RS-virusorsakad wheeze Nele Sigurs Barn- och ungdomskliniken Södra Älvsborgs sjukhus Borås 1
RSV och wheeze/astma Vad RSV (eller andra luftvägsvirus) betyder för astmautveckling och vad eventuella predisponerande faktorer bidrar med är oklart För att klargöra detta behövs prospektiva studier med någon typ av intervention 2
RSV-infektioner Vid 2 års ålder har nästan alla barn haft en RSV-infektion 12 1-40 2 % får en nedre luftvägsinfektion (LRTI) 5% får påtaglig bronkiolit 2,3 1-2% behöver sjukhusvård 2,3 1. Holberg CJ, Wright et al. Risk factors for respiratory syncytial virus-associated lower respiratory ilnesses in the first year of life. Am J Epidemiol 1991;133:1135-51. 2. Ruuskanen O, Ogra P. Current problems in Pediatrics. Chicago Year Book. Medical Publishers. February 1993. 3. Smyth RL, Openshaw P. Bronchiolitis. Lancet 2006;368:312-22 3
Bronkiolit-definition Court: Illness mainly affecting infants, especially < 6 months. Rapid respiration, dyspnea, wheezing, chest recession, cough, ronchi and rales Ruuskanen & Ogra: Infants < 12 months old American Academy of Pediatrics 2006: Infants < 24 months Court SDM. The definition of acute respiratory illnesses in children. Postgrad. Med. J 1973;49:771-6 Ruuskanen O, Ogra P. Current problems in Pediatrics. Chicago Year Book. Medical Publishers. February 1993. 4
Bronkiolit-definition The definition for most clinical studies is the first episode of wheezing in a child younger than 12 to 24 months who has physical findings of a viral infection The broader definition is an illness in children <2 years with wheezing due to primary infection or reinfection with a viral or bacterial pathogen In young children, the clinical diagnosis of bronchiolitis may overlap with virus-induced wheezing and an acute viral-triggered asthma event UpToDate 2012 Pedro Piedra, Ann R Stark 5
Obstruktiva symtom hos små barn enligt barnallergisektionen 1. Obstruktiv bronkit, barnet är yngre än 2 år och har 1-2 obstruktiva episoder, ingen astmahereditet och inga tecken på atopisk sjukdom. 2. Vid tre eller flera episoder blir beteckningen i stället infektionsastma. 3. Om barnet har astmahereditet och/eller tecken på atopi klassificeras redan första attacken som astma. Bronkiolit används i anglosachsisk litteratur ibland som synonym till obstruktiv bronkit, men i Skandinavien oftast enbart vid svår andningssjukdom före 6 månaders ålder (www.barnallergisektionen.se) 6
Uppföljningsstudier med kontroller efter RSVeller ospecificerad bronkiolit Sjukhusvårdade Pullan 1982, age 10 Murray 1992, Noble 1997, age 6 and 9-10 Wennergren 1992, 1997, 2006, age 2, 10, 18 Sigurs 1995, 2000, 2003, 2007, age 3, 7, 13, 18 Schauer 2002, age 1 Singleton 2003, age 5-8 Sjukhusvårdade Korppi 2004, 2009, age 20, Routsalainen age 27 Henderson 2005, age 7 Fjaerli 2005, age 7 # Ej sjukhusvårdade Forster 1996, age 2 Stein 1999, age 13 7
Vad har studierna visat? Högre prevalens av obstruktiva symtom under varierande tid I en del studier lägre FEV 1 och FEF 25-75 många år efter bronkiolit I en del studier ökad hyperreaktivitet många år efter bronkiolit I de flesta studierna ingen skillnad avseende hereditet allergi/astma 8
Dessa fynd gav upphov till många frågor Är de obstruktiva symtomen efter bronkiolit av typ transient eller non-atopic wheeze med en god prognos och symtom bara under barnaåldern eller allergisk astma och/eller astma med symtom upp till vuxen ålder? 9
Ytterligare frågor Vilken roll spelar andra virusinfektioner än RSV? - rhinovirus, metapneumovirus m.fl? Lungfunktion innan bronkioliten Ålder och svårighetsgrad vid bronkioliten Genetiska faktorer, hereditet atopi/astma Omgivningsfaktorer, tobak, syskon etc 10
Hur definierar vi astma? Tucsonstudien föreslår tre fenotyper Transient wheezers Nonatopic wheezers Atopic asthma - with IgE sensitization Troligen olika riskfaktorer för dessa fenotyper 11
Modifierat efter Stein et al 12
Uppföljning vid 13 års ålder, del i Tucsonstudien 207/472 hade nedre luftvägsinfektion utlöst av RSV upp till tre års ålder, ingen sjukhusvårdad Frekvensen wheeze var signifikant ökad upp till 11 års ålder men inte vid 13 år FEV 1 signifikant sänkt i RSV- gruppen vid 11 år, men inte efter bronkdilatation Sensibilisering 60% i båda grupperna Stein R, Sherril D et al. 1999. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet. 354:541-45. 13
Uppföljning vid 13 års ålder, del i Tucson-studien Ökad förekomst av non-atopic wheeze, som klingade av under första dekaden Ingen ökad risk för astmautveckling efter en lindrig till måttlig RSV-infektion före tre års ålder 14
Några relevanta studier från de senaste 10 åren 15
Två födelsecohortstudier i högriskgrupper (färälder/rar med astma, allergi) COAST- studien 1,2 Studie från Perth 1,2 1. Jackson DJ et al. AJRCCM 2008 2. Guilbert TW et al. JACI 2011 1. Kusel M et al. JACI 2007 2. Kusel M et al ERJ 2012 16
Childhood Origins of Astma study 285 barn. Wheezing från födelsen till 3 års ålder med rhinovirus var mest prediktivt för astma vid 6 år (OR 9,6), men även RSV ökade risken (OR 2,6). Lungfunktion vid 8 år, bara nedsatt vid RV ej RSV i denna ej sjukhusvårdade grupp Jackson DJ et al. AJRCCM 2008 Guilbert TW et al. JACI 2011 17
The double hit hypothesis suggests a critical window in early life 198 högrisk -barn följdes från födseln till 5 år Persistent wheeze/asthma hos dem, som hade haft en tidig infektion med RSV eller RV och var sensibiliserade före två års ålder Ny uppföljning år 2012, barnen nu 10 år, tidiga virusinfektioner med RV eller RSV i kombination med feber och tidig sensibilisering var riskfaktorer för astma Kusel et al. JACI 2007 Kusel et al ERJ 2012 18
Två uppföljningsstudier med barn, som sjukhusvårdats med RSV-bronkiolit, ökad astmarisk Sigurs N et al. Pediatrics 1995, AJRCCM 2000. AJRCCM 2005. Thorax 2010. Castro M et al. JACI 2008, Bacharier LB et al JACI 2012 19
Sigurs et al, prospektiv studie, åldrar 1, 3, 7, 13 och 18 år 47 barn, sjukhusvårdade med RSV-bronkiolit vintern 1989-90 medelålder 116 dagar, 43 (91%) <6 månader, den äldsta 10 månader Första episoden med symtom från nedre luftvägar 93 kontroller rekryterade via BVC under spädbarnsåldern, matchade för ålder, kön, bostadsområde 20
Bakgrundsfaktorer Inga signifikanta skillnader mellan RSV- och kontrollgrupper Ärftlighet atopi/astma Pälsdjur hemma Rökning i hemmet Antal syskon Sigurs N, et al. Pediatrics 1995; Am J Respir Crit Care Med 2000, 2005;Thorax 2010 21
Uppföljning Åldrar 1, 3, 7, 13, 18 år Pricktest vid samtliga uppföljningar Phadiatop vid 3, 7, 13, 18 år Lungfunktion vid 7, 13, 18 år Samma sköterska har gjort pricktester och spirometri 22
Kliniska definitioner vid alla uppföljningar Astma 3 episoder av bronkiell obstruktion, verifierade av läkare Recurrent wheezing, (RW) 3 episoder av bronkiell obstruktion Allergisk sensibilisering, positiv pricktest och/eller serum IgE test (Phadiatop ) Klinisk allergi, symtom på allergisk rhinokonjunctivit 23
Symtom senaste året, vid 18 års ålder RSV n=46 n=92 Kontroller Astma/RW 39% 9% p=0,001 ARC 43% 17% p=0,002 AD 11% 9% n.s. Positiv Phadiatop 56% 31% p=0,01 24
Proportion of the RSV and control cohorts with ARC, or a positive Phadiatop test, during the followup study period. Closed symbols RSV cohort, open symbols controls. 60 * Phadiatop Percentage of subjects 50 40 30 20 *** * * * *** ** ARC Phadiatop ARC 10 0 1 3 7 13 18 Age (yrs) 25
Wheezemönster enligt anamnes vid 3, 7, 13, 18 år Antal RSV Kontroller Non wheezers, inga symtom på hela tiden 14*** 69 Transient wheezers, symtom upp till 3 år men ej senare 7 11 Remitting/intermittent, symtom vid 1-3 uppföljningar men ej vid 18 år 7 4 Late onset, symtom vid 13 och 18 år, eller 18 år 4 7 Persistent/relapsing, symtom vid alla uppföljningar 14 *** 1 eller vid 3 tillfällen inklusive 18 år 26
Wheezemönster enligt anamnes vid 3, 7, 13, 18 år Andel (%) p<0.001 80 RSV Kontroller 70 60 50 40 30 20 10 0 p<0.001 27
Symtom vid 3 års ålder Vid 3 års ålder hade 21 barn i RSV-gruppen astma/ recurrent wheeze. 7 visade sig tillhöra gruppen transient wheezers och 14 tillhörde persistent/ relapsing -gruppen. Vid 3 års ålder hade de 21 barnen likartade symtom. Långtidsuppföljning är nödvändig för att man skall kunna göra en adekvat klassifikation. 28
100 90 *** *** Persistent/relapsing asthma/rw (n=15) Percentage with +Phadiatop 80 70 60 50 40 30 20 *** *** * Late onset asthma/rw (n=11) Remitting/intermittent asthma/rw (n=11) Transient wheeze (n=18) Non-wheeze (n=83) 10 0 3 7 13 18 Age (yrs) Sensitization related to wheeze type in the whole group 29
FEV1 (z-scores ), in each wheeze pattern group, for the entire cohort from age 7 to 18 yrs. 30
Hereditet astma Ingen signifikant skillnad sågs för astmahereditet mellan RSV-gruppen och kontrollerna men kombinationen av RSV-tillhörighet och astma hos förälder/rar gav signifikanta trender för astma/rw, rhinokonjunktivitutveckling och sensibilisering 31
Current asthma/wheeze Current ARC Current + Phadiatop Current +SPT to perennials 32
Slutsats från vår studie Tidig svår RSV-bronkiolit är associerad med en ökad frekvens allergisk astma upp till 18 års ålder 33
18-årsuppföljningen Respiratory syncytial virus and asthma: still no final answer Editorial Thorax 2010 by Renato Stein och Fernando Martinez 34
RSV bronchiolitis in early life study Cytokine response after severe RSV bronchiolitis in early life 206 barn < 12 månader, förstagångsbesvär, sjukhusvårdade. Uppföljning till 6 års ålder, astma 48%, eksem 48%, 32% allergisk sensibilisering Ingen kontrollgrupp Determinants of asthma after severe RSV bronchiolitis Ökad nivå av CCL5 i nässlemhinnan vid den akuta bronkioliten eller allergisk sensibilisering var riskfaktorer för astma Editorial JACI 2012. Why does RSV appear to cause asthma? Castro M et al. JACI 2008, Bacharier LB et al JACI 2012 35
Färsk uppföljningsstudie med barn, som sjukhusvårdats med bronkiolit, ingen ökad astma/ wheezerisk för RSV 205 sjukhusvårdade barn <6 mån. 127 (62%) uppföljda vid 6,5 år, frågeformulär på 166 barn (110 RSV, 21 RV). Ingen kontrollgrupp. Ger astmafrekvens totalt 12,7%, efter RSV 8,2%, efter non RSV 24% (efter RV 3/21=14%) Koponen P et al. ERJ 2012 36
Några möjliga genetiska associationer vid RSVinfektioner och astma Genetic predisposition to wheeze following RSV bronchiolitis. IL-8 Goethghebuer et al. Clin Exp Allergy 2004 IL-13 genetic polymorphism identifies children with late wheezing after respiratory syncytial virus infection. Ermers MJ et al. JACI 2007 Genetic association study for RSV bronchiolitis in infancy at the 5q31 cluster. Forton JT et al. Thorax 2009 37
An early infection may alter the pattern of the Th1/Th2 immune response and facilitate sensitization In mice In man Age at first viral infection determines the pattern of T-cellmediated disease during reinfection in adulthood Culley et al J Exp Med 2002;196:1381-6 RSV and other respiratory viruses in the first 3 months of life promote a local Th-2-like response Kristjansson et al JACI 2005;116:805-11 38
Evidence of a Causal Role of Winter Virus Infection during Infancy in Early Childhood Asthma 95 310 children studied during five winter virus seasons from birth through early childhood. Timing of birth in relationship to winter virus season confers a differential and definable risk of developing early childhood asthma, establishing winter virus seasonality as a causal factor in asthma development. No analysis of wheezing phenotypes Wu P et al Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 1123 1129, 2008 Carroll KN, Wu P, Gebretsadik T, Griffin MR, Dupont WD, Mitchel EF, Hartert TV. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):964-6. 39
Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry-based twin study. Using a dataset of 8280 twin pairs the authors fitted genetic variance components and direction of causation models to their data. They found that the association between RSV and asthma was essentially due to genetic effects shared between these traits. Asthma diagosis at age 3-9 years Incomplete analysis of wheezing phenotypes Thomsen SF et al Am J Respir Crit Care Med 2009;179:1091-1097 40
Palivizumab prophylaxis, RSV and subsequent recurrent wheezing A recent multicenter study 191 preterm infants were given palivizumab 230 matched controls Both groups prospectively followed over 24 months The study was not randomised for ethical reasons, as it is known that palivizumab prevents RSV LRTI Simoes et al J Pediatr 2007;151:34-42 41
Results The incidence of recurrent wheezing (parental report) was significantly lower in the prophylaxis group 13% versus 26%, p=0.001 Recurrent wheezing, doctor s diagnosis 8% versus 16%, p=0.011 The effect of palivizumab remained significant after adjustment for confounding variables Simoes et al J Pediatr 2007;151:34-42 42
RSV prophylaxis in atopic and nonatopic children RSV prophylaxis in nonatopic children decreases by 80% the relative risk of recurrent wheezing but does not have any effect in children with an atopic family history Simoes EA et al JACI 2011;127:292-3 43
Tidig lungfunktion, bronkiolit och astma Två nya danska studier om kopplingen mellan neonatal lungfunktion och utveckling av astma och bronkiolit Interaction between asthma and lung function growth in early life 1 Neonatal bronchial hyperresponsiveness precedes acute severe viral bronchiolitis in infancy 2 1. Bisgaard H et al. AJRCCM 2012 2. Chawes BLK et al. JACI 2012 44
Nyare översiktsartiklar angående luftvägsvirus och astma Walton RP, Johnston SL. Role of respiratory viral infections in the development of atopic conditions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008 Gelfand EW. Pediatric asthma. A different disease Proc Am Thorac Soc 2009 Holt PG, Srickland DH, Sly PD. Virus infection and allergy in the development of asthma: what is the connection? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012 45
Konklusioner i reviewerna Nu klart att en svår nedre luftvägsinfektion i tidig ålder är associerad med senare wheeze, astma och allergi Utvecklingen av allergisk astma föreslås vara resultat av interaktion mellan gener och omgivningsfaktorer Man vet inte om eller hur virusinfektionerna i sig influerar utvecklingen av astma/allergi 46
Airwaves Action not words, please! Does Respiratory Syncytial Virus (RSV) cause asthma, or it is merely a marker for an asthmatic tendency?.... How much longer do we have to endure words not action? The only way to settle an issue of enormous public health importance is to randomise high risk infants to the anti-rsv monoclonal or placebo, and follow them up to see if (a) RSV infection is prevented, and (b) whether asthma is prevented Andrew Bush and Ian Pavord Thorax 2010 47