Alkoholleversjukdomar, metabola samt autoimmuna leversjukdomar. David Andersson Gastroenheten Danderyds sjukhus

Alkoholleversjukdomar, metabola samt autoimmuna leversjukdomar David Andersson Gastroenheten Danderyds sjukhus

Alkoholleversjukdomar, metabola samt autoimmuna leversjukdomar Alkoholleversjukdomar NAFLD/NASH (nonalcoholic fatty liver disease/ steatohepatitis) Inlagringssjukdomar: Hemokromatos, α1- antitrypsinbrist, Wilson Autoimmuna: AIH, PBC, PSC

Alkoholleversjukdomar, metabola samt autoimmuna leversjukdomar Målet med all utredning och behandling är r att om möjligt förebygga cirrosutveckling! Levercirros oavsett genes ger dessutom en ökad risk för f r cancer, och det är r därfd rför r av värde v att ha koll påp cirrosutvecklingen även om vi inte kan göra något n åt t den, för f r att kunna inkludera pat i surveillanceprogram.

Metabola syndromet Insulinresistens Diabetes mellitus typ 2 Obesitas Hyperlipidemi Kardiovaskulära ra sjukdomar NAFLD ( =non-alcoholic fatty liver disease)

NAFLD=leversteatos=fettlever Manifestation av metabola syndromet i lever Hög g prevalens 20-30 % av befolkningen Definitionsmässigt ssigt mer än n 5% fett i levern Asymtomatiska det stora flertalet Typpatienten är överviktig med ALAT- stegring Leverförstoring: rstoring: 50-75% Insulinresistens hyperglykemi hyperglykemi Intrahepatisk lipogenes

Orsaker till fettlever Metabolt syndrom Alkohol Svält, TPN, snabb viktminskning Läkemedel spec kortison, östrogen, antiviraler mfl Hypotyreos Lipoproteinomsättningssjukdomar ttningssjukdomar

Fettlever-godartat tillstånd Ca 5 % progredierar till kliniskt signifikant fibros/cirros med nedsatt leverfunktion eller cirroskomplikationer vid långtidsuppföljning Saknas prognostiska instrument vem drabbas? Typ 2 diabetes, BMI >28, ASAT stiger, ferritin stiger, trc sjunker

Progress till NASH Orsakas av proinflammatoriska faktorer såsom som stigande TNF-alfa, IL 1 beta, perifer insulinresistens inflammation i fettväv v med ökad lipolys, ökat inflöde av FFA till levern, aktivering av stellatcellen, oxidativ stress, mm Inget av detta kan mätas m med sedvanliga diagnostiska instrument

NASH- cirrhos Dekompensation 4% per år HCC 7% under 10 år

NAFLD/NASH & Utredning Lab: leverprover (alat>asat, sällan s cholestas), lipider, blodstatus, elstatus, blodsocker, HbA1c, Ferritin ( ökar pga inflammation) Utesluta annan leversjukdom Alkohol (<20 g män, m 10 g kvinnor) Bltr BMI Röntgen: ULJ brukar i regel räckar Leverbiopsi = gold standard, men görs g inte särskilt s ofta Ev fibroscan för f r att bedöma ev cirrosomvandling.

Behandling Det finns än n sås länge ingen specifik behandling av NAFLD/NASH, mer än n att optimera underliggande faktorer, dvs Kost och motion Behandling av diabetes, hypertoni, hyperlipidemi Dra ned påp alkohol

Alkoholleversjukdom Normal lever Fettlever 80-100% intag>60g/d Alkoholhepatit 10-35% Cirrhos 8-20% 5-årsöverlevnad vid alkoholcirrhos och absolut alkoholkarens 70 % (eller mindre, olika siffror har setts) Vid fortsatt missbruk endast 35 %.

Riskkonsumtion Typ av alkohol/styrka har ingen betydelse utan mängden gram per tidsenhet, kontinuerlig/ snitt konsumtion Kvinnor utvecklar alkoholorsakad leverskada snabbare samt efter mindre alkoholmängder än män Säker gräns för f r etylorsakad leverskada är r ej stipulerad kulturberoende! Ligger sannolikt påp max 3 fl vin/v män, m 2 för f r kvinnor

Alkoholleversjukdom- patogenes alkoholens metabolism, 90 % i levern 2 vägar v ADH (alkoholdehydrogenas) CYP2E1 (ökar( vid kroniskt alkoholbruk) resultat: ökad oxidativ stress i leverns hepatocyter ökad lipolys + ökat fettsyreinflöde och minskat utflöde de makrovesikulär r steatos även cytokiner: TNFα,, IL-6, IL-8

Steatos/Alkoholhepatit Steatos Alkoholhepatit Nekrotiserande, inflammatorisk sjukdom. I svår r form associerad med hög h mortalitet Ofta pålagrad p en etablerad cirrhos

Alkoholhepatit- symtom/diagnos/beh Klinik: högkonsument, h >3v, ofta nedtrappning symtom: feber, ikterus, anorexi, illamående, klåda, smärtor höh arcus, ascites, infektion, konfusion lab: stegrade ASAT>ALAT, leukocytos, bili diagnos: symtom/klinik (+ leverbiopsi) Ofta är r dessa pat relativt nya inom vården, v vilket ofta leder till en full sedvanlig leverutredning för f r att utesluta annat.

Scoringsystem: Glasgow/MELD för f r att avgöra svårighetsgrad, Lille-score för f r att avgöra behandlingseffekt behandling (vid svår r sjukdom, Glasgow score 9 eller mer): prednisolon 40 mg x1 x 28 dagar (avbryts om ej effekt inom 1 vecka) + adekvat nutrition 35 kcal/kg/dag+ understödjande, djande, symtomatisk Vid uteblivet svar ev pentoxifyllin för f r att motverka HRS Age: years Bilirubin: μmol/l INR: Albumin: g/l Urea: mmol/l Creatinine: μmol/l Sodium: mmol/l White cell count: x10 9 /l Hepatic encephalopathy: Ascites: Renal replacement twice in last week: Yes No

Järninlagring järn kemiskt reaktiv/biologiskt farlig genom uppkomst av fria radikaler vid reduktion trevärt rt tvåvärt järnj behövs för f r biosyntes av essentiella proteiner som myoglobin och hemoglobin

Orsaker till järnj rnöverskott 1. hereditär r hemokromatos 2. sekundär r hemokromatos - leversjukdomar: alkohol, porfyri, hep C - ökat järnintag j per os - blodtransfusion, parenteral järntillfj rntillförselrsel - anemi pga ineffektiv erytropoes bla thalassemia major

Hereditär r hemokromatos (HH) def: en vanlig, ärftlig sjukdom som kännetecknas av ökad intestinal järnabsorption j vilket leder till progredierande järninlagring j i parenkymatösa organ autosomalt recessiv vanligaste formen orsakad av homozygoti för f cys282tyr mutationen i HFE-genen 0,1-0,5 0,5 % av befolkningen homozygoter

HH- genetik och klinisk bild HFE-genen beskriven 1996 varierande penetrans/fenotyp klinik: vanligen asymtomatiska 1. symtom: ibland trötthet, tthet, libidoförlust, diabetes, ledbesvär r (MCP II och III), buksmärta, hjärtsvikt,arytmier. Män>>kvinnor. 2. lab: transaminasstegring ALAT > ASAT

HH- Diagnoskriterier 1. järnmättnad > 60 % (kvinnor 50 %) 2. ferritin ofta över 1000 3. homozygoti för f r C282Y 4. leverbiopsi/mr lever 5. biopsi ej nödvn dvändigt om -ferritin <1000-(1500) eller -pat < 30 år r med normala transaminaser

Alkohollevercirrhos genetiska faktorer spelar in stellatcellen aktiverad gm cytokiner bl a a progredierande fibros cirros sämre överlevnad vid etylorsakad cirros, 25-50% 50% 5-års5 rsöverlevnad transplantation (LTX): goda resultat, utgör ca 20 %, indikationen påp 2:a plats alkoholabstinens > 6 mån m n före f LTX

Leverbiopsi hemokromatos

HH- behandling flebotomi (blodtappning) 300-500 ml/vecka initialt vid ferritin <50 μg/l övergång till underhållstappning 2-62 6 ggr/år kontroll blodstatus, leverstatus, ferritin1-2 2 ggr/år

HH- forts screening av syskon/föräldrar/barn 200 x ökad risk för f r hepatocellulär r cancer (HCC) screening ultraljud varje halvår (vid cirros) diabetes, kardiomyopati ( brun( och flåsig sig ) generellt god prognos om ej cirros utvecklats

α1-antitrypsinbrist främst risk för f r utveckling av lungemfysem gm aktivitet av elastas. Autosomalt recessiv. 1:1600 levande föddaf homozygoti för f r allelen PiZZ 10 10-20 % utvecklar leversjukdom cirrosrisk varför r sås få blir leversjuka okänt Klinik: neonatal kolestas, cirrhos, levercancer Beh: Levertransplantation

Autoimmuna leversjukdomar AIH PBC PSC

Autoimmun hepatit- AIH immunmedierad kronisk nekroinflammatorisk leversjukdom (> 6 mån) m cirkulerande auto- AK, hyper γ-globulinemi leder till destruktion av leverparenkym cirrhos kvinnor ca 70 %, alla åldrar, men vanligast hos yngre (tonår-unga vuxna) i Sverige incidens ca 2/100 000, prevalens 17/100 000 koppling till HLA-typ samt andra autoimmuna sjukdomar

AIH- symtom/diagnos/beh symtom ospecifika: : trötthet, tthet, illamående, diffust bukobehag från n levertrakten, viktnedgång, ng, ledbesvär. Ibland som akut fulminant hepatit diagnos: transaminaser, autoantikroppar ANA, glatt muskel AK (SMA), (LKM), IgG,, leverbiopsi, uteslutande av annan (viral) leversjukdom: scoringsystem används nds behandlingsindikation: transaminaser > 2 ggr normalvärde rde immunsuppression med steroider och azathioprin minst 12-24 24 mån. m Oftast god prognos.

Primär r biliär r cirrhos- PBC kronisk, progressiv sjukdom karakteriserad av destruktion av intrahepatiska gallgångar missledande nomenklatur; oftast ej cirros! tidig sjukdom utan symtom i ca 50 % vid diagnos incidens/prevalens ungefär r som AIH kvinnor>>män Oftast övre medelåldern ldern el äldre vid diagnos

Primär r biliär r cirrhos förhöjt ALP och GT, lätt l transaminasstegring IgM, SR för r diagnos dessutom påvisande p av mitokondrieantikroppar samt leverbiopsi tidig PBC

Primär r biliär r cirrhos symtom: trötthet tthet,, klåda, ikterus, varixblödning (portal hypertension även före f cirros) samt av associerade sjukdomar i hög h g grad autoimmuna(tex celiaki, hypotyreos, Sjögrens syndrom) men även ledvärk, osteoporos mm behandling: UDCA 13-15 15 mg/kg/dag, vilket sannolikt bromsar cirrosutvecklingen hos vissa. vid cirros/end stage disease och bilirubin >100-150 levertransplantation

Primär r skleroserande cholangit-psc kronisk, progressiv, destruktiv kolestatisk sjukdom affekterande de intra- och extrahepatiska gallgångarna

PSC- forts män n 2/3, yngre åldrar Incidens 1,3. Prevalens 8,5/100 000 stark association till IBD (ca 70 %), främst ulcerös kolit, oftast totalkolit, även associerad med kronisk pankreatit, autoimmuna sjukdomar diagnos: pat med IBD+ förhf rhöjda levervärden rden med kolestatisk profil +MRCP/ERCP+ leverbiopsi specialfall: : small duct PSC (leverbiopsi för f r diagnos)

PSC- forts Symptom och prognos: cholangiocarcinom drabbar ca 14 % symtom av kolestas (trötthet, tthet, klåda), feber, buksmärta, ikterus progress till levercirros dystra överlevnadssiffror: om symtomatisk vid diagnos 10 årig medelöverlevnad, om asymtomatisk ca 18 år

PSC- forts behandling: ingen effektiv medikamentell terapi finns. Ursodeoxycholsyra (15)-20 20-2525 mg/kg/dag ges, vilket brukar snygga till levervärdena, rdena, men man har inte några n säkra s belägg för f r att det påverkar p sjukdomsförloppet. levertransplantation (risk för f r PSC/PSC- liknande sjukdom i nya levern) vb endoskopisk intervention, ballongdilatation av s k dominanta strikturer

PSC- forts Alla PSC-pat skall göra g MR/MRCP årligen som CCC-surveillance Vid samtidig IBD också ytterligare ökad risk för f r CRC jämfj mfört med vanliga IBD- patienter, varför r de även skall göra g årlig surveillancecoloskopi.