Från Blod Glukos till Plasma Glukos. Version 6

Transkript

1 Extern kvalitetssäkring inom laboratoriemedicin i Sverige External quality assurance in laboratory medicine in Sweden Uppsala Från Blod Glukos till Plasma Glukos. Version 6 Denna version innehåller endast små rättelser jämfört med version 4 på EQUALIS hemsida och version 5 i Diabetolognytt. I Sverige har vi hittills uttryckt glukoskoncentrationen i blod ibland som B Glukos och ibland som P Glukos. Detta har varit förvirrande. EQUALIS välkomnar därför att diabetesläkare, diabetessköterskor, allmänläkare och diagnostikaindustri gemensamt tagit ett beslut att samtliga egenmätningar av glukos i blod ska rapporteras som P Glukos. Såväl IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) som ADA (American Diabetes Association) har för övrigt förordat P Glukos. SFKK (Svensk Förening för Klinisk Kemi) rekommenderar nu också att glukosresultat från laboratoriemätningar och patientnära mätningar rapporteras som P Glukos. Övergången för egenmätare ska vara genomförd senast juni Vi är nu mitt i övergången och det är naturligt att det uppstår många frågor i samband med genomförandet. Efter att övergången är klar kommer det dock att bli enklare för både sjukvårdspersonal och patienter. Nedan försöker vi besvara några av de frågor som senaste tiden riktats till EQUALIS. Vilka dokument måste vi rätta oss efter? Milstolpar inom diabetesdiagnostiken är WHO:s rekommendationer från 1985 (1) respektive 1999 (2). Enligt 1985 års rekommendationer fastställs diagnosen diabetes genom oral glukostoleranstest. Enligt 1999 år rekommendationer fastställs diagnosen vanligen genom fasteblodglukos men möjligheten att använda oral glukostoleranstest finns kvar. I WHO:s riktlinjer anges beslutsgränser både för P Glukos och B Glukos. Den svenska översättningen/tillämpningen av dessa riktlinjer finns bland annat Nationella riktlinjer för vård och behandling vid diabetes mellitus på Socialstyrelsens Internetsidor (3), ännu så länge endast med glukoskoncentrationen uttryckt som B Glukos. Detta och många andra dokument om glukosmätningar behöver nu ändras. EQUALIS AB Postadress/Postal address: Box 977, S Uppsala, Sweden Besöksadress/Visiting address: Kungsgatan 113, Uppsala Telefon: , int Telefax: , int Org.nr: Säte/reg.office: Stockholm

2 Mäter HemoCue P Glukos? I Sverige är HemoCue det vanligaste mätsystemet för patientnära mätning av glukos i blod. HemoCue mäter egentligen B Glukos, men nu har man bestämt att kalibrera även dessa instrument så att de visar P Glukos. Detta görs genom att med en modifierad programvara multiplicera mätresultatet, så att instrumentet visar 11 % högre värden. Det förtroende som många har för glukosmätning med HemoCue behöver inte ifrågasättas för att resultaten nu istället visas som P Glukos. Mäter hemmätare P Glukos? De flesta glukosmätare för egenmätning av glukos i blod använder en mätteknik som kallas biosensor. Dessa instrument mäter egentligen Vatten Glukos och svaret har tidigare presenterats antingen som B Glukos eller som P Glukos. Nu har man bestämt att dessa mätsystem ska kalibreras så att alla visar P Glukos. Samma sak gäller här som för HemoCue-systemens prestanda, de förändras inte av att man presenterar svaret på nytt sätt. Mäter sjukhuslaboratorierna P Glukos? De flesta sjukhuslaboratorier mäter redan, eller kommer snart att mäta, P Glukos. Dessa metoder mäter, till skillnad från de patientnära mätarna, på plasma och kan därför påstås mäta det sanna P Glukos-värdet. Man måste dock komma ihåg att det är krävs mycket snabb och noggrann provhantering för att inte glukosnivån i provet ska sjunka från provtagningen till analys. På många blodgasinstrument kan man numera mäta glukos. Då används arteriellt blod. Dessa instrument mäter egentligen Vatten Glukos och men svaret har även tidigare presenterats som P Glukos. Vilken benämningar ska vi använda? EQUALIS anser att alla resultat från plasmakalibrerade instrument ska benämnas Plasma Glukos (P Glukos). Detta gäller även resultat från instrument som mäter på helblod. Strävan är att alla laboratorieundersökningar ska ha en unik s.k. NPU-kod som entydigt definierar vad man mäter. Nedan anges respektive NPU-kod inom hakparentes för olika tänkbara mätstorheter inom området glukos. Observera att några av NPU koderna är helt nya. NPU-koder rekommenderas bl.a. vid överföring av laboratorieresultat mellan olika datasystem, där man måste ha en helt säker identifiering av vad man mätt i ett laboratorieprov. I NPU-systemet har analyserna också en fullständigt beskrivande beteckning. I den svenska översättningen ges dessutom förslag till ett kortare trivialnamn. Det svenska NPU-registret finns på Internet (4). Nedan använder vi trivialnamnet enligt denna svenska praxis. När provet är taget efter 8 timmars fasta används prefixet f, som i fp Glukos. I samband med 75 g glukostoleranstest har 0 minuters- respektive 120 minutersproven tilldelats specifika NPU-koder. Ett prov sägs vara taget slumpmässigt (engelska random, casual) om patienten inte har fastat, eller om man inte känner till att patienten varit fastande. Det finns inget 2

3 vedertaget prefix för att uttrycka att ett glukosprov har tagits slumpmässigt. I stället anger frånvaron av prefixet f att provet har tagits slumpmässigt, som i vp Glukos. Det är endast när provet är taget slumpmässigt eller vid glukostoleranstest som det är motiverat (se nedan) att markera om provet är taget kapillärt eller venöst. När det finns behov av att markera att resultatet kommer från ett visst instrument eller en viss metod kan benämningen lämpligen utökas som i dessa exempel: P Glukos (Modular), P Glukos (hexokinas), kp Glukos (HemoCue) eller kp Glukos (Precision). Det finns inga metod- eller instrumentspecifika NPU-koder. Tabell 1. Nomenklatur för glukosbestämningar i plasma Glukosbestämningar i plasma Venöst prov Kapillärt prov Fastande Vid 75 g glukostoleranstest: Fastande vid tiden 0 minuter Efter 120 minuter Slumpmässigt taget prov # : fvp Glukos [NPU02195] vp Glukos (0 min) [NPU21532] vp Glukos (120 min) [NPU21530] vp Glukos [NPU21531] fp Glukos [NPU22069] * fkp Glukos [NPU02193] kp Glukos (0 min) [NPU22127] kp Glukos (120 min) [NPU22134] kp Glukos [NPU22089] * Saknas prefixen k och v vet man inte om provet är taget kapillärt eller venöst. # För slumpmässigt taget artärprov gäller benämningen ap Glukos [NPU21533] Vilka medicinska beslutsgränser ska gälla för P Glukos? För en analys som glukos är medicinska beslutsgränser viktigare än referensintervall. Gränsvärdena i tabell 2 nedan är hämtade från WHO 1999 (2), Table 1. Vi har översatt och förenklat tabellen till svenska förhållanden med enbart plasmavärden. Dessutom är tabellen kompletterad med förslag till gränsvärden för normoglykemi och gråzon : 3

4 Tabell 2. Medicinska beslutsgränser vid bestämningar av P Glukos P Glukos (mmol/l) Venöst prov Kapillärt prov Diabetes mellitus: Fastande och/eller vid 120 minuter under glukostoleranstest och/eller Slumpmässigt taget prov i kombination med symtom Icke-diabetisk fastehyperglykemi (IFG): Fastande Nedsatt glukostolerans: vid 120 minuter under glukostoleranstest Gråzon : Slumpmässigt taget prov Normoglykemi: Fastande och/eller vid 120 minuter under glukostoleranstest och/eller Slumpmässigt taget prov 7,0 7,0 11,1 12,2 11,1 12,2 6,1 och <7,0 6,1 och <7,0 7,8 och <11,1 8,9 och <12,2 7,8 och <11,1 8,9 och <12,2 4,2 6,0 4,2 6,0 <7,8 <8,9 4,2 7,7 4,2 8,8 För slumpmässigt taget artärprov ap Glukos [NPU21533] gäller samma beslutsgränser som för kapillärt taget prov. Vid epidemiologiska undersökningar och vid populationsscreening är ett fastevärde eller ett 120-minutersvärde efter glukostoleranstest tillräckligt för att fastställa hur många som har diagnosen diabetes. För den enskilda individen gäller, utom vid otvetydig hyperglykemi med metabol rubbning eller tydliga symtom på diabetes, att diagnosen diabetes ställs först efter upprepad undersökning en annan dag. Om inte erytrocyterna separeras direkt, ska glukoskoncentrationen inte bestämmas i serum eller plasma, eftersom glykolysen orsakar en oförutsägbar stor underskattning av den sanna glukoskoncentrationen. Det måste betonas att glukosbevarande tillsatser inte helt förhindrar glykolys. För att undvika glykolys finns bara två alternativ. Det ena är omedelbar mätning efter provtagningen. Det andra är att kyla provet omedelbart på isbad, centrifugera det kylt inom några minuter och frånskilja plasma inom ytterligare några minuter. Vilka medicinska beslutsgränser ska gälla för diabetes? WHO:s riktlinjer för diagnos av diabetes (2) återges i svensk tillämpning i Nationella riktlinjer för vård och behandling vid diabetes mellitus (3). Text från den senare 4

5 citeras nedan. Vi har här gjort ett förslag till reviderad text där överstruken text bör tas bort och understruken text bör tillkomma. I den nya texten är gränsvärdena höjda för att passa den genomsnittliga höjningen om 11 % som övergång från B Glukos till P Glukos innebär (5.) Kliniskt manifest diabetes mellitus innebär ett fastande blodglukos (fb Glukos) mer eller lika med 6.1 mmol/l plasmaglukos (fp Glukos) över eller lika med 7,0 mmol/l uppmätt vid två tillfällen eller ett slumpmässigt taget blodglukos >11 mmol/l plasmaglukos i kapillärprov över eller lika med 12,2 mmol/l eller i venprov över eller lika med 11,1 mmol/l. Det senare i kombination med symtom på hyperglykemi räcker för diagnos. Istället för gränsen, över eller lika med 12,2, används i vissa landsting i Sverige över eller lika med 12,3. Troligen har gränsen 12,3 kommit till genom en feltolkning av WHO:s tidigare tvetydiga skrivning in excess of syftande på 12,2. Vilket begrepp ska användas i gråzonen mellan friskt och diabetes? Enligt WHO kan man när fastande P Glukos ligger i intervallet 6,1 6,9 mmol/l tala om icke-diabetisk fastehyperglykemi (IFG). Med denna definition av IFG finns ett litet område, 6,1 6,3 mmol/l, som sammanfaller med övre delen av referensintervallet. Nedre gränsen för IFG låg ursprungligen strax över den övre referensintervallgränsen. Nu säger vi att referensintervallet sträcker sig upp till 6,3 mmol/l, men det är antagligen mest korrekt att inte förändra IFG-begreppets innebörd och behålla dess gränser så som de sattes när begreppet definierades. Begreppet nedsatt glukostolerans (eng. impaired glucose tolerance = IGT) finns fortfarande kvar men definieras utifrån en oral glukostoleranstest där resultatet efter 120 minuter blivit venöst P Glukos 7,8 11,0 mmol/l eller kapillärt P Glukos 8,9 12,1 mmol/l. Detta är ett tillstånd med ökad risk för diabetes. Begreppet bör användas endast då diagnosen ställts med hjälp av oral glukostoleranstest. Hur ska resultatet från ett slumpmässigt taget P Glukos tolkas? Ett vanligt vardagsproblem inom sjukvården är att ta ställning till glukosresultat från prov som är slumpmässigt taget (=icke-fastande). WHO har för sådana resultat angivit diagnostiska gränser för säkert fastställd diabetes se ovan. Men hur ska man t.ex. tolka resultatet kp Glukos = 12,0 mmol/l hos en patient utan tidigare känd diabetes? De flesta skulle spontant tycka att man då måste misstänka diabetes. Några laboratorier har också påtalat att resultatmottagarna ställer krav på laboratorierna att höga P Glukos ska märkas som patologiska. Medicinska beslutsgränser fungerar inte lika bra för P Glukos som för fp Glukos när man vill skilja sjukt från friskt, eftersom glukoskoncentrationen vid slumpmässig provtagning beror på många olika faktorer t.ex. vad och när man ätit. Gråzonen mellan friskt och säkert fastställd diabetes blir således vidare om provet är taget slumpmässigt. Efter en måltid är glukoskoncentrationen oftast högre i kapillärt blod än i venöst. Detta förklaras av att glukosnivån har sjunkit när blodet är på väg tillbaka från kroppsvävnaderna där glukos har förbrukats. För diabetiker med ökad insulinresistens och därigenom ett minskat vävnadsupptag av glukos är skillnaderna 5

6 mellan kapillärt och venöst glukos efter en måltid mindre än hos icke-diabetiker. Ovanstående förklarar varför beslutsgränserna behöver vara olika för kapillärt och venöst blod när provet är taget slumpmässigt. När WHO angav gränsvärdet över vilket ett slumpmässigt taget P Glukos skulle räcka för diabetesdiagnos så utgick man från de gränser som gäller för prov tagna vid 120 minuter under glukostoleranstest. Detta är rimligt eftersom intaget av glukos vid en toleranstest sannolikt är högre än vad intaget av snabbt nedbrytbara kolhydrater är vid en måltid. Om man trots mindre glukosintag överskrider gränsvärdena för toleranstest så är diagnosen minst lika säkert fastställd som vid en toleranstest. WHO har inte definierat någon gråzon för glukoskoncentration i slumpmässigt taget prov. Några laboratorier har påpekat att sådana gränser borde definieras och användas för att markera avvikande resultat med asterisk. EQUALIS föreslår att man också i det fallet utgår från de gränser som gäller vid glukostoleranstest. För slumpmässigt taget prov kan då resultat utanför följande intervall märkas som patologiska: venöst P Glukos 4,2 7,7 mmol/l och kapillärt P Glukos 4,2 8,8 mmol/l. Den nedre gränsen har hämtats från NORIP, den övre från WHO:s gränser för prov tagna vid 120 minuter under glukostoleranstest. Resultat över de övre gränsvärdena harmonierar med begreppet nedsatt glukostolerans. Man skulle kunna beskriva glukosresultat i gråzonen strax över det normala för ickediabetisk hyperglykemi, men vi har förstått att en sådan term skulle kunna missförstås som en diagnos. För en icke-diabetiker bör slutsatsen av ett lätt förhöjt glukosvärde avgöras från fall till fall. Vilka medicinska beslutsgränser ska gälla för graviditetsdiabetes? Nationella riktlinjer för vård och behandling vid diabetes mellitus återges på Socialstyrelsens Internetsidor. Texten nedan är citat från dessa sidor. Markeringarna i texten visar vårt förslag till förändringar mot bakgrund av övergången till plasmakalibrering: Enligt en i Sverige idag tillämpad europeisk konsensus definieras graviditetsdiabetes som 2 timmars-värde för P Glukos i kapillärprov vid OGTT över eller lika med 9,0 10,0 mmol/l. Trots att citatet ovan ger intryck av att det råder koncensus i Sverige varierar rutinerna inom landet. I vissa regioner undersöks gravida först med ett slumpmässigt taget kb Glukos och vid resultat mer än eller lika med 9,0 mmol/l går man vidare med glukostoleranstest. Motsvarande gräns för kp Glukos är mer än eller lika med 10,0 mmol/l. I andra regioner gör man glukostoleranstest på alla gravida, t.ex. mellan 24:e och 28:e graviditetsveckan. Utfallet av glukostoleranstestet tolkas antingen med samma beslutsgränser som för icke-gravida eller med en strängare beslutsgräns, som innebär att kb Glukos mer än eller lika med 9,0 mmol/l betyder graviditetsdiabetes. För kp Glukos blir motsvarande gräns mer än eller lika med 10,0 mmol/l. 6

7 Hur ska P Glukos mätas på neonatalavdelningar? Att mäta låga glukoskoncentrationer i blodprov med hög hematokrit är en teknisk utmaning. Det finns olika uppfattningar om huruvida det är klokast att mäta glukoskoncentrationen i helblod eller i plasma. Vid hög hematokrit är skillnaden mellan glukoskoncentrationen i plasma och helblod större än 11 %. Om man schablonmässigt räknar om helblodsmätvärden från neonatalprov med 11 %, så underskattar man den sanna plasmakoncentrationen något. Om man är medveten om detta innebär omräkningen inget problem. Så vitt vi känner till finns inga avgörande fysiologiska belägg att föredra helblods- (laboratoriemetoder eller HemoCue) före plasmamätning (laboratoriemetoder), eller vice versa. Det centrala är att mätningen är tillförlitlig. Den nu aktuella övergången gäller endast sättet att uttrycka resultaten, och påverkar i sig inte tillförlitligheten av mätningen. Vilket referensintervall ska gälla för fastande P Glukos (fp Glukos)? Förväxla inte referensintervall med medicinska beslutsgränser. För många analyser, t.ex. glukos och kolesterol, har referensintervallen mindre betydelse för bedömning av patienter än vad medicinska beslutsgränser har. Enligt Nordiska referensintervallprojektet (NORIP) (6), är referensintervallet för fp Glukos 4,2 6,3 mmol/l. I NORIP togs prov för glukosanalys i Li-heparinrör som fick stå högst 15 minuter i rumstemperatur före centrifugering. Plasman överfördes till sekundärrör inom ½ timme efter provtagningen och placerades i frys senast 4 timmar efter provtagningen. Proverna tinades i mörker och rumstemperatur under 1 timme, blandades och analyserades inom 4 timmar. Det är riktigt att tillämpa samma referensintervall för fasteglukos oavsett om provet är taget kapillärt eller venöst. I vilka fall är glukos mätt i serum acceptabelt? Några laboratorier mäter rutinmässigt glukos i serumprov. Med snabb provhantering och separering av serum från blodkoaglet bevaras glukoskoncentrationen även i serum. Rätt hanterat torde ett serumresultat kunna ersätta ett slumpmässigt plasmaresultat om det är förhöjt, men ett resultat från ett serumprov strax under beslutsgränserna kan inte ersätta ett korrekt taget fp Glukos. Innebär övergången till P Glukos att beslutsgränsen för diabetes ändras? De som läser på noggrant om övergången från B till P Glukos noterar att beslutsgränsen tidigare var >6,1 mmol/l och nu när mätvärdena blir 11 % högre är den >7,0 mmol/l. Gränsvärdet är alltså inte som den teoretiskt borde vara 11 % högre utan 15 % högre. En förklaring är att förhållandet mellan B och P Glukos inte är helt säkert fastslaget och att det finns varierande uppgifter i litteraturen på detta förhållande. Undersökningar från Vejle i Danmark (7) har följdriktigt visat att gränsvärdet B Glukos >6,1 mmol/l i praktiken fångar något fler diabetiker än vad gränsvärdet P Glukos >7,0 mmol/l gör. De undersökningar som ligger bakom besluten om gränsvärdena för diabetesdiagnos är baserade på P Glukos-resultat, 7

8 som sedan omräknats till B Glukos-resultat. Vid tvekan om vad som är rätt, så är det P Glukos-värdena som är originalen och mest att lita på. Stort tack till kollegor i Skandinavien för de många frågor och kloka synpunkter som framförts till oss under arbetet med denna sammanfattning. Ytterligare synpunkter och frågor kring detta dokument mottas gärna av undertecknade. Arne Mårtensson, arne.martensson@equalis.se tel Gunnar Nordin gunnar.nordin@equalis.se tel EQUALIS Referenser 1 World Health Organization Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva:. Technical Report Series 727. pdf-fil på Internet: 2 World Health Organization 1999, Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.. pdf-fil på Internet: 3 Nationella riktlinjer för vård och behandling vid diabetes mellitus: 4 Det svenska NPU-registret på Internet: Klicka vidare till Kliniskt kemi. 5 Scientific Division Working Group on Selective Electrodes, IFCC recommendation on reporting results for blood glucose. Clinica Chimica Acta, 2001, 307, Klinisk Biokemi i Norden no 2, vol 15, 2003 Internet: 7 Jørgensen, L. G. M., I. Brandslund, et al. (2003). "The Effect of the New ADA and WHO Guidelines on the Number of Diagnosed Cases of Diabetes Mellitus." Clin Chem Lab Med 41(9):