GÖTEBORG UNIVERSITY Behavioral Pharmacology Unit Farmakologisk behandling av alkoholism Jörgen A. Engel Professor emeritus, Sahlgrenska akademin, underläkare, Nordhemskliniken, Beroendekliniken, SU The Sahlgrenska Academy, Göteborg University, Department of Pharmacology Box 431, SE 405 30 Göteborg, Sweden jorgen.engel@pharm.gu.se
Alkoholism och annat drogberoende är en komplex sjukdom som karakteriseras av ett tvångsmässigt och okontrollerbart drogsug trots vetskap om extremt negativa följder och som kännetecknas av återfall även efter långa drogfria perioder (fritt efter A.Leshner, chef för NIAAA, Science 1997)
ALCOHOLISM AS MEDICAL ILLNESS (Tom McLellan et al, JAMA, vol 284:1689-1695, 2000) Genetical comparisons - Twin studies: Asthma 0.35-0.70 Diabetes 0.30-0.55 Hypertension 0.25-0.50 (males) Alcohol dependence 0.55-0.65 (males) Opiate dependence 0.35-0.50 (males) Nicotine dependence 0.6 0.7 Schizophrenia 0.6-0.8 ADHD 0.6-0.8
(from Kalsi et al Trends in Genetics, 2008)
Volume 16 Number 9 September 2010 Kudzu Kudzu
SUBSTANSBEROENDE ENLIGT DSM IV Tre eller fler av nedanstående kriterier skall vara uppfyllda under samma 12-månadersperiod 1. Tolerans 2. Abstinens 3. Intag av större mängd eller under längre tid än vad som avsågs (kontrollförlust) 4. Varaktig önskan, eller misslyckade försök att minska/kontrollera intag 5. Betydande andel av livet ägnas åt att införskaffa, konsumera och hämta sig från användning av drogen 6. Viktiga aktiviteter (socialt, yrkesmässigt, fritidsintressen etc) ges upp eller minskas pga droganvändningen 7. Fortsatt droganvändande trots vetskap att den har orsakat eller förvärrat fysiska eller psykiska besvär av varaktig eller återkommande natur
RELAPSE RATES IN ADDICTION PROGRAMS* WILLIAM A. HUNT, L. WALKER BARNETT, AND LAURENCE G. BRANCH Loyola University of Chicago J. Clin. Psychol., vol. 27, 455-456, 1971. % ABSTAINERS 100 JH É RELAPSE RATE OVER TIME 90 80 70 60 É J H É HEROIN SMOKING ALCOHOL 50 40 30 20 J É H J H É JH 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 2 weeks MONTHS
Mål för behandling av beroende Förhindra återfall efter initial abstinens och därmed minska alkoholrelaterade problem -Assistera vid avhållsamhet -Minska intensiteten i drickandet vid återfall -Öka benägenheten att fortsätta behandlingen -Underlätta ändring av beteendet -Stärka en alkoholfri livsstil Behandla psykiatrisk samsjuklighet OBS Målen måste alltid sättas i samråd med patienten
Det livsviktiga, motiverande mesolimbiska dopaminsystemet byggs om
Stimulants & Blood Flow High blood flow Healthy Control Gottschalk, 2001, Am J Psychiatry Cocaine-dependent Low blood flow
Your Brain After Drugs Normal Cocaine Abuser (10 da) Cocaine Abuser (100 da)
Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving STEVEN GRANT, EDYTHE D. LONDON, DAVID B. NEWLIN, VICTOR L. VILLEMAGNE, XIANG LIU, CARLO CONTOREGGI, ROBERT L. PHILLIPS, ALANE S. KIMES AND ARTHUR MARGOLINE Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 93, pp. 12040-12045, 1996 Neutral Cues Cocaine Cues
Craving (Sug, drive) RELAPS Impulskontroll deficit Kognitiv deficit
I don t know why I took my first drink, and I don t know why I continue to drink. I do know that, from the first drink, alcohol felt right. It felt right for years, until my body and mind started to break down and my life as I knew it fell apart before my eyes. Now, even when alcohol does not feel right, I can t rid myself of it. I cannot stop drinking. It seems like alcohol has a grip on my very molecules. an alcoholic
FC C-P Hippo AC DMT PAG CER N.Acc VP LH ARC VTA SNr RN LC AMG
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Godkända återfallspreventiva läkemedel Disulfiram - Antabus Acamprosate - Campral Naltrexone - ReVia
Prescription of drugs 2003-2009 KDD in Sweden 200 000 180 000 160 000 140 000 153 808 158 577 161 313 168 186 172 619 177 054 177 605 120 000 100 000 80 000 60 000 40 000 20 000 0 3 303 3 338 3 736 3 969 4 052 4 248 4 118 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 43 ggr SSRI Disulfiram + Acamprosate + Naltrexon Statistik IMS data 2009
Varför är det en underförskrivning Bristande information och kunskap hos läkare, sjuksköterskor, psykologer behandlingsassistenter etc För liten effekt För dyrt För mycket biverkningar Ideologiska hinder
Rapport från Statens folkhälsoinstitut Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård
Rapport från Statens folkhälsoinstitut Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård
Rapport från Statens folkhälsoinstitut Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Godkända återfallspreventiva läkemedel Disulfiram - Antabus Acamprosate - Campral Naltrexone - ReVia
Disulfiram ökar halten av Dopamin i hjärnan Tyrosin tyrosinhydroxylas L-DOPA dopadekarboxylas Dopamin Noradrenalin dopaminbetahydroxylas Disulfiram (Antabus)
Disulfiram-Antabus Spärrmedicinering - ger en ansamling av acetaldehyd som ger en mycket obehaglig reaktion med kraftig ansiktsrodnad, hjärtklappning, andnöd, pulserande huvudvärk,nausea och emesis samt svettning. Kan hos hjärtsjuka ge arytmier och/eller ischemi. Dödsfall har inträffat. OBS - Ny forskning visar att disulfiram även har effekt på hjärnans dopamin belöningssystem. Visat sig ha god effekt mot kokainmissbruk Kliniska effekter Har dokumenterad effekt i form av minskat alkoholintag men bäst effekt under övervakning. Obs tillförseln av disulfiram subkutant som implantat har inte visats ha bättre effekt än placeboimplantat. Biverkningar : allvarliga är levertoxicitet, polyneuropatier, samt mindre allvarliga hudreaktioner. Interaktion med andra läkemedel som metronidazol (Flagyl ) och hämmar nedbrytningen av warfarin, fenotoin, diazepam, imipramin, teofyllin och kan därför förstärka effekten av dessa medel. Antihistaminer minskar disulfirameffekten vid samtidigt alkoholintag.
Alkohol riskbruk, missbruk och beroende Johan Franck, FoUU psykiatri, Stockholm Charlotte Hedberg, Centrum för allmänmedicin (CEFAM), Stockholm Farmakologisk långtidsbehandling mot återfall (sid 1011) Akamprosat och naltrexon är likvärdiga disulfiram är det udda preparatet med svagast evidens utifrån moderna kriterier. Apoteket AB Läkemedelsboken 2009-2010
Nej, disulfiram (Antabus) är inte det»udda preparatet«läkartidningen 2010-05-11 nummer 19 Jörgen Engel, Bo Söderpalm, Bengt Sternebring, Jan Hallgren, Lars Håkan Nilsson, Lars Blomström Disulfiram (Antabus) är vida bättre än sitt rykte och förtjänar att lyftas fram på ett annat sätt än vad som nu sker i Läkemedelsboken, i Kloka listan och i Karolinska institutets kurser i beroendelära.
Drinking outcomes during continuous medication period (up to 12 weeks) acamprosat disulfiram naltrexon Time (days) to first HDD, mean +/- SD (n) 17,6 +/- 22,0 (44) 46,6 +/- 27,5 (33)** 22,0 +/-22,0 (47) Time (days) to first drinking, mean +/- SD (n) 11,4 +/- 17,0 (50) 30,4 +/- 27,8 (39)* 16,2 +/- 20,2 (50) Abstinence days/week, mean +/- SD (n) 4,5 +/- 2,1 (52) 6,3 +/- 0,9 (54)*** 4,6 +/- 2,0 (53) * Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p = 0,0002 ** Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p < 0,0001 *** Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p < 0,0001; difference between weeks: p = 0,001 Laaksonen et al, Alcohol and Alcoholism, October 2007
Acamprosate - Campral - Aotal kalcium-acetyl-homotaurinate - strukturanalog till GABA; obs ges i höga doser om 2000mg/dag = 3 tabletter 2 ggr dagligen Verkningsmekanismer - återställer balansen mellan hämmande transmittorn GABA och den exciterande transmittorn glutamat Kliniska effekter Reducerar framför allt de negativa symtomen i den protraherade abstinensen och förlänger därmed tiden till återfall medförande färre återfall samt även minskat alkoholsug Biverkningar fr a gastro-intestinala, nausea, diarré, gaser etc Obs acamprosate metaboliseras ej utan elimineras via renal utsöndring och alltså cave njurinsufficiens. Libido-problem
The neurobiology, clinical efficacy and safety of acamprosate in the treatment of alcohol dependence Barbara J Mason & Charles J Heyser Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(1):177-188
Naltrexone - VitaFlo (ReVia ) Verkningsmekanism Opioid ( fr a µ ) receptor antagonist. 50mg/dag = 1 tablett dagligen Kliniska effekter av naltrexon Minskar suget (craving) efter alkohol och förlänger tiden till återfall - framför allt till första dag med heavy drinking (speciellt till okontrollerade återfall; less impulse to initiate drinking") Stöd finns för att patienter med heriditet för alkoholberoende, kontrollförlust samt starkt begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Godisälskare svarar sämre på Naltrexone än ickegodisälskare Biverkningar är fr a huvudvärk och nausea/emesis. Leverprover måste kontrolleras pga att det finns en liten risk för leverpåverkan. (obs patienter som behöver akut Mo eller derivat för smärtlindring får reducerad effekt och skall informeras, kan tom inducera allvarlig opioid abstinens)
FC C-P Hippo AC DMT PAG CER N.Acc VP LH ARC VTA SNr RN LC AMG
Naltrexone - VitaFlo (ReVia ) Verkningsmekanism Opioid ( fr a µ ) receptor antagonist. 50mg/dag = 1 tablett dagligen Kliniska effekter av naltrexon Minskar suget (craving) efter alkohol och förlänger tiden till återfall - framför allt till första dag med heavy drinking (speciellt till okontrollerade återfall; less impulse to initiate drinking") Stöd finns för att patienter med heriditet för alkoholberoende, kontrollförlust samt starkt begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Godisälskare svarar sämre på Naltrexone än ickegodisälskare Biverkningar är fr a huvudvärk och nausea/emesis. Leverprover måste kontrolleras pga att det finns en liten risk för leverpåverkan. (obs patienter som behöver akut Mo eller derivat för smärtlindring får reducerad effekt och skall informeras, kan tom inducera allvarlig opioid abstinens)
1 cggatgagcc tctgtgaact actaaggtgg gagggggcta tacgcagagg agaatgtcag 61 atgctcagct cggtcccctc cgcctgacgc tcctctctgt ctcagccagg actggtttct 121 gtaagaaaca gcaggagctg tggcagcggc gaaaggaagc ggctgaggcg cttggaaccc 181 gaaaagtctc ggtgctcctg gctacctcgc acagcgtgcc cgcccggccg tcagtaccat 241 ggacagcagc gctgccccca cgaacgccag caattgcact gatgccttgg cgtactcaag 301 ttgctcccca gcacccagcc ccggttcctg ggtcaacttg tcccacttag atggcaacct 361 gtccgaccca tgcggtccga accgcaccga cctgggcggg agagacagcc tgtgccctcc 421 gaccggcagt ccctccatga tcacggccat cacgatcatg gccctctact ccatcgtgtg 481 cgtggtgggg ctcttcggaa acttcctggt catgtatgtg attgtcagat acaccaagat 541 gaagactgcc accaacatct acattttcaa ccttgctctg gcagatgcct tagccaccag 601 taccctgccc ttccagagtg tgaattacct aatgggaaca tggccatttg gaaccatcct 661 ttgcaagata gtgatctcca tagattacta taacatgttc accagcatat tcaccctctg 721 caccatgagt gttgatcgat acattgcagt ctgccaccct gtcaaggcct tagatttccg 781 tactccccga aatgccaaaa ttatcaatgt ctgcaactgg atcctctctt cagccattgg 841 tcttcctgta atgttcatgg ctacaacaaa atacaggcaa ggttccatag attgtacact 901 aacattctct catccaacct ggtactggga aaacctgctg aagatctgtg ttttcatctt 961 cgccttcatt atgccagtgc tcatcattac cgtgtgctat ggactgatga tcttgcgcct 1021 caagagtgtc cgcatgctct ctggctccaa agaaaaggac aggaatcttc gaaggatcac 1081 caggatggtg ctggtggtgg tggctgtgtt catcgtctgc tggactccca ttcacattta 1141 cgtcatcatt aaagccttgg ttacaatccc agaaactacg ttccagactg tttcttggca 1201 cttctgcatt gctctaggtt acacaaacag ctgcctcaac ccagtccttt atgcatttct 1261 ggatgaaaac ttcaaacgat gcttcagaga gttctgtatc ccaacctctt ccaacattga 1321 gcaacaaaac tccactcgaa ttcgtcagaa cactagagac cacccctcca cggccaatac 1381 agtggataga actaatcatc agctagaaaa tctggaagca gaaactgctc cgttgcccta 1441 acagggtctc atgccattcc gaccttcacc aagcttagaa gccaccatgt Predicting Response to Naltrexone using Pharmacogenetics
Only carriers of OPRM1 118G allele benefit from naltrexone (Anton et al., Arch Gen Psychiat 2008)
Long-acting injection with Naltrexone Vivitrex (Alkermes, Inc.) Dry Powder Microspheres Microsphere Suspension + Diluent Hypodermic Needle IM Common biodegradable medical polymer that is used for sutures, extended release pharmaceuticals Metabolized to CO 2 and H 2 0 Once Monthly Dosing
NTX, ACA, and NTX/ACA for Relapse Prevention in Alcohol-Dependent Patients Proportion of Survivors (Nonrelapsing) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Naltrexone plus acamprosate Naltrexone Acamprosate Placebo 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Time, d Kiefer F et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:92-99.
SAMMANFATTNING 1. Disulfiram, akamprosat och naltrexon har alla en plats vid behandling av alkoholberoende (Rekommendationsgrad A) 2. Akamprosat och naltrexon har god säkerhetsprofil och saknar beroendepotential 3. Alla läkemedlen kan användas vid behandling av alkoholberoende generellt inom hälso- och sjukvården i kombination med omhändertagande innefattande medicinska råd,stöd och noggrann uppföljning - som en del av en varaktig patient-läkarrelation inom primärvården 4. Uppföljning av behandlingsresultat skall göras regelbundet 5. Vid utebliven effekt efter ca 3 månader bör byte till annat preparat övervägas 6. Behandlingen bör pågå i minst 6-12 månader.
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Godkända läkemedel för alkoholberoende Disulfiram - Antabus Acamprosate - Campral Naltrexon - VitaFlo (Revia ) Naltrexon-Depot (Vivital ) ( i USA) Gamla läkemedel under prövning Mirtazapin Topiramate (Topimax ) Varenicline (Champix ) Gabapentin (Neurontin ) Gabapentin+ Naltrexon Pregabalin (Lyrica ) Aripiprazole (Abilify ) Prazosin I pipeline CRF1 antagonister (antalarmin, under tox) N-type calcium channel antagonister NK1R antagonister (Lilly, phase IIa completed) Nociceptin/OFQR agonister (partiella) Glycinupptagshämmare(Söderpalm)/ Ghrelin antagonister(engel)
VTA nachr are of Importance for the DA-Releasing Effect of Ethanol % pre-drug baseline 160 Dopamine 140 120 100 80 60 40 Vehicle Ethanol Ethanol+Mecamylamine (VTA) Vehicle+Mecamylamine (VTA) 20 0-40 -20 0 20 40 60 80 (min) (Modified from Blomquist et al. 1997) g/kg/h 12 10 8 6 4 2 0 Mecamylamine in the VTA decreases ethanol intake and ethanol preference in ethanol high preferring rats in a two-bottle free choice paradigm Pre-test baseline Ethanol intake Mecamylamine (VTA) Ringer (VTA) % ethanol of total fluid intake 100 80 60 40 20 0 Pre-test baseline (From Ericson et al 1998) Preference Mecamylamine (VTA) Ringer (VTA)
FC C-P Hippo AC DMT PAG CER N.Acc VP LH ARC VTA SNr RN LC AMG
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende Godkända läkemedel för alkoholberoende Disulfiram - Antabus Acamprosate - Campral Naltrexon - VitaFlo (Revia ) Naltrexon-Depot (Vivital ) ( i USA) Gamla läkemedel under prövning Mirtazapin Topiramate (Topimax ) Varenicline (Champix ) Gabapentin (Neurontin ) Gabapentin+ Naltrexon Pregabalin (Lyrica ) Aripiprazole (Abilify ) Prazosin I pipeline CRF1 antagonister (antalarmin, under tox) N-type calcium channel antagonister NK1R antagonister (Lilly, phase IIa completed) Nociceptin/OFQR agonister (partiella) Glycinupptagshämmare(Söderpalm)/ Ghrelin antagonister(engel)
För att inte känna tidens förfärliga ok som krossar era skuldror och tynger er till jorden måste ni berusa er oavlåtligt. Men med vad? Med vin, med poesi eller med dygd, allt efter behag. Men berusa er. Charles Baudelaire