Kakexi och sarkopeni har det klinisk betydelse?

Kakexi och sarkopeni har det klinisk betydelse? Tommy Cederholm, prof/öl Klinisk nutrition och metabolism, Uppsala universitet Geriatriska kliniken, Akademiska sjukhuset

Kakexi, sarkopeni, svält, frailty - överlappande tillstånd/terminologi Svält Kakexi Bräcklighet Sarkopeni

Sjukdomskatabolism = kakexi kronisk låg-aktiv inflammation Se-Orosomucoid (g/l) 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 9 0 9 0 9 0 9 PEM VN PEM PEM VN PEM VN VN 125 medicin-patienter i en 9-mån follow-up Cederholm et al. Am J Med 1995;98:67-74 Hypoxi Infektion Nukleära ag Endotoxiner Katekolaminer Tumör ag? Mφ Inflammation Tumor necrosis factor (TNF), Interleukin(IL)-1, IL-6 Cancerkakexi Pulmonell kakexi Kardiell kakexi Renal kakexi Reumatoid kakexi Cancersjukdom KOL - lungsjukdom CHF - hjärtsvikt CRF - njursvikt RA reumatoid artrit Multisjukdom Åldrande

Inflammation Neuropeptid Y Leptin Insulinresistens Hormonkänsligt lipas Cathepsin Ubiquitin-proteasom Lipoproteinlipas Aptitlöshet Proteolys Lipolys (muskelnedbrytning) (fettnedbrytning)

Kakexi Underliggande sjukdom Viktförlust >5% s. s. 12 mån eller BMI<20 + 3 av Nedsatt aptit Förlust av av muskel --Sarkopeni Trötthet Muskelsvaghet CRP /albumin /anemi Evans Evans Clin Clin Nutr Nutr 2008 2008

Kakexi Underliggande sjukdom Viktförlust >5% s. s. 12 mån eller BMI<20 + 3 av Nedsatt aptit Förlust av av muskel --Sarkopeni Trötthet Muskelsvaghet CRP /albumin /anemi Evans Evans Clin Clin Nutr Nutr 2008 2008

Kakexi hos TNF-exponerad mus Oliff et al. Cell 1987

Kardiell kakexi - patogenes Definition: >6% >6% viktförlust senaste 6 mån mån Prevalens: 12-15% (NYHA II-IV) Incidens: 10%/år Anker et al. Clin Nutr 2006;25:311 REE REE,, TEE TEE (10-20%) Katekolaminer, cortisol Cytokinaktivering GH- GH-och insulinresistens Fettmalabsorption (tarmödem) Fettmassa, Fettfri Fettfri massa Anker&v Haehling. Heart 2004;90:464-70 Myrianthefs et al. Cytokine 2007

Kardiell kakexi - mortalitet Definition: >6% >6% viktförlust senaste 6 mån mån Prevalens: 12-15% (NYHA II-IV) Incidens: 10%/år Anker et al. Clin Nutr 2006;25:311 REE REE,, TEE TEE (10-20%) Katekolaminer, cortisol Cytokinaktivering GH- GH-och insulinresistens Fettmalabsorption (tarmödem) Fettmassa, Fettfri Fettfri massa Anker&v Haehling. Heart 2004;90:464-70 Myrianthefs et al. Cytokine 2007 1929 1929 CHF CHF pat pat (60 (60 år), år), NYHA NYHA II II 60%, 60%, RCT RCT (ACEi (ACEivs. vs. C), C), 35 35 mån, mån, 39% 39% dog dog Hazard Hazardratio ratio (95% (95% CI) CI) för för död död --Viktförlust Viktförlust >6%: >6%: 2,1 2,1 (1,7-2,5) (1,7-2,5) --NYHA NYHA III: III: 1,9 1,9 (1,4-2,5) (1,4-2,5) --LVEF LVEF <25%: <25%: 1,5 1,5 (1,3-1,7) (1,3-1,7) Anker et al. Lancet 2003;361:1077-83

100 Pulmonell kakexi - prediktorer för död vid KOL Överlevnad (%) 80 60 70 60 40 20 0 BMI>29 BMI 24-29 BMI 20-24 BMI <20 Mån 12 24 36 48 S-TNF (pg/ml) 50 40 30 20 10 400 KOL-patienter, 65 år, följda i 4 år BMI Ålder PaO2 PaCO2,FEV1,kön 0 KOL/PEM KOL Kontroller Di Francia Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1453-5 Schols et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1791-7

Pulmonell kakexi - prediktorer för död vid KOL 261 pat, 69 år 2års-mortalitet - BMI<20, HR 13 (3-60) - BMI 20-25, HR 6,5 (1,5-28) - Age/10 y, HR 1,3 (0,9-2) - BMI>30, HR 7,7 (1,5-40) - Diab Mell, HR 4,2 (1,7-10) Hallin R et al. Resp Med 2007

1,0 1,0 Geriatrisk kakexi - 1-årsöverlevnad i relation till BMI Andel överlevande Andel överlevande 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 BMI<=20 BMI<=20 BMI 21-25 BMI 21-25 BMI>25 BMI>25 400 400 ger. ger. pat pat (81 (81 år) år) Ober. riskfaktorer för för död död inom 1 år år BMI BMI Kön Kön Katz Katz ADL ADL Ålder, Diagnos 0,0 0,0 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 12 Månader efter efter intagning Flodin et al. Clin Nutr 2000;19:121-5

Inflammaging Sjukdom/trauma Inflammation Neuropeptid Y Leptin Insulinresistens Hormonkänsligt lipas Cathepsin Ubiquitin-proteasom Lipoproteinlipas Aptitlöshet Proteolys Lipolys

Sarkopeni ett "nytt" koncept! Brist på muskel I Rosenberg 1989 "Muskelförlust stjäl den äldres frihet" Roubenoff R, J Gerontol Med Sci 2003; 58: 1012-1017

Sarkopeni ett "nytt" koncept! Less-than-expected muscle mass in in an an individual of of a specified age, gender and race Baumgartner RN, RN, Waters DL, DL, 2006 2006 Jmf med osteopeni: 41000 vs vs500 träffar på påpubmed Roubenoff R, J Gerontol Med Sci 2003; 58: 1012-1017

Sarkopeni främst relaterad till ålder startar vid 30 30 åå åå muskelmassan minskar med -- ~50% från från 20 20 till till 90 90 åå åå -- 1-2%/år efter 50 50 åå åå selektiv typ II II fiberatrofi muskelstyrka minskar med -- 15% 15% // 10 10 år år mellan 50 50 och och 70 70 åå åå -- 30% 30% // 10år 10år därefter CT scan av lårmuskel Åldrande Sjukdom Inaktivitet Svält 25-y old male 65-y old male Marzetti. Exp Gerontol 2006;41:1234-8

Kroppssammansättning och ålder hos män 25 75 75 män 20-80 år år 40K/γ-neutron Muskel/fett-kvoten vänds från 20 20 till till 80 80 åå åå sarkopeni Kg 20 15 10 5 Muscle Fat 0 20-29 40-49 60-69 70-79 Age (years) Cohen. Am J Phys 1980

Sarkopenins patogenes Apoptos i i muskelceller, Kaspasaktivering, mitokondrie-dna mutationer Inflammation proteolys Interleukin-6, CRP pga. pga. ålder och/eller kronisk sjukdom proteasomaktivering Inaktivitet/sängläge ( sarkopeni inaktivitet) Hormonopaus testosteron, östrogen, DHEA,, GH, IGF-I Insulinresistens relativ fetma, inflammation Nutritionella brister anorexia of of aging, protein RDI RDI 0.8 0.8 g/d/kg? Motor-unitförlust (~50% mellan 25 25 och och 75 75 år) år)

Apoptos, Kaspasaktivering, mitokondrie-dna mutationer Inflammation åldersrelaterad, kronisk sjukdom proteasomaktivering Inaktivitet/sängläge ( sarkopeni inaktivitet) Hormonopaus testosteron, östrogen, DHEA, GH, IGF-I Insulinresistens Sarkopenins patogenes relativ fetma, inflammation Nutritionella brister Partiellt reversibelt tillstånd anorexia of of aging, protein RDI 0.8 g/d/kg? Motor-unitförlust (~50% mellan 25 25 och 75 75 år) år)

Prevalens av sarkopeni 4504 >60 år år (NHANESIII) 6400 (18-39 år) ref ref SMI (BIA) = muskelmassa/vikt*100 Klass I: I: T-score -1-2 SD Klass II: II: T-score ->2 SD 7-10% sarkopeni 45-60% risk för sarkopeni Janssen I et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 889-89

Konsevenser av sarkopeni Risk för funktionsnedsättning och handikapp --två gånger större hos äldre sarkopena män --tre gånger större hos äldre sarkopena kvinnor Janssen JanssenI I et et al, al, J Am Am Geriatr GeriatrSoc Soc2002; 50: 50: 889 889 --896 896 Reducerad muskelstyrka predikterar all-cause mortalitet Metter MetterEJ EJ et et al, al, J Gerontol GerontolSeries SeriesA 2002; 2002; 57: 57: B359 B359 --365 365 Beräknade direkta hälsokostnader i i USA: 18.5 miljarder (billion) US$ Janssen JanssenI I et et al, al, J Am Am Geriatr GeriatrSoc Soc2004; 52: 52: 80 80 --85 85

Kriterier för sarkopeni Reducerad muskelmassa (t-score) + Nedsatt muskelfunktion

Nedsatt muskelfunktion 4 m gånghastighet <0,8 m/sek Guralnik JM et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2000; 55: M 221-231. 6 min gångsträcka Timed up-and-go Handgreppsstyrka Trapptest Sarkopeni Svält Kakexi

Behandling av kakexi och sarkopeni Nutrition - Nutrition - Reducera inflammation/katabolism - Stimulera anabolism Protein AA EAA/leucin n-3 fettsyror Styrketräning Farmakoterapi Anti-inflammation Megestrolacetat? Proteasominhibitorer? ACEi? Anabol behandling Nandrolon, testosteron? Myostatininhibitorer? SARM?

The Japanese Centenarian Study 1907 100-åringar, 10% 10% oberoende, dvs. dvs. bevarad ADL, bra bra kognition och och socialt status God syn Regelbunden träning Inga fall Ingen alkohol Proteinintag Tuggförmåga Regelbunden sömn Manligt kön Ozaki JAGS 2007

Proteintillförsel? RDI rekommenderat dagligt intag 0,8g/kg/d Strikt kost med 0,8 g protein/kg/d hos 10 individer (63 år) i 14 v. Förlust av lårmuskelarea korrelerade med kväve-utsöndring i urin. Campbell et al. J Gerontol 2001;56A:M373 Leucin(EAA)tillförsel ökar proteinsyntesen hos äldre Rieu et al. J Physiol 2006;575:305-15 Proteintillförsel till äldre direkt efter styrketräning ökade m-massa och m-styrka jmf med om proteinet intogs 2 tim efter styrketräningen. Esmarck et al. J Physiol 2001;535:301-11 Öka RDI till 1,5 g/protein/kg/d för äldre?

ω-3 behandling av cancerkakexi 200 patienter med pancreascancer 620 kcal, 32 g prot, 2.2 g EPA/d vs. isokalorisk placebo i 8 veckor Viktförlust vid start: 3.3 kg/må ITT ingen effekt Post-hoc-analyser positiva Vikt och LBM hos de som tog ω-3 ΔLBM korrelerade med pl-epa Fearon et al. Gut 2003;52:1479-86

Behandling av kakexi och sarkopeni Nutrition - Nutrition - Reducera inflammation/katabolism - Stimulera anabolism Protein AA EAA/leucin n-3 fettsyror Styrketräning Farmakoterapi Anti-inflammation Megestrolacetat? Proteasominhibitorer? ACEi? Anabol behandling Nandrolon, testosteron? Myostatininhibitorer? SARM?

Styrketräning hos äldre 15 15 RCT i i syst review visar genomgående positiva effekter Styrka upp upp ~200%, muskelmassa upp upp 10%, Förbättrad trappgång, gånghastighet, stolsresning, 6-minuters gångtest Seguin&Nelson Am Am J Prev Prev Med Med 2003;25:141 66 66 studier i i Cochrane meta-analys 2003: REVIEWER'S CONCLUSIONS: PRT PRT appears to to be be an an effective intervention to to increase strength in in older people and and has has a positive effect on on some functional limitations. However, the the effect of of this this intervention on on more substantive outcomes such as as measures of of disability or or HRQOL remains unclear. It It is is difficult to to determine the the balance of of risks risks and and benefits of of PRT PRT because adverse events have generally been poorly collected and and recorded. Latham et et al. al. Cochrane Database Syst Syst Rev Rev 2003 2003

Muskelkraft efter träning och nutritionsbehandling 100 äldre på sjukhem, 87 år, träning±extra näring 10 veckor 150 % förändring 125 100 75 50 25 0 - Lårmuskelträning - 3 sessioner (45 min)/vecka - 360 kcal/dag - BMI ~25 - Gånghastighet - Trappgång -25 Träning Trän+näring Näring Kontroll Fiatarone et al. NEJM 1994;330:1769-75

Muskelkraft efter träning och nutritionsbehandling 100 äldre på sjukhem, 87 år, träning±extra näring 10 veckor Muskelbiopsier i i en en subgrupp av - Lårmuskelträning av 26 26 boende - 3 sessioner (45 min)/vecka 10% ökning av av Typ II II fiberarean - (p<0,05) 360 kcal/dag hos träning+supplementeringsgruppen - BMI ~25 500% ökning av av IGF-1 -infärgning Gånghastighet i i tränings- - Trappgång gruppen >200% ökning av av myosininfärgning i i träningsgruppen Fiatarone et al. NEJM 1994;330:1769-75

Träning är anti-inflammatoriskt - 424 friska äldre (70-89 år) - 12 mån RCT; fys akt vs. utbildning - IL-6 och CRP Nicklas et al. JAGS 2008

Behandling av kakexi och sarkopeni Styrketräning Nutrition - Nutrition - Reducera inflammation/katabolism - Stimulera anabolism Protein AA leucin/hmb n-3 fettsyror Farmakoterapi Anti-inflammation Megestrolacetat? Proteasominhibitorer? ACEi? Anabol behandling Nandrolon, testosteron? Myostatininhibitorer? SARM?

Megestrolacetat ökar aptiten vid cancer-och HIV-kakexi Cochrane metaanalys 2005

ACEi minskar viktförlust vid hjärtsvikt 1929 pat (60 år) NYHA II II 60% RCT (ACEi vs. C) C) (SOLVD) (SOLVD) Anker et al. Lancet 2003;361:1077-83

ACEi minskar viktförlust vid hjärtsvikt 1929 pat (60 år) NYHA II II 60% RCT (ACEi vs. C) C) (SOLVD) (SOLVD) Anker et al. Lancet 2003;361:1077-83 ACEi är anti-inflammatoriskt Andersson P et al. JLCM 2002;140:103-9

Effekter av av proteintillförsel +/- +/-nandrolon (6 (6 mån) på på LBM och ADL hos 54 54 magra kvinnor med höftfraktur Lean body mass (DEXA, kg) ADL enl. Katz 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 Control Nutrition N+nandrolon Tidermark et al, Clin Nutr 2004;23:587-96

Sammanfattning Kakexi = sjukdom och och viktförlust, inflammationsinducerad Sarkopeni är ärfrämst åldersrelaterad muskelförlust, definieras som som Reducerad relativ relativmuskelmassa (t-score) Nedsatt muskelstyrka/-funktion Sarkopeni startar vid vid ~30 ~30 åå ååoch leder till till funktionsnedsättning. Kakexi och och sarkopeni svarar svagt på påtraditionell nutritionsbehandling Kakexi: Inflammationsdämpande n-3? n-3? Anti-infl farmaka? Sarkopeni: Proteintillförsel, styrketräning Styrketräning ökar muskelmassan, muskelstyrkan och och funktion hos hos den den kroniskt sjuka och och äldre Nya Nyabehandlingsstrategier mot mot kakexi/sarkopeni är ärunder utveckling

Sammanfattning Kakexi = sjukdom och och viktförlust, inflammationsinducerad Sarkopeni är ärfrämst åldersrelaterad muskelförlust, definieras som som Reducerad relativ relativmuskelmassa (t-score) Nedsatt muskelstyrka Sarkopeni startar vid vid ~30 ~30 åå ååoch leder till till funktionsnedsättning. Kakexi och och sarkopeni svarar svagt på pånutritionsbehandling Kakexi: Inflammationsdämpande n-3? n-3? Farmaka? Sarkopeni: Proteintillförsel Styrketräning ökar muskelmassan, muskelstyrkan och och funktion hos hos den den kroniskt sjuka och och äldre Nya Nyabehandlingsstrategier mot mot kakexi/sarkopeni är ärunder utveckling TACK

Sammanfattning Sarkopeni vad göra? Sarkopeni kan kandefinieras som somreducerad relativ relativmuskelmassa (t.ex. (t.ex. < -1-1 SD SD från frånmedel medeli i en en ung ungpopulation) Startar Startarvid vid ~30 ~30 åå ååoch leder lederslutligen till till funktionsnedsättning hos hosden äldre äldre individen. Atrofi Atrofi huvudsakligen av av snabba typ typ II II fibrer fibrer Multifaktoriell bakgrund som somdelvis delvisär ärbehandlingsbar: inflammation, inaktivitet, reducerade könshormoner, undernäring Styrketräning ökar ökarmuskelmassan, muskelstyrkan och och funktion hos hos den den äldre äldre individen Nutritionell supplementering, främst främst protein/leucin, kan kan förstärka effekten av avfysisk fysiskträning. Möjligen kan kan timing av avproteintillförseln vara varabetydelsefull I I vissa vissa fall fall kan kan anabol anabol hormontillförsel vara vara motiverad för för att att motverka sarkopeni. Nya Nyabehandlingsstrategier mot mot sarkopeni är ärunder utveckling TACK

Chronic undernutrition Aging per se Chronic diseases Chronic inflammation Total energy expenditure Resting metabolic rate sarcopenia Hormonal dysregulation strength Walking speed Physical activity Poor endurance Exhaustion Adapted from Fried LP

Sarcopenia - Starvation Cachexia Overlapping entities Starvation Sarcopenia Cachexia

Överlappande tillstånd definitionsproblem Från D Thomas. Clin Nutr 2007;26:389-99

Inflammationsinducerad sarkopeni insulin TNFα IL-1β protein + - ubiquitin + proteasom kärna Aminosyror -alanin -glutamin glukoneogenes tarm immunsystem

Medicinsk anamnes? Uttröttbar Låg fysisk aktivitet Viktförlust Ålder (80+) Sjuklig

Medicinsk anamnes? Uttröttbar Låg fysisk aktivitet Viktförlust Ålder (80+) Sjuklig Om positiv, mät muskelfunktion

Kroppssammansättning 2-kompartment Kroppsfett (body fat) Fettfri massa (fatfree mass) 3-kompartment Kroppsfett Muskelmassa (~lean body mass) Benmineral Kvinnor: Kroppsfett 20-30% Fettfri Fettfri massa massa ~75% ~75% Män: Kroppsfett 12-20% Fettfri Fettfri massa massa ~80% ~80% Bioelektrisk impedans DEXA

Definition reducerad muskelmassa Sarkopeni: % muskelmassa, 2 SD under medelvärdet för unga vuxna i i NHANES (amerikansk referenspop.) I I riskzonen för sarkopeni: -1-1 till -2-2 SD Janssen I et al., J Am Geritr Soc. 2002; 50: 889-896. Mät i i första hand med BIA, dvs bioelektrisk impedans (men DXA är är OK) Janssen I et al., J Appl Physiol. 2000; 89:465-471.

Kriterier för sarkopeni Reducerad muskelmassa + Nedsatt muskelfunktion

Sarkopeni inte bara förlust av av skelettmuskel Diafragmavikt 57% (autopsi) Arora Arora 1982 1982 Vä-kammarmassa 75% (ekokardiografi) hos malnutrierade jmf med normala kontroller Heymsfield Heymsfield 1978 1978 Lårmuskelarea (CT) starkare mortalitetsprediktor än än BMI Marquis Marquis 2002 2002 Definition Avvikelse i i SD SD från från en en normal ung ung population t-score (jmf (jmf osteoporos) osteoporos) -- 1 SD SD måttlig sarkopeni -- 2 SD SD allvarlig sarkopeni

Sjukdomskatabolism = kakexi --många tillstånd delar patofysiologiska mekanismer Malign sjukdom Obstruktiv lungsjukdom Hjärtsvikt Njurinsufficiens Reumatoid artrit Infektioner Trauma, inkl. inkl. operationer Åldrande? Neuroendokrin aktivering Inflammationsaktivering Lipolys Muskelförlust Aptitlöshet Malabsorption

Proteinkvalitet och anabol effekt Proteinsyntes i i muskel 15 15 g vassleprotein (7 (7 g EAA) EAA) 110 110 g nötkött (10 (10 g EAA) EAA) 15 15 g rent rent EAA EAA Tröskeleffekt? 340 340 g = 115 115 g nötkött % 75 50 25 Ökning av proteinsyntes 0 Vassle Nötkött EAA Volpe

Inflammation sarkopeni insulin TNFα, IL-1β protein + - ubiquitin + kärna insulinresistens proteasom Aminosyror -alanin -glutamin glukoneogenes tarm immunsystem

Nutrition/Nutraceuticals Möjligen positiva effekter på muskelmassa eller funktion med: Proteinintag (vassle, kött,?) Specifika aminosyror (EAA/leu, cit, arg) Kreatin Vitamin D