HbA1c för att diagnostisera diabetes - EMOT Claes-Göran Östenson Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna
International Expert Committee on the Role of the A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes ADA, EASD, IDF; 2008-2009 The A1c Assay is an accurate, precise measure of chronic glycemic levels, and correlates well with risk of diabetes complications Diabetes should be diagnosed when A1c is 6.5% (48 mmol/mol), and confirmed with repeat A1c test. Confirmation is not required if plasma glucose levels 11.1 mmol/l If A1c test not possible, FPG or OGTT are acceptable measures
International Expert Committee on the Role of the A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes (cont.) For identification of those with high risk of diabetes: "Those with A1c levels below the threshold for diabetes ( 6.5% ~ 48 mmol/mol) but 6.0% (42 mmol/mol) should receive preventive intervention. Those below this this range may still be at risk. The categorial prediabetic states, IGT and IFG, fail to capture the continuum of risk and should be phased out.
Här står jag i april 2011 inför ett problem, som rör ett kliniskt forskningsprojekt i Iganga DSS, Uganda
Mål: Screening för diabetes och prediabetes i Iganga, som har ca 70000 invånare i 64 olika distrikt, varav 13 urbana och övriga uttalat rurala
Mäta HbA1c verkar bra och enkelt, finns som point-of-care test, behövs ingen fasta..., Doktoranden Roy Mayega planerar screeningstudien men är förstås ganska dyrt!
Roy bestämmer sig snabbt att använda HbA1c för att inom Iganga DSS undersöka 2000 slumpmässigt utsedda vuxna i åldrarna 35-60 år
Men innan projektet startar funderar Roy på om HbA1c-metoden är så utmärkt för sitt ändamål som den nyss verkade...
Medicinska confounders Åldrande Etnicitet Graviditet Hemoglobinopatier Ökad erytrocytomsättning/ hemolys Stora blödningar Blodtransfusion Järnbristanemi Njursvikt Kroniska infektioner Vitamin C/vitamin E Hyperbilirubinemi Hyperkolesterolemi
Medicinska confounders (1) Ålder: 0,03-0,04%-enheters ökning/år (Framingham Offspring Study; NHANES; studier i icke-diabetiska populationer). Etnicitet: ofta HbA1c-värden hos personer från Asien, afro-amerikaner, hispanics jämfört med kaukasier. Graviditet: HbA1c (pga lägre fasteglukos och kortare erytrocytlivslängd)
Medicinska confounders (2) Hemoglobinopatier: Genetiska varianter, >700 varianter rapporterade, t ex HbS, HbC, HbE, HbF, Hb Tacuma, Hb Niigata, Hb Rambam, Hb Sherwood Forest etc eller HbA1c (beroende på Hb-typ och mätmetod) Kemiskt modifierat, karbamylerat HbA1c vid uremi: oftast HbA1c (upp mot 1,0-1,5%-enheter acetylerat HbA1c vid hög ASA-konsumtion: HbA1c (kan hanteras med rätt mätmetod)
Medicinska confounders (3) Ökad erytrocytomsättning/ hemolys: HbA1c (1,0-1,5%-enh) pga förkortad erytrocytöverlevnad (Orsaker t ex malaria, hemolytisk anemi, sicklecellsanemi, thalassemi) Stora blödningar: HbA1c Blodtransfusion: HbA1c Järnbristanemi, aplastisk anemi: HbA1c (1,0-2,0%-enheter)
Medicinska confounders (4) Njursvikt: (eller ) HbA1c karbamylerat, metodval Kroniska infektioner: HbA1c Vitamin C/vitamin E: HbA1c (inhibering av glykering) eller (metodval) Hyperbilirubinemi: HbA1c Hyperkolesterolemi: HbA1c Kron alkoholism, ASA-missbruk: HbA1c
Metodologiska problem Osäkerhet beträffande internationell standardisering av metoden Fortlöpande kalibrering och kvalitetssäkring? Större kostnad än för glukosbestämning Oklara gränser (cut-off) för att definiera diabetes och prediabetes Relativt hög specificitet, men låg sensitivitet jämfört med OGTT
Hur glukos binder till Hb Figur 1. Modell av hur glukos kan bindas till hemoglobinmolekylen. En hemoglobinmolekyl består av två alfakedjor och två betakedjor. Rött markerar aminosyran valin, som sitter i änden av betakedjan (gul) och alfakedjan (turkos). Huvuddelen av glukos binds till valinet i betakedjan, men glukos kan också bindas till alfakedjans valin och till aminosyran lysin (grön), som finns på flera platser i både alfaoch betakedjorna. Ju högre glukoskoncentration i blodet, desto fler lysiner binder glukos. Olika HbA1cmetoder medbestämmer dessa strukturer på olika sätt. I den nya referensmetoden isoleras och mäts enbart hexapeptiden i betakedjan, dvs de sex första aminosyrorna. HbA1c definieras nu som andelen hexapeptider som har glukos bunden till valin, och resultatet anges med enheten mmol/mol. Metoden är tekniskt komplicerad och används endast av 12 14 internationella referenslaboratorier, som alltså kan mäta»det sanna«hba1cvärdet i ett provmaterial. Sådana provmaterial används numera av diagnostikaföretagen, som tillverkar analysutrustning och reagenser för HbA1c, för att kalibrera rutinmetoderna för HbA1c.
Många olika mätmetoder standardiseringsproblem varierande medicinska influenser Principer Skiljer mellan glykerat och icke-glykerat Hb baserat på a. Laddning: jonbytarkromatografi/hplc, elektrofores, isoelektrisk fokusering b. Struktur: affinitetskromatografi, immunoassay
Kostnader Kostnadskvot HbA1c/plasmaglukosmätning = = allt mellan 5 och 13 gånger, beroende på HbA1c-metod och sjukhus/land
Prevalens av T2D enligt OGTT (WHO 1999) respektive HbA1c ( 48 mmol/mol) Mostafa et al, Diabetic Med 27:762-69, 2010
ROC-kurva för HbA1c hos personer med T2D [Kumar et al, JCEM 95:2832-35, 2010]
Sensitivitet och specificitet för HbA1c vid olika cut-off gränser hos personer med T2D HbA1c cut-off (%) Sensitivitet (%) Specificitet (%) 5.7 92 63 5.8 92 68 6.0 83 77 6.1 81 81 6.2 76 84 6.3 73 86 6.4 70 87 6.5 65 88 6.6 62 89 6.9 47 91 7.0 42 92 [Kumar et al, JCEM 95:2832-35, 2010]
Modifierade metoder (1) Rule out - rule in Testning i 2 seanser: HbA1c 4,5% (37 mmol/mol) = rule out hög sensitivitet/neg prediktivitet (98-99,5%) HbA1c 6,0% (53 mmol/mol) = rule in hög specificitet (98-99,5%; dock lägre pos prediktivitet) (O Dea, Diabetes Care 2010; Mostafa, Diabetologia 2010)
Modifierade metoder (2) Kombination av HbA1c och FPG ökad sensitivitet och specificitet för diagnos av T2D, och även IGT (samt IFG) [Anand SS et al, Diabetes Care 26:290-6, 2003; Norberg M et al, JIM 260:263-71, 2006; Kim KS et al, Diabetic Med 25:997-1000, 2008 Hu Y et al, Acta Diabetol 47:231-6, 2010]
Vi tar HbA1c och FPG på alla
Tack!