Enkefaliner Endorfiner Dynorfin

20 Fyra typer av opioidreceptorer µ (my)-receptorer (MOPr) har störst betydelse för mediering av såväl analgesi som biverkningar d (delta)-receptorer (DOPr) bidrar till den analgetiska effekten och till andningsdepression k (kappa)-receptorer (KOPr) bidrar till den analgetiska effekten men kan även mediera dysfori Opioid receptor like 1 (OPRl 1 ) = Nociceptin receptor (NOP) cirka 60 % homologi med övriga medierar analgesi på ryggmärgsnivå men hyperalgesi i hjärnan.

21 Opioidreceptorer

22 Effekter av aktivering av olika opioidreceptorer Rang and Dale s Pharmacology 2016

23 Cellulära effekter av opioid-receptoraktivering I Alla opioid-receptorer är G-protein-kopplade Agonist-bindning leder till: Hämmad cykliskt AMP-syntes Öppning av kaliumkanaler hyperpolarisering minskad retbarhet Hämning av kalciumflöde minskad transmittorfrisättning

24 Cellulära effekter av opioidreceptoraktivering II

25 Var och hur utövas den smärthämmande effekten av opioider? Perifert vid inflammation My-receptorer på nervändar blir tillgängliga för påverkan av exogena opioider (och endogena opioider som frisätts från immunceller som deltar i det inflammatoriska svaret) dock oklar betydelse vid systemisk administrering av opioider. I ryggmärgens dorsalhorn Frisättning av transmittorer från primärafferenternas terminaler hämmas (t ex glutamat och substans P). Neuron med uppåtgående projektion till thalamus hyperpolariseras (minskad retbarhet).

26 Opioidreceptorer i ryggmärgen

27 Var och hur utövas den smärthämmande effekten av opioider? (forts.) I förlängda märgen (rostral ventral medulla, RVM och locus coeruleus) Aktivering av nedåtgående smärthämmande bansystem (5-HT och noradrenalin). I mellanhjärnan (periakveduktal grå substans, PAG). Aktivering av nedåtgående smärthämmande system, möjligen via hämning av toniskt aktiva GABA-neuron i PAG. I det limbiska systemet Påverkar den affektiva smärtupplevelsen ( jag känner fortfarande smärtan men det berör mig inte lika mycket ).

28 Opioideffekt i PAG descenderande inhibation

29 Det descenderande smärthämmande systemet och verkningsplatser för opioider: Amygdala (A) Insular cortex (IC), Hypothalamus (H), Periaqueductal grey (PAG) Rostral ventral medulla (RVM) Ryggmärgens bakhorn

30 Alla typer av smärta lindras inte lika effektivt av opioider Nociceptiv smärta, av kontinuerlig molande karaktär, svarar som regel utmärkt på opioider - t ex: vid svåra trauma, efter kirurgiska ingrepp, vid de flesta former av cancer och vid ischemi (hjärtinfarkt). Inflammatorisk smärta svarar delvis på opioider t ex smärta vid benmetastaser (kombinationer av opioider och NSAID-preparat kan vara av nytta). Neuropatisk smärta svarar ofta dåligt på opioider ibland dock en dosfråga och opioider kan vara väl värda att pröva. Generellt en svårbehandlad typ av smärta!

31 CNS-effekter av opioider utöver analgesi huvudsakligen µ-receptormedierade Eufori - i vissa fall dysfori. Sedering - minskad koncentrationsförmåga, minskad fysisk och psykisk prestationsförmåga. Andningsdepression pga blockering av koldioxid-driven. Svår smärta stimulerar andningen (hyperventilation) och fungerar därmed som fysiologisk antagonist till opioidernas andningsdeprimerande effekt. Hostdämpning - uttalat speciellt för kodein. Mios (knappnålsstora pupiller) pga stimulering av kärnan till N. occulomotorius - blockeras av opioidantagonister och antikolinergika - ingen toleransutveckling - diagnostiskt värde. Kräkningar och illamående p g a stim av kemoreceptorer i area postrema - förbättras ofta spontant efter några dagars behandling - kan motverkas med antiemetika/antihistamin.

32 Perifert medierade effekter av opioider Ökad tonus och minskad peristaltik i tarmen - förstoppning är ett problem vid långtidsbehandling - ge Laktulos eller liknande - jfr loperamid (Imodium) en perifert verkande opioid som används mot diarré. Ökad tonus i gallgångar - undvik morfin och kodein vid gallstenssmärta, petidin eller ketobemidon (Ketogan) är att föredra framför morfin. Ökad tonus i urinvägar - kan ge urinretention samt ökade besvär vid njursten (dock ej lika uttalat som vid gallsten), petidin och ketobemidon är även här att föredra framför morfin. Histaminfrisättning - kan ge urtikaria, klåda, bronkokonstriktion (astma) och hypotension pga. perifer vasodilatation.

33 Toleransutveckling för morfinets effekter Uttalad vad gäller: Analgesi Eufori Sedering Andningsdepression Utvecklas i liten omfattning för: Mios Förstoppning

34 Symptom: Snuva, ökat tårflöde Gäspningar Köldkänsla, gåshud Hyperventilation Hypertermi Morfinabstinens Mydriasis (stora pupiller) Muskelvärk Käkningar, diarré Ångest Abstinens kan utlösas explosivt av opioidantagonisten naloxon och även av partiella agonister och blandade agonister/antagonister som buprenorfin.

35 Behandling av opioid-beroende Substitutionsbehandling med metadon eller buprenorfin med längre halveringstider än morfin ger mindre beroende och abstinensbesvär. Clonidin minskar sympatikusmedierade abstinensbesvär.

36 Opioidförgiftning Symptom: Ytlig andning Mios Bradykardi Sänkt kroppstemperatur Ingen reaktion på yttre stimuli koma Behandling: Naloxon (Narcanti) i.v. - vid behov upprepade doser eftersom halveringstiden för naloxon är kortare än för morfin. Alla symtom på morfin-förgiftning reverseras. Abstinenstillstånd som utsätter kroppen för stora påfrestningar kan uppkomma. Därför viktigt att hålla patienten under uppsikt.

37 Morfinets farmakokinetik Kan ges i.m., s.c., i.v., p.o., intratekalt och epiduralt. Intratekalt ges c:a 1% av p.o. dos. Epiduralt ges c:a 10% av p.o. dos. Obs - risk för sen andningsdepression efter spinal administrering på grund av diffusion till andningscentrum. Efter p.o. adm god absorption men påtaglig första passage effekt (35-40% biologisk tillgänglighet). Detta innebär att den p.o. dosen bör vara c:a 3 gånger högre än den i.v. dosen. Slow release beredning för p.o. administrering finns på marknaden (Dolcontin). Halveringstid c:a 3 h. Metaboliseras genom glukuronidering till morfin-3-glukuronid (inaktiv) och morfin-6-glukuronid (aktiv). Metaboliterna utsöndras med urinen kan ansamlas vid njursvikt dosen kan behöva reduceras.

38 Några utvalda opioider

39 Kodein Svag opioid. Har endast 1/10 av morfinets potens Cirka 30 mg krävs för analgesi. Metaboliseras genom demetylering (CYP 2D6) till morfin som sannolikt står för huvudparten av den analgetiska effekten vissa patienter är ultrasnabba metaboliserare och får extra stark effekt medan andra inte kan bilda morfin och därmed inte får nämnvärd effekt. Kombineras ofta med paracetamol, ibuprofen eller ASA dessa kombinationer har på senare tid ifrågasatts de olika substanserna har olika effektduration svårt att hitta rätt dos stor variabilitet mellan olika individer.

40 Kodein är en prodrug med två aktiva metaboliter (*) metabolismen visar stor genetiskt styrd interindividuell variation vanligaste varianten :

41 Kodein (forts) Ges p.o. Har hög p.o. biologisk tillgänglighet. Effektdurationen är c:a 4 timmar. Obetydlig eufori. Måttligt beroendeframkallande. Måttlig andningsdepression Hostdämpande. Kan liksom morfin ge gallvägskolik och förstoppning.

42 Tramadol Svag opioid - utvecklat som syntetiskt läkemedel, men hittades nyligen i en afrikansk buske sedan länge använt växtbaserat läkemedel inom afrikansk folkmedicin! Har i sig endast låg potens som opioidreceptor-agonist, men bioaktiveras till O-desmetyl tramadol, som har kraftigare opioiderg verkan. Sannolikt har medlets noradrenalin- och serotonin-upptagshämmande effekt också betydelse för den analgetiska effekten. Kan ges p.o., i.m. och i.v. Hög peroral biologisk tillgänglighet ca %. Mycket lite andningsdeprimerande. Illamående och yrsel hos mer än 10%. Kan dessutom ge muntorrhet och kramper. Försiktighet vid beroendeproblematik missbrukspotential.

43 Tramadol (forts) Bör ej kombineras med antidepressiva förstärkt effekt risk för serotonergt syndrom: Ökad neuromuskulär aktivitet (ökade reflexer, muskelryckningar, tremor, ökad tonus etc) Ökad autonom aktivitet (hypertermi, takykardi, svettning/kallsvettning etc) hudrodnad Mental påverkan (agitation, hypomani, ångest och konfusion) Gastrointestinala symtom (diarré och magkramper)

44 Kodein och tramadol jämfört med låg dos morfin Det har under senare år framförts från flera håll att användningen av kodein och tramadol bör begränsas på grund av den interindividuella variationen i effekt av dessa medel (beroende på genetiskt styrda skillnader i enzymkapacitet och läkemedelsinteraktioner). Man anser att låga doser morfin eller oxikodon är att föredra som komplement till paracetamol och NSAID och att risken för beroende inte är större än med kodein och tramadol. Kombinationspreparat med paracetamol/nsaid och kodein har dessutom särskilda nackdelar eftersom medlen kan ha olika effekt-duration och det kan bli svårt att titrera fram rätt dos av respektive medel.

45 Oxikodon Liknar i mångt och mycket morfin påstås vara mindre beroendeframkallande, men det är tveksamt om så är fallet. Finns i kombination med naloxon (Targiniq) vilket påstås ge minskade tarmbiverkningar (naloxonet har lokal effekt i tarmen men når inte systemcirkulationen pga uttalad första-passagemetabolism).

46 Fentanyl Mycket ( ggr) mer potent och mer fettlösligt än morfin. Mycket kort halveringstid (1 minut) efter engångsadministration, men ansamling i fettväv leder successivt till förlängd halveringstid vid kontinuerlig eller upprepad administrering (halveringstid upp till 6 timmar). Kan ges intravenöst i samband med operationer och som buckaltabletter (under överläppen) eller sublingualt i samband med genombrottssmärta hos patienter som får annan opioid (t ex oxikodon) som underhållsbehandling vid långvarig cancersmärta. Kan även ges i plåster p.g.a. den höga potensen och höga fettlösligheten kan ge kontinuerlig effekt upp till 72 timmar.

47 Missbruk av fentanylplåster orsakade 66 dödsfall i Sverige under 2014

48 Metadon Förutom effekt på opioidreceptorer interagerar metadon även med NMDA-glutamat-receptorn sannolikt dock liten/ingen betydelse för den analgetiska effekten. Högre biologisk tillgänglighet än för morfin vid p.o. administrering (c:a 80 %) Halveringstiden längre än för morfin påverkas av urinens ph kortare halveringstid vid surt ph. Den långa halveringstiden gör att abstinenssymptomen är mindre uttalade. Används i Sverige mest vid behandling av morfin- och heroinmissbruk. Kan vara svårt att titrera fram rätt dos vid smärtbehandling, speciellt vid njur- och leverpåverkan, men på senare tid har användningen som analgetikum inom palliativ vård ökat tolereras bättre än andra opioider av vissa patienter.

49 Ketobemidon Förutom effekt på opioidreceptorer interagerar ketobemidon även med NMDA-glutamatreceptorn, vilket kan vara av betydelse för den analgetiska effekten. Kan ges p.o., s.c., i.m. och i.v. Biologisk tillgänglighet p.o. 35%. Inga känd aktiva metaboliter, bra alternativ vid njursvikt.

50 Buprenorfin Har högre potens men lägre inneboende aktivitet än morfin en partiell agonist som inte kan ge samma grad av analgesi som morfin. Kan verka som antagonist mot andra opioider med högre inneboende aktivitet kan ge svåra abstinenssymptom hos morfinister och heroinister! Kan ges i.m., i.v., sublingualt (s. k. resoribletter) och som plåster kan inte ges p.o. eftersom första passagemetabolismen är uttalad. Något mindre beroendeframkallande än morfin. Används även för substitutionsbehandling vid opioidberoende. För att förhindra intravenöst missbruk finns buprenorfin och naloxon i kombination i samma resoriblett (Suboxone låg biologisk tillgänglighet för naloxon did denna typ av adm.

51 Missbrukspreparat. Full agonist Heroin Administreras oftast intravenöst (sniffning och rökning förekommer också). Jämfört med morfin: Mer fettlösligt leder till större "kick" vid i.v. injektion (snabbare passage av blod-hjärn-barriären). Kortare halveringstid. Snabbare beroendeutveckling. Kraftigare abstinenssymptom. Metaboliseras genom deacetylering till morfin som sedan glukuronideras.

52 Opioidreceptorantagonister Naloxon användes vid förgiftning med opioider ges då parenteralt har kortare halveringstid än morfin Naltrexon användes ffa vid behandling av alkoholberoende kan ges peroralt Metylnaltrexon perifert verkande (kan inte passera blod-hjärnbarriären) används för att minska förstoppning och andra perifera biverkningar vid behandling med opioider.

53 Slut och tack!