Posterior Uretravalvel - Kan flödesmätning och residualurinmätning ersätta cystometri vid initial bedömning av blåsfunktionen? - Ett kvalitetssäkringsprojekt Hedvig Kallenberg Handledare Gillian Barker, överläkare barnurologi Institutionen för barnkirurgi
POSTERIOR URETRAVALVEL - kan flödesmätning ersätta cystometri vid initial bedömning av blåsfunktionen? INTRODUKTION BAKGRUND Sjukdomsöversikt Långtidskomplikationer: Blåsfunktionsrubbningar: Vesikouretral reflux: Kronisk njursvikt: Behandling av blåsdysfunktion: UNDERSÖKNINGSMETODER Flödesmätning: Cystometri: STUDIESYFTE: METODER Etiskt tillstånd Statistik: RESULTAT: Kompikationsfrekvens och dess betydelse för utvecklande av njursvikt: Cystometriresultat: Flödesresultat: Blåsfunktion som riskfaktor för njursvikt: Flödesmätning eller cystometri? DISKUSSION BEGRÄNSNINGAR: REFERENSER 1 2 2 3 3 5 6 6 7 7 8 9 11 12 12 13 13 14 15 16 17 18 21 23 2
INTRODUKTION Posterior urethravalvel (PUV) är den vanligaste medfödda nedre urinvägsmissbildning hos pojkar. (1) PUV innebär att det sitter ett obstruerande membran i uretra, vilket hindrar urinflödet.(2) Långtidskomplikationer till PUV är i stora drag; njursvikt, blåsdysfunktionsrubbningar och vesikouretral reflux (VUR). (3) Trots sin ovanliga förekomst är PUV den ledande orsaken till kronisk njursvikt hos barn. (4) Komplikationerna är sannolikt delvis sammankopplade, men mycket av patogenesen är ännu okänt. (5) Alla patienter med PUV skall enligt aktuella rekommendationer följas lång tid efter åtgärdande av valvel, då komplikationerna kan vara av progredierande karaktär. (3)(6) Detta är ett kvalitetssäkringsprojekt med syfte att gå igenom kvaliteten och frekvensen av uppföljningen av barn med PUV vid Akademiska Sjukhuset i Uppsala. Beträffande blåsfunktionen skall patienterna enligt rekommendationer följas med cystometri vid 1,5, 10 och 15 års ålder. Cystometri är en invasiv undersökning, vilken tar tre dygns sjukhusvistelse i anspråk. Frågan har på sista tiden väckts om huruvida det är nödvändigt att alla pojkar med uretravalvel genomgår denna undersökning, eller om cystometri delvis kan ersättas av flödesmätning plus residualurinmätning. Efter genomgång av journaler och cystometriprotokoll kan det konstateras att uppföljningen av PUV- patienter vid Akademiska Sjukhuset, Uppsala, måste struktureras och förbättras, då endast 21,7%, 35%, 47,4% och 31,8% av patienterna har genomgått den rekommenderade uppföljningen vid respektive ålder. Ingen patient har genomgått samtliga uppföljningar. Jämförande av flödesmätning kontra cystometri har ej kunnat påvisa att den förra kan ersätta den senare. På grund av den bristfälliga uppföljningen är det dock inte möjligt att uttala sig med säkerhet om detta. 1
BAKGRUND Sjukdomsöversikt Posterior urethravalvel (PUV) är den vanligaste medfödda nedre urinvägsmissbildning hos pojkar. (1) Incidensen är 1 på mellan 5000 8000 pojkar. (5) Hos manliga foster bildas uretra ur två strukturer. Urogenitalsinus bildar prostatiska uretra och uretravecken (urethral folds) bildar anteriora uretra. (7)PUV innebär att det sitter ett persisterande obstruerande membran i prostatiska uretra vilket hindrar fritt urinflöde. De exakta mekanismerna för hur detta uppkommer är inte fullständigt kartlagt, men den normala embryonala utvecklingen av manliga i uretra i gestationsvecka 9-14 tycks blivit störd. (2) I västvärlden upptäcks allt fler tidigt under graviditeten tack vare användandet av ultraljud som graviditetsövervakning (8), men tillståndet kan presentera sig vid olika åldrar och med mycket varierande allvarlighetsgrad. Diagnosen ställs med miktionsuretrocystografi (MUC) genom fynd av förlängd och vidgad posterior uretra, och/eller med cystoskopi. (5) Tidpunkten för diagnos och åtgärd har betydelse då tidigt åtgärdande av valveln tycks vara förenat med bättre utfall beträffande blåsfunktion.(9) Dock verkar mycket tidig upptäckt, innan graviditetsvecka 24, vara förknippat med sämre renalt utfall. En tänkbar förklaring är att valveln i dessa fall är av allvarligare grad och därför ger sig tidigare till känna. (10)(11) Mycket sen åtgärd är dock inte förknippat med värre renalt utfall, utan snarare bättre. (12) Vid graviditetsvecka står fostrets urinproduktion för mer än 90% av amnionproduktionen. Då tillräckliga mängder av amnionvätska är nödvändigt för normal lungutveckling, kan svår oligohydramnios vid tät PUV orsaka lunghypoplasi, ett potentiellt dödligt tillstånd. (13) Variationen inom tillståndet spänner över; fetal eller neonatal död på grund av respiratorisk svikt på grund av oligohydramnios och/eller lunghypoplasi, svår 2
elektrolytrubbning och uremi på grund av akut eller kronisk njursvikt, till dålig viktökning, recidiverande UVI och blåsfunktionsrubbningar.(14)(13)(5) Rekommenderad primär åtgärd är primär ablation (cystoskopisk resektion) vilken i studier visat sig leda till bäst långsiktig prognos. (15)(9)(16) Alla patienter med PUV skall enligt aktuella rekommendationer följas lång tid efter åtgärdande av valvel beträffande njur- och blåsfunktion då komplikationerna kan vara av progredierande karaktär. (3)(6) Dessa tillstånd verkar vara tätt sammankopplade. Teorin är att obstruktionen, och senare blåsdysfunktionen, fortleder höga tryck uppåt i urinvägarna, med nefronskada som följd. Tillstånd som predisponerar för UVI tros också utgöra risk, då upprepade höga UVIer leder till renal ärrbildning.(5) I Uppsala följs patienterna urologiskt med cystometri vid 1,5, 10 och 15 års ålder enligt rekommendationer från Great Oman Street Hospital, London. (personlig kommunikation) Långtidskomplikationer: Långtidskomplikationer till PUV kan i stora drag sammanfattas till; blåsdysfunktionsrubbningar, vesikouretral reflux och kronisk njursvikt. (3) Blåsfunktionsrubbningar: I en systematisk Reviewartikel av Hennus, 2012, förekom blåsdysfunktion i genomsnitt i 55 % (0-70) av patienterna. (8) Spektrumet av urodynamiska komplikationer hos PUV- populationen kan sammanfattas till låg compliance *, större eller mindre blåskapacitet än beräknat för åldern, överaktiv blåsa, höga miktionstryck, myogen svikt, inkontinens och stora residualvolymer. (17)(18)(19) Genesen till blåsdysfunktionen är oklar. En teori är avsaknad av cyklicitet. Från och med graviditetsvecka 20 börjar fostrets urinblåsa att cykliskt fyllas och tömmas. Cykliciteten påverkar urinblåsan att utvecklas till ett organ förmöget till lagring av urin under lågt * Compliance är ett mått på blåsans eftergivlighet under fyllnadsfasen, författarens anm. 3
tryck samt till effektiv miktion. Vid uretraobstruktion är denna cyklicitet störd, vilket leder till hypertrofi och omstrukturering av glatt muskulatur och stödjevävnad av detrusor. Om cykliciteten återställs i späd ålder kan denna förändring delvis gå tillbaka. (20)(21) I vissa studier tycks blåsdysfunktion vara en riskfaktor för utvecklande av njursvikt (22)(23), i synnerhet förekomst av låg compliance(15)(17)(9). Andra föreslagna riskfaktorer är myogen svikt (15) och instabilitet (17). Njurarna hos pojkar med PUV har dessutom ofta sänkt koncentrationsförmåga med påföljande polyuri, vilket ytterligare belastar de nedre urinvägarna.(3)(24)(25) Intresse finns därför att tidigt och korrekt kunna diagnosticera och behandla dessa rubbningar. Dynamiken verkar dessutom förändras med tilltagande ålder hos barnet. I en tidig artikel av Holmdahl et al 1996 beskrivs att urinblåsan vid PUV generellt kan karaktäriseras som liten och instabil med låg compliance i småbarnsåren. Med ökad ålder avtar instabilitet och compliance förbättras för att till slut utvecklas till en lågtrycksblåsa med stor volym och eventuell myogen svikt under tonåren. (18) Stöd för detta ses även i Hennus review- artikel från 2012. (8). Detta kan möjligen förklaras av förändrad anatomi, ökad prostatavolym som leder till ökad uretraresistens och tilltagande tömningssvårigheter.(25) Stödet för att blåsdysfunktion predisponerar för njursvikt är dock inte enhälligt. Flertalet studier har ej lyckats fastslå något samband mellan blåsdysfunktion och renalt utfall. (11)(18) (8) Även förekomst att helt normala urodynamiska fynd utesluter inte utvecklande av njursvikt, då 4 av 23 (17%) barn med normal urodynamik hade/utvecklade njursvikt i en studie från 2004. (17) Även kliniska symtom såsom frekventa UVIer, och andra urologiska komplikationer som stora urinmängder, frekventa miktioner och krystmiktion är komplikationer som dessa pojkar ofta drabbas av. (5) 4
Socialt handikappande komplikationer som inkontinens och enures förekommer också.(26) Enures kan orsakas av nattlig överaktivitet hos detrusor, eller av polyuri vid begynnande njurskada och hyperfiltration. Den sistnämnda svarar i allmänhet på desmopressin, men i de fall blåsan inte svara på detta kan överaktivitet misstänkas.(27) Vesikouretral reflux: Vesikouretral Reflux (VUR) verkar enligt vissa studier vara en riskfaktor för utvecklande av njursvikt. (6)(22) (17)(10) Hypotesen är att refluxen möjliggör retrograd transport av bakterier och därigenom predisponerar för pyelonefrit och renal ärrbildning. (28) Det är oklart om refluxen är medfödd eller förvärvad på grund av ofördelaktig urodynamik med höga fyllnadstryck och ofullständig tömning. (22) Uretärmynningen är inte sällan placerad på ett annat ställe än i trigonum vid PUV, vilket leder till att backventilmekanismen upphävs. En gemensam patogenes har föreslagits. (7) I en studie av Heikkää hade så många som 67% av pojkarna med PUV reflux. De fann att patienter med reflux generellt fick sin diagnos tidigare, hade generellt högre krea upp till ett år efter åtgärd, hade sämre njurfunktion på den drabbade sidan, och att pojkar med bilateral reflux i större utsträckning utvecklade njursvikt. (29) Betydelsen av isolerad reflux som riskfaktor för njursvikt är dock ifrågasatt, refluxen kan snarare vara ett uttryck för abnormal urogenitalutveckling. Dock tros reflux i kombination med upprepade urinvägsinfektion möjligen predisponera för pyelonefriter och därigenom ärra njurarna. (28) Spontan tillbakagång är dessutom ett vanligt fynd. (29) (30) I en systematisk reviewartikel från 2012 konstaterades att i genomsnitt 43% (22-67) av patienterna hade VUR innan valvelåtgärd. Efter åtgärd var denna andel 22% (18-65). Reflux tenderar dock att förbättras spontant även i populationer utan intrauretral obstruktion. (8) För reflux som inte går tillbaka kan detta behandlas om det anses nödvändigt. Antingen genom reimplantation av uretärerna, eller genom en mindre invasiv defluxbehandling. (31) 5
Kronisk njursvikt: Mellan 13-37% av pojkarna med PUV drabbas av terminal njursvikt innan eller under puberteten. (23)(15)(22)(6) I en sammanställning från 2001 av North American Pediatric Renal Transplantation Cooperative Study (NAPRTCS) uppmättes obstruktiv uropati (dvs PUV) till den vanligaste orsaken (23%) till att barn genomgår njurtransplantation. (4) Det är dock oklart om detta står för en medfödd dysplasi, eller om detta beror på progredierande blåsdysfunktion. (22) Det har även föreslagits att dysplasi, njursvikt och uretravalvel har gemensam etiologi och patogenes genom avvikande embryonal utveckling.(7) Njursvikt ger sig till känna under småbarnsåren i 2/3 av fallen, men i 1/3 av patienter med PUV som utvecklar njursvikt skedde detta efter 17 års ålder. (10) Utöver de ovan nämnda riskfaktorerna med varierande stöd utmärker sig kreatininnivåer som en av de återkommande tydligaste prognostiska faktorerna för utvecklande av njursvikt. I synnerhet krea vid ett års ålder. Initialt vid diagnos föreligger ofta en akut njurpåverkan, vid perinatal upptäckt speglas dessutom ofta moderns krea i barnets, varför detta värde i litteraturen är av osäkrare signifikans. (olika enheter har används i olika studier, vanligast förekommande är en gräns mellan 0,8 och 1,2mg/dl. I,0 mg/dl motsvarar ca 76 mikromol/l, författarens anm.) (6)(22)(32)(10) (12)(19) Liknande resultat har erhållits i liknande studier, men med GFR vid 1 års ålder som parameter. (33)(34) Behandling av blåsdysfunktion: Erfarenhet av behandling av neurogena blåsor, såsom vid spina bifida, ligger till grund för behandlingsregim vid PUV. (19) Grundstenen i behandling för blåsdysfunktion vid Uppsala Akademiska Sjukhus är uroterapi. Effekt av uroterapi vid instabilitet och dyssynergi har stöd i litteraturen. (35) 6
Med hjälp av en specialutbildad sjuksköterska går patienten och familjen igenom olika behandlingsregimer för blåsrubbningarna; miktera enligt schema, dubbel- eller trippelmiktion, vätskerestriktion etc. (personlig kommunikation) Antikolinergisk medicinering kan hjälpa barn med låg blåscompliance respektive instabilitet, och i stort sett normalisera dess funktion. Dock är antikolinerg behandling riskfaktor för utvecklande av myogen svikt. (36) (37) Hos pojkar med residualurin, tömningssvårigheter eller myogen svikt föreslås RIK som behandling. (36)(19) RIK kan vara svårt att etablera hos barn med intakt sensitivitet i urethra. Tidpunkten för introduktion av RIK är av betydelse för dess framgång med signifikant bättre acceptans om den introducerades innan 4 års ålder. (38) Där RIK inte accepteras kan anläggandet av Mitroffanofstomi, och RIK genom denna vara ett alternativ. (19) UNDERSÖKNINGSMETODER Flödesmätning: Urinflödesmätning är en ickeinvasiv undersökningsmetod som ger information om blåsfunktion, i synnerhet tömningsförmåga, och är vanligen ett första steg i utredning. (39)(40) Metoden går ut på att patienten kissar så normalt som möjligt i en behållare som beräknar mängd, tid och flöde.(39) Undersökningsmetoden kan dock inte ensamt fastslå orsaken till dysfunktionell miktion/blåsa. (39) Urinflödesmätning ställer stora krav på samarbete, information och undersökningsteknik. Barnet måste ha uppnått viljemässig kontroll över blåsan och ofta behövs flera kurvor för att kunna tolka miktionsmönstret rättvisande. För att undvika att psykologiska orsaker avspeglas i kurvan bör undersökningen upprepas, i trygg miljö. En normal flödeskurva är klockformad, når maxflöde (Qmax) inom sin första tredjedel, portionen urin skall vara tillräckligt stor och efter avslutad miktion skall det ej finnas residualurin. En tornformad kurva kan vara tecken på en överaktiv blåsa, en hackig kurva, sk staccatoflöde, orsakas antingen av att barnet är oroligt och spänt, eller av en Mitroffanofstomi: Kontinent stomi med tappningskanal från blåsan genom bukväggen. 7
äkta dyssynergi mellan sfinktern och detrusor. En underaktiv blåsa ger en fraktionerad (uppdelad) kurva och kan ofta även noteras i barnets miktionsbeeteende genom t.ex. krystning. Vid ett hinder i uretra, såsom ej åtgärdad uretravalvel, blir kurvan platt och utdragen platåformad. (41) Q- max är ett resultat av uretras vidd, detrusorkontraktion och mikterad volym. Lågt Q- max inger misstanke om utflödeshinder eller svag detrusor. Mycket små eller stora volymer kan leda till missvisande svar.(20) Barn har av anatomiska skäl mindre volymer, varför en relation mellan flöde och volym är ett bättre mått än en numerisk cut- off. I litteraturen föreslås volymen som en tumregel för normalt flöde. (41) Hos barn är dock korrelationen mellan Q- max och obstruktion tyvärr dålig, då utflödesobstruktionen ofta kompenseras av detrusorkontraktion, med en normal kurva som resultat. Det är därför värdefullt att observera barnet under undersökningen för att notera avvikande miktionsbeteende (20) Trots begränsningarna så inger fynd av sänkt maxflöde tillsammans med avvikande kurva och en residualvolym på >20 ml misstanke om att blåstömningsrubbning föreligger, och att ytterligare undersökningar kan vara indicerade. (41) Undersökningen bör kombineras med ultraljud över njurar och urinblåsa innan och direkt efter undersökningen för att detektera förekomst av eventuell reflux och residualurin. (41) Cystometri: Vid en cystometri mäts tryck- volymförhållandena i urinblåsan och är golden standard för undersökning av blåsdysfunktion. Undersökningen ger information om lagringsförmåga (detrusoraktivitet, compliance, fyllnadssensitivitet och kapacitet) och miktionsfunktion (utflödesobstruktion, flödesutseende, detrusorkontraktilitet). (27), dvs ger information om ovan nämnda riskfaktorer. Enkelt förklarat innebär en cystometri att blåsan kateteriseras med en dubbellumenkateter, den ena för påfyllning och den andra för tryckmätning. Därefter fylls blåsan i långsam takt och tryckförhållanden mäts. Då blåsan inte rymmer mer, eller Hos vuxna är normala flöden för kvinnor 35 ml/s och för män 25 ml/s. 8
vid stark trängning avbryts påfyllningen och miktionen bedöms. För kunna få mått på trycket i detrusor kateteriseras även rektum för mätning av det samtidiga intraabdominella trycket.(39) Cystometrins invasiva natur måste hållas i åtanke vid tolkning av resultaten då artefakter kan påverka. Vid bruk av transuretral kateter kan kateterspetsen i urinblåsan kan irritera detrusor och ge intryck av överaktiv och instabil blåsa. Farhågor finns också för att den skulle påverka utflödet. Fyllnadstakt och temperatur kan även dessa påverka blåsans beteende. Det är en onaturlig situation, och de flesta barn är oroliga i varierande utsträckning och många barn vill eller kan inte kissa med andra människor inklusive främlingar i rummet. (27) För att undvika störning pga av närvaro av transuretral kateter erhåller barnen som följs i Uppsala en suprapubisk kateter för påfyllnad och tryckmätning. Dess påverkan på resultatet är ej efterforskat i denna studie. (personlig kommunikation) Cystometri en relativt kostsam undersökning pga vårdapparaten runt omkring. Barnen (och föräldrar) sjukhusvistas i tre dygn, genomgår inläggning av suprapubisk kateter under narkos för att de nästkommande dygnen genomgå dynamisk och amulatorisk cystometri. Urodynamiska undersökningar har blivit en stor del av utredning och uppföljning av barn med urinvägsbesvär. Cystometri är i dagsläget den bästa metoden som finns för att kunna bedöma blåsfunktion på ett objektivt och reproducerbart sätt. (27)(39)(42). Dock måste varje kliniker ha i åtanke att urodynamiska studier är invasiva till sin natur, och därigenom definitionsmässigt inte normala. Resultaten och tolkningen kan störas av många faktorer, såväl psykologiska som fysiologiska. Genomgången av litteratur ger en icke enhetlig bild av metodens värde(43) och dess nödvändighet för alla PUV- patienter har ifrågasätts i denna studie. STUDIESYFTE: 1) Att gå igenom kvaliteten och frekvensen på urologisk uppföljning av patienter med uretravalvel. 2) Undersöka komplikationsfrekvens och om någon av dessa parametrar utmärker sig som riskfaktor för njursvikt. 9
3) Att undersöka om cystometri och flödesmätningar ger samstämmig information om blåsdysfunktionen. Kan patienter som gjort en normal cystometri fortsättningsvis följas med flödesmätning och residualurinmätning? Hypotesen är att cystometri vid 5 respektive 10 års ålder ger samma prognostiska information som en flödesmätning vid 5 respektive 10 års ålder. Nollhypotes = det är ingen skillnad i prognostiska värde mellan flödesmätning och cystometri vid 5 resp. 10 års ålder. 10
METODER Detta är en retrospektiv journalstudie av pojkar födda med posterior uretravalvel mellan åren 1987-2009 vilka har följts vid Uppsala Universitet. Patienterna identifierades med operationskod, KDD52 och/eller diagnoskod Q642. Ur detta framkom 92 patienter. Efter noggrann genomgång exkluderades 32 patienter. Exklusionsorsak: Antal: Oklar diagnos från hemlandet 1 Epispadi 1 Meatusstenos 2 Flyttat i späd ålder, ej följd i Uppsala * 1 Cobbs ring ** 6 Avliden * 1 > 3åå vid åtgärdande * 20 * PUV, dock ej med i studien, då endast klassiska valvelpatienter önskades undersökas. ** Tidigare räknad som PUV, men vid klassificering 1990 räknad som annan patologi. 60 patienter inkluderades till studien. Ur datajournaler, scannade pappersjournaler, cystometriprotokoll och flödesmätningar inhämtades information om nedanstående parametrar: Ålder vid diagnos. Ålder vid diagnosticerande MUC/cystoskopi. Ålder vid åtgärd. Uppgift ur operationsberättelse. Blåstömningsrubbning läckage. Uttryck för överaktiv blåsa. Anamnestisk uppgift. Blåstömningsrubbning tömningsproblem. Uttryck för (begynnande) slapp blåsa eller dyssynergi mellan blåstömningsreflexen och bäckenbottenmuskulatur. Anamnestisk uppgift. Enures hos barn äldre än 7 år. Anamnestisk uppgift. Defluxbehandling, Uttryck för grav/besvärande/kvarstående patologisk reflux. Ur operationsberättelse. Uretäropererad, dvs reimplantation. Ur operationsberättelse. Blåsopererad, dvs blåsaugumentation och/eller anläggande av Mitrofanoffstomi, ur operationsberättelse. Krea vid 1 ås ålder. Max krea vid diagnos. Avliden i respiratorisk svikt kort efter födelsen. 11
Njursvikt. Transplanterade samt barn med GFR < 60, dvs stadium 3 Patientmaterialet åldersindelades till intervall centrerade kring ålder för rekommenderad undersökning; 1 (0-2), 5 (2,1-7), 10 (7,1-13), 15 (>13). Frekvens av genomgångna cystometrier och flödesundersökningar vid respektive ålder noterades och utfallet av undersökningarna bedömdes enl. nedan: Normal cystometri: Maxtryck: < 30 cm H2O Mätt i den största isolerade detrusor- trycktoppen innan, men ej under, miktion. Rapporterat tryck vid strong desire om endast protokoll funnits..(41) Instabilitet: normal (ej instabil) Överlämnat till överläkare inom barnurologi att bedöma, baserat på kurvans utseende. Compliance: >20 Mätt i cmh2o från påfyllnadens start till innan miktion. (20) Blåsvolym: 75% - 150% av beräknad blåsvolym. För beräknad blåsvolym användes Hjälmås formel 30 + 30 x ålder i år. (44) Ur cystometrikurvor kunde även uppmätt blåsvolym och residualvolym utläsas. Dessa parametrar togs dock ej med till studien då de var av mycket varierande kvalitet. Normal flödesmätning: Maxflöde: > mikterad volym. (44) Mikterad volym Residualvolym: < 20 ml. (bladderscan)(41) Utseende på kurva, normal (klockformad)(44) Om en av parametrarna befanns patologisk bedömdes undersökningsresultatet som patologiskt. Etiskt tillstånd Då projektet är ett kvalitetssäkringsprojekt är etiskt tillstånd ej nödvändigt, intyg finnes. Statistik: Till den kvalitetessäkrande delen av studien används deskriptiv statistik. Till jämförande analys användes Fisher s exact test (bivariat data, små grupper), samt Mann- Whitney U- test. Signifikansnivån sattes till p<0,05. Alla statistiska analyser utfördes med IBM SPSS Statistics vers. 19. För att undersöka om flödesmätning kan ersätta cystometri beräknas positivt prediktivt värde (PPV). För detta antas att cystometrier ger en korrekt bedömning av blåsfunktionen. 12
RESULTAT: Kompikationsfrekvens och dess betydelse för utvecklande av njursvikt: Efter genomgång av patientmaterialet konstateras snabbt att många uppgifter är mycket ofullständiga. Samtliga patienter hade åtgärdats med primär ablation och medelålder för valvelåtgärd var 0,5 (0-2,7)(median 0,2) år. Tämligen väl inrapporterat var dock njursvikt, 14 (23%) patienter befanns ha njursvikt (transplanterad eller GFR <60) varav 5 hade genomgått transplantation. Transplantationsfrekvensen var således 8,3%. Medelålder för transplantation var 5,1 år (1,1-14,8) Frekvens för övriga komplikationer samt koppling till njursvikt ses i tabellen nedan: Komplikation Frekvens (n=60) Uppgift saknas % (n=60) Fishers exact test sign. 2- sided * Fishers exact test sign. 1- sided. * Njursvikt 14 0 23 Transplantation 5 0 8,3 Läckage- 31 18 51,7 0,696 0,393 dysfunktion Tömnings- 30 25 50,0 1,0 0,491 dysfunkiton Enures 11 30 28,9 ** 0,225 0,161 Singelnjure 17 2 28,3 <0,0001 <0,0001 Bladder surgery 4 12 6,7 0,069 0,069 Deflux 17 10 28,3 0,327 0,203 Reimplantation 13 11 21,7 1,0 0,551 Läkemedel 13 20 21,7 0,476 0,325 Riskfaktor för utvecklande av njursvikt var förekomst av singelnjure. Orsaken till singelnjure var nefrektomi pga recidiverande UVI eller dysplasi. Kreatinin vid 1 års ålder samt max kreatinin vid diagnos efter åtgärd jämfördes mellan gruppen med respektive utan njursvikt. Signifikant skillnad förelåg för både krea 1 år efter åtgärd samt för Max Krea vid diagnos. Kreatininets prognostiska betydelse bekräftas således även i denna studie. ** Enures >7 åå. n = 38 Bladder surgery: Mitroffanof 4 st varav 1 även gjort blåsaugumentation. 13
Nollhypotes Test Signifikans Beslut Independent Samples, Mann- Whitney U Test The distribution of KREA 1ÅÅ is the same across categories of NJURSVIKT The distribution of MAX KREA VID DIAGNOS is the same across categories of NJURSVIKT Independent Samples, Mann- Whitney U test 0,003 Förkasta nollhypotesen 0,001 Förkasta nollhypotesen Cystometriresultat: Frekvens normala och patologiska cystometrier, samt fall där cystometri borde gjorts men där uppgifter saknas: Fynd C1 C5 C10 C15 Ålder ( x, min, max) 1,2 (0,5-1,9) 5,2 (2,3-6,7) 10,3 (7,1-12,5) 15,3 (14,5-17,6) Normal 0 4 6 1 Patol 13 17 12 6 Gjorda 13 (21,7%)* 21 (35%)* 18 (47,4%)* 7 (31,8%)* Missade 47 39 20 15 Borde gjort 60 60 38 22 * % som gjort undersökningen av de som borde gjort den. Observera att det inte är samma patienter som gjort undersökningarna vid respektive ålder. 70 60 50 40 30 20 Saknas Patol Normal 10 0 C1 C5 C10 C15 14
Flödesresultat: Frekvens normala och patologiska flödesmätningar, samt fall där flödesmätning borde gjorts men där uppgifter saknas: Fynd F5 F10 F15 Ålder ( x, min, max) 4,8 (2,9-6,4) 9,8 (7,1-11,2) 15,3 (13,9-17,6) Normal 8 7 3 Patol 13 11 8 Gjorda 21 (35%)* 18 (47%)* 11 (50%)* Missade 39 20 11 Borde gjort 60 38 22 * % som gjort undersökningen av de som borde gjort den. Observera att det inte är samma patienter som gjort undersökningarna vid respektive ålder. 70 60 50 40 30 20 Saknas Patologisk Normal 10 0 F5 F10 F15 15
Blåsfunktion som riskfaktor för njursvikt: Förekomst av normal respektive patologisk cystometri samt normal respektive patologisk flödesmätning jämfördes mot förekomst av njursvikt respektive inte njursvikt för att se om någon av dessa metoder innehöll prognostisk information. Ingen signifikans kunde påvisas. Undersökning Njursvikt Total Fishers exact test Fishers exact test 0 1 sign. (2- sided) sign. (1- sided) C 5 0 3 1 4 1,000 0,502 1 10 7 17 Total 13 8 21 C10 0 4 1 6 1,000 0,572 1 7 5 12 Total 11 7 18 C15 0 0 1 1 0,286 0,286 1 5 1 6 Total 5 2 7 F5 0 6 2 8 0,656 0,443 1 8 5 13 Total 14 7 21 F10 0 5 2 7 1,000 0,515 1 9 2 11 Total 14 4 18 F15 O 2 1 3 1,000 0,661 1 6 2 8 Total 8 3 11 16
Flödesmätning eller cystometri? Huvudhypotesen i studien var att cystometri och flödesmätning vid 5 års ålder samt cystometri och flödesmötning vid 10 års ålder gav samma prognostiska information. Utfallet från cystometri, vilket är golden standard för blåsdysfunktion, jämfördes med utfallet från flödesmätningar, för att se om överenstämmelse förelåg: C5 0 1 Total F5 0 0 1 1 1 3 9 12 Total 3 10 13 C10 0 1 Total F10 0 1 5 6 1 2 5 7 Total 3 10 13 C15 0 1 Total F15 1 1 6 7 Total 1 6 7 För att kunna jämföra dessa två undersökningsmetoder antar vi att cystometri ger ett sant svar på om huruvida blåsdysfunktion föreligger eller inte. Därefter jämförs den nya metoden (flödesmätning) med denna. Utifrån detta skulle positivt negativt värde (PPV) och negativt prediktivt värde (NPV) samt specificitet och sensitivitet enkelt kunna beräknas. Med så små grupper som i denna studie bedömdes detta dock som meningslöst. Hypotesen kan ej förkastas. Flödesmätning kan inte ersätta cystometri. 17
DISKUSSION Efter genomgång av patientmaterialet för patienter med PUV kan det konstateras att det finns utrymme för förbättring beträffande kvaliteten och frekvensen på uppföljningen. Endast mellan 22 47 % av patienterna genomgick urodynamisk undersökning vid respektive ålder. Ingen patient genomgick alla, och endast hälften av patienterna har genomgått någon undersökning. Värt att notera är vidare att alla patienter i gruppen C1 hade cystometrikurvor som bedömdes patologiska, tre av dessa patienter hade eller har utvecklat njursvikt. Dock har endast en av dessa patienter gått vidare med en ytterligare cystometri (vid 5 års ålder), vilken även denna var patologisk. Samma patient hade förekomst av njursvikt. Ingen av patienterna, av 22 möjliga, hade genomgått alla undersökningar, 1 patient, av 38 möjliga (2,6%) hade genomgått tre undersökningar, 13 patienter, av 60 möjliga (21,7%) hade genomgått två undersökningar och 30 patienter, av 60 möjliga (50%) hade gjort 1 undersökning vid någon ålder (av 60 möjliga respektive). Vidare fanns tre patienter som uppvisat normala cystometrier men ändå hade/utvecklade njursvikt. I en studie av Gahnem framhålls att även asymtomatiska barn kan ha blåsdysfunktionsrubbningar, och författarna anser att det inte går att selektera pojkar i risk genom kliniken, utan att alla pojkar med PUV därför bör genomgå urodynamisk undersökning.(17) De faktorer/komplikationer som undersöktes är även de bristfälligt rapporterade. Det är lockande att förutsätta att avsaknad av information innebär att komplikationen inte föreligger hos denna patient, men detta går inte att uttala sig om med säkerhet. Risk finns för att frekvensen av komplikationer är större än visats i denna studie, på grund av underrapportering. I de fall där information om barnen med PUV varit bristfällig kan möjligen mer information inhämtas på barnens hemsjukhus. Uppsala står för den urologiska uppföljningen, men nefrologiskt och uroterapeutisk behandling överlämnas till intresserade på hemsjukhusen. Den inkonsekventa dokumenteringen innebär dessutom en osäkerhet i patientsäkerheten, då dessa patienter följs av flera olika läkare ur olika specialiteter. 18
Frekvensen njursvikt var 23%. Njursvikt förekom dock endast i det inkluderade patientmaterialet (åtgärd < 3 åå). Om andelen njursvikt skulle beräknats på hela PUV- materialet hade siffran varit 17,5%. Gränsen för njursvikt är liberalt tilltagen i denna studie med stadium 3 som gräns. Genomsnittlig njursviktsfrekvens i Hennus systematiska rewiev- artikel var 22% (5 32%). Vår frekvens njursvikt är alltså i överensstämmande eller något bättre i jämförelse med fynd i tidigare studier. De två faktorer som i denna studie utmärker sig som riskfaktorer är kreatininnivåer och förekomst av singelnjure. Patienterna med singelnjure nefrektomerades på grund av dysplasi. I vissa fall var den tysta njuren fokus för recidiverande infektioner. Till framtida studier skulle det vara intressant att titta på njurfunktionen i den kvarvarande njuren hos individer med singelnjure. Det skulle vara intressant att se om även den är sämre fungerande än förväntat, eller om dessa njurar är normala. Om de är friska, men ändå i större utsträckning drabbas av njursvikt, ligger ju patogenesen utanför njurarna, och är i så fall mycket intressant att fastslå. I en studie av Drozdz konstateras att högt krea efter åtgärd, högt krea vid ett års ålder och förekomst av dysplasi eller hypoplasi verkar vara värdefulla prediktorer för vilka som utvecklar njursvikt. (12) Denna slutsats bekräftas i denna studie. Det skulle bland annat vara interssant att se hur högt ett krea behöver vara för att indikera fara, eller se om det finns säkra intervall vid respektive ålder för att på så sätt kunna dela in patienterna i grupper med olika uppföljningsbehov. Andelen patienter som genomgått defluxbehandling var nära 30% och reimplantation ca 22%. Tidpunkten för en eventuell uretäroperation bör enligt Heikkilä et al vänta tills refluxen fått chans att spontant gå tillbaka, alternativt deflux- behandla istället för operation.(29). Ingen korrelation till njursvikt kunde påvisas, trots att dessa är de med allvarligast refluxgrad. Frekenvens UVI hos dessa patienter har dock inte noterats. 19
Andelen patienter med blåsdysfunktion uppgår i denna studie till drygt 50%, vilket är i samma nivå som rapporterat i litteraturen. (8). Även om det är socialt handikappande, så var det dock ingen riskfaktor för njursvikt. Det har i ett flertal studier belysts att patienternas blåsdysfunktion kan ha iatrogena inslag. Duckett belyste i en studie från 1997 att primär behandling kan vara avgörande för utvecklande av sk valvelblåsa. I denna artikel påpekas att urinblåsan behöver cyklicitet för att utvecklas normalt, och att primär hög avledning är en bidragande faktor till blåsdysfunktionen, och således är en något som åtminstone delvis kan undvikas. (15) Samtliga pojkar studien är behandlade med primär ablation, vilket förhoppningsvis har minskat risk för iatrogent orsakad blåsdysfunktion. 21,7% av pojkarna hade så besvärande dysfunktion (ffa läckage och inkontinens) att de sattes på läkemedelsbehandling. 4 st blev blåsopererade, varav en med samtidig augumentation. Samtliga patienter med Mitroffanoffstomi hade tidigare provat RIK uretralt, men inte accepterat denna behandlingsmetod. Ju tidigare metoden introduceras desto bättre accepteras den,(38) dock är patienterna generellt bortåt tonåren då tömningsrubbningar av RIK- krävande grad tillträder. (18)(8) Beträffande jämförelse i prognostiskt värde mellan cystometri och flödesmätning kan nollhypotesen inte förkastas då den inte har kunnat undersökas på grund av bristande data. Planen var att undersöka flödesmätningars positivt prediktiva värde och sensitivitet respektive specificitet, men detta bedömdes meningslöst på grund av de mycket små grupperna. Dock kan värdet av cystometri fortfarande ifrågasättas, då ingen av undersökningarna vid resp. ålder utgjorde riskfaktor för njursvikt. I en artikel av Bael, testades konkordansen mellan klinik och urodynamiska fynd innan och efter behandling hos barn med överaktiv blåsa och tömningsdysfynktion. Ingen konkordans kunde ses. Denna studie var gjord på barn med non neurologic bladder dysfunction, dvs barn med blåstömningsrubbningar som ej var av neurogen art, således inte enbart på barn med PUV, dock kvarstår faktum att i denna studie bidrog urodynamiska undersökningar marginellt till behandling. (43) 20
Denna studie ger inte heller stöd för att kunna ta bort något av uppföljningstillfällena. På instutionen råder uppfattningen om att cystometri vid 1 års ålder inte egentligen tillför något, då den i allmänhet är patologisk, för att sedan normaliseras vid undersökning i högre ålder. Detta går det tyvärr inte att uttala sig om, då endast 1 av de 13 patienter som genomgått cystometri vid 1 års ålder också genomgått cystometri vid högre ålder. Cystometriundersökningar vid 1,5, 10 och 15 års ålder gäller fortfarade som uppföljningsrekommendation. För att i framtiden bättre kunna utvärdera nyttan av dessa uppföljningar bör dock uppföljningen struktureras. Uroterapi bör fortsatt vara grundstenen i behandling. Uroterapi och biofeedback är fritt från bieffekter, och visade i en studie Ansari et al av studien på signifikant förbättrat utfall hos barn med urodynamiskt fastslagen blåsdysfunktion i form av dyssynergi eller överaktivitet. (35) Ansvaret för uroterapin läggs på hemsjukhusen, och då det är olika personer som diagnosticerar respektive behandlar barnen bör tydliga riktlinjer för behandling finnas, samt behandlingsresultat dokumenteras En utmaning för forskningen på uretravalvel är att kunna extrahera valida data ur en mycket heterogen sjukdomsbild. Behovet att klassificera valvel efter svårighetsgrad kan vara ett steg på vägen och förslag på detta existerar, dock ännu utan större genomslagskraft. (5) En förutsättning för att kunna lära sig av sina utförda insatser är att noggrant och konsekvent dokumentera dem. Vid journalgenomgång vid Barnkirurgen på Akademiska Sjukhuset saknas just en sådan gemensam approach, vilket i denna studie blottlagts. BEGRÄNSNINGAR: Retrospektiv studie vilket ger risk för bias, både av inrapportören och av rapportförfattaren. Små grupper gör att genomslagskraften hos enskilda individer blir stor. Den i många fall bristfälliga rapporteringen gör att data blir bristfällig, med stora bortfall. Risk finns för att frekvensen av komplikationer är större än visats i denna studie, på grund av underrapportering. 21
Kliniska parametrar som grund för utvärdering av blåsfunktion är inte helt pålitligt, då det dels finns risk för recall bias och för att det är stor överlappning symtom för olika patologiska tillstånd. (27) Det verkar inte finnas någon konsensus om hur compliance bäst mäts. Det är en icke validerad mätmetod, som trots detta ligger till grund för bedömning av dessa barns urologiska funktion. (44) Till kommande studier på PUV bör patientmaterialet åldersindelas beträffande komplikationer och utfall så att man bättre kan penetrera eventuella samband. Tolkning av flödeskurvor baseras på kurvans utseende och blir per definition en icke helt objektiv bedömning. Dock bedöms kurvorna enligt kriterier enl ovan, för att minimera variation i bedömning. 22
REFERENSER 1. Desai D. A review of urodynamic evaluation in children and its role in the management of boys with posterior urethral valves. Indian Journal of Urology. 2007;23(4):435. 2. Krishnan A, de Souza A, Konijeti R, Baskin LS. The Anatomy and Embryology of Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology. 2006 Apr;175(4):1214 20. 3. Holmes N, Baskin LS, Kim MS. Management of posterior urethral valves [Internet]. [cited 2012 Oct 9]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.its.uu.se/contents/management- of- posterior- urethral- valves?source=search_result&search=bladder+dysfunction&selectedtitle=38%7e1 50 4. Seikaly MG, Ho PL, Emmett L, Fine RN, Tejani A. Chronic renal insufficiency in children: the 2001 Annual Report of the NAPRTCS. Pediatr. Nephrol. 2003 Aug;18(8):796 804. 5. Holmes N, Baskin LS, Kim MS. Clinical presentation and diagnosis of posterior urethral valves [Internet]. [cited 2012 Oct 9]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.its.uu.se/contents/clinical- presentation- and- diagnosis- of- posterior- urethral- valves?source=search_result&search=bladder+dysfunction&selectedtitle=19%7e1 50 6. Otukesh H, Sharifiaghdas F, Hoseini R, Fereshtehnejad S- M, Rabiee N, Kiaiee MF, et al. Long- term upper and lower urinary tract functions in children with posterior urethral valves. Journal of Pediatric Urology. 2010 Apr;6(2):143 7. 7. Cuckow PM, Nyirady P, Winyard PJD. Normal and abnormal development of the urogenital tract. Prenatal diagnosis. 2001;21(11):908 16. 8. Hennus PML, van der Heijden GJMG, Bosch JLHR, de Jong TPVM, de Kort LMO. A Systematic Review on Renal and Bladder Dysfunction after Endoscopic Treatment of Infravesical Obstruction in Boys. Burdmann EA, editor. PLoS ONE. 2012 Sep 13;7(9):e44663. 9. Youssif M, Dawood W, Shabaan S, Mokhless I, Hanno A. Early Valve Ablation Can Decrease the Incidence of Bladder Dysfunction in Boys With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology. 2009 Oct;182(4):1765 8. 10. Heikkilä J, Holmberg C, Kyllönen L, Rintala R, Taskinen S. Long- Term Risk of End Stage Renal Disease in Patients With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology. 2011 Dec;186(6):2392 6. 11. Sarhan O, Zaccaria I, Macher M- A, Muller F, Vuillard E, Delezoide A- L, et al. Long- Term Outcome of Prenatally Detected Posterior Urethral Valves: Single Center 23
Study of 65 Cases Managed by Primary Valve Ablation. The Journal of Urology. 2008 Jan;179(1):307 13. 12. Drozdz D, Drozdz M, Gretz N, Möhring K, Mehls O, Schärer K. Progression to end- stage renal disease in children with posterior urethral valves. Pediatric Nephrology. 1998;12(8):630 6. 13. Waters AM, Rosenblum ND, Mattoo TK, Baskin LS, Kim MS. Evaluation of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) [Internet]. [cited 2012 Oct 9]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.its.uu.se/contents/evaluation- of- congenital- anomalies- of- the- kidney- and- urinary- tract- cakut?source=search_result&search=cakut&selectedtitle=2%7e42 14. Gierup J. Kompendium i Barnkirurgi och Barnortopedi. In: Hirsch G, editor. Kompendium i Barnkirurgi och Barnortopedi. Karolinska Institutet, University Press; page 124 5. 15. Duckett JW. Are valve bladders congenital or iatrogenic? British journal of urology. 1997;79(2):271 5. 16. Podestá ML, Ruarte A, Gargiulo C, Medel R, Castera R. Urodynamic findings in boys with posterior uretral valves after treatment with primary valve ablation or vesicostomy and delayed ablation. The Journal of Urology. 2000 Jul;164(1):139 44. 17. Ghanem MA, Wolffenbuttel KP, De Vylder A, Nijman RJM. LONG- TERM BLADDER DYSFUNCTION AND RENAL FUNCTION IN BOYS WITH POSTERIOR URETHRAL VALVES BASED ON URODYNAMIC FINDINGS. The Journal of Urology. 2004 Jun;171(6):2409 12. 18. Holmdahl G, Sillen U, Hanson E, Hermansson G, Hjalmas K. Bladder dysfunction in boys with posterior urethral valves before and after puberty. The Journal of urology. 1996;155(2):694 8. 19. Lopez Pereira P, Urrutia MJM, Jaureguizar E. Initial and long- term management of posterior urethral valves. World Journal of Urology. 2004 Nov 19;22(6):418 24. 20. Gillenwater JY, Grayhack JT, Howards SS, Mitchell ME. Adult and Pediatric Urology. Adult and Pediatric Urology. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2002. page 2311 9. 21. Wei W, Howard PS, Kogan B, Macarak EJ. Urinary Diversion Results in Marked Decreases in Proliferation and Apoptosis in Fetal Bladder. The Journal of Urology. 2012 Oct;188(4):1306 12. 22. DeFoor W, Clark C, Jackson E, Reddy P, Minevich E, Sheldon C. Risk Factors for End Stage Renal Disease in Children With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology. 2008 Oct;180(4):1705 8. 24
23. Lopez Pereira P, Martinez Urrutia MJ, Espinosa L, Lobato R, Navarro M, Jaureguizar E. Bladder dysfunction as a prognostic factor in patients with posterior urethral valves. BJU international. 2002;90(3):308 11. 24. Srivastava T, Warady BA, Mattoo TK, Kim MS. Overview of the management of chronic kidney disease in children [Internet]. [cited 2012 Oct 31]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.its.uu.se/contents/overview- of- the- management- of- chronic- kidney- disease- in- children?source=see_link 25. De Gennaro M, Capitanucci ML, Mosiello G, Caione P, Silveri M. The changing urodynamic pattern from infancy to adolescence in boys with posterior urethral valves. BJU international. 2001;85(9):1104 8. 26. Lal R, Bhatnagar V, Mitra DK. Urinary continence following posterior urethral valves treatment. Indian journal of pediatrics. 1999;66(1):49 54. 27. Gearheart JP, Rink RC, Mouriquand PDE. Pediatric Urology. WB Saunders Company; 2001. 28. McLorie G, Herrin JT, Baskin LS, Mattoo TK, Kim MS. Presentation, diagnosis, and clinical course of vesicoureteral reflux [Internet]. [cited 2012 Oct 31]. Available from: http://www.uptodate.com.ezproxy.its.uu.se/contents/presentation- diagnosis- and- clinical- course- of- vesicoureteral- reflux?source=see_link 29. Heikkilä J, Rintala R, Taskinen S. Vesicoureteral Reflux in Conjunction With Posterior Urethral Valves. The Journal of Urology. 2009 Oct;182(4):1555 60. 30. Cozzi DA, Morgante D, Frediani S, Iaconelli R, Ceccanti S, Mele E, et al. Posterior Urethral Valves: Relationship Between Vesicoureteral Reflux and Renal Function. Urology. 2011 May;77(5):1209 12. 31. McLorie G, Herrin JT, Baskin LS, Mattoo TK, Kim MS. Management of vesicouretral reflux [Internet]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management- of- vesicouretral- reflux 32. Sarhan OM, El- Ghoneimi AA, Helmy TE, Dawaba MS, Ghali AM, Ibrahiem E- HI. Posterior Urethral Valves: Multivariate Analysis of Factors Affecting the Final Renal Outcome. The Journal of Urology. 2011 Jun;185(6):2491 6. 33. Pohl M, Mentzel H- J, Vogt S, Walther M, Rönnefarth G, John U. Risk factors for renal insufficiency in children with urethral valves. Pediatric Nephrology. 2011 Oct 19;27(3):443 50. 34. Lopez Pereira P, Espinosa L, Martinez Urrutina MJ, Lobato R, Navarro M, Jaureguizar E. Posterior urethral valves: prognostic factors. BJU International. 2003 Apr 16;91(7):687 90. 35. Ansari MS, Srivastava A, Kapoor R, Dubey D, Mandani A, Kumar A. Biofeedback Therapy and Home Pelvic Floor Exercises for Lower Urinary Tract Dysfunction After Posterior Urethral Valve Ablation. The Journal of Urology. 2008 Feb;179(2):708 11. 25
36. Kim YH, Horowitz M, Combs AJ, Nitti VW, Borer J, Glassberg KI. Managment of posterior urethral valves in the basis of urodynamic findings. The Journal of Urology. 1997 Sep;158:1011 6. 37. Misseri R, Combs AJ, Horowitz M, Donohoe JM, Glassberg KI. Myogenic Failure in Posterior Urethral Valve Disease: Real or Imagined? The Journal of Urology. 2002 Oktober;168(4, Supplement):1844 8. 38. Neel KF. Feasibility and outcome of clean intermittent catheterization for children with sensate urethra. Canadian Urological Association Journal. 2010 Dec;4(6):403. 39. Chapple CR, MacDiarmid SA. Urodynamics Made Easy. Second ed. Churchill Livingstone, Harcourt Publishers; 2000. 40. Nepple KG, Cooper CS, Baskin LS, Kim MS. Evaluation and diagnosis of bladder dysfunction in children [Internet]. [cited 2012 Oct 9]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/evaluation- and- diagnosis- of- bladder- dysfunction- in- children?source=search_result&search=bladder+dysfunction&selectedtitle=3%7e 133 41. Mattsson sven, Nevéus T. Sängvätning och annan inkontinens hos barn. Författarna och Studentlitteratur; 2011. 42. Chin- Peuckert L, Komlos M, Rennick JE, Jednak R, Capolicchio J- P, Salle JLP. What is the Variability Between 2 Consecutive Cystometries in the Same Child? The Journal of Urology. 2003 Oct;170(4):1614 7. 43. Bael A, Lax H, de Jong TPVM, Hoebeke P, Nijman RJM, Sixt R, et al. The Relevance of Urodynamic Studies for Urge Syndrome and Dysfunctional Voiding: A Multicenter Controlled Trial in Children. The Journal of Urology. 2008 Oktober;180(4):1486 95. 44. Drzewiecki BA, Bauer SB. Urodynamic Testing in Children: Indications, Technique, Interpretation and Significance. The Journal of Urology. 2011 Oktober;186(4):1190 7. 26