Autoimmuna leversjukdomar. Stergios Kechagias och Lotta Dahle

Transkript

1 Autoimmuna leversjukdomar Stergios Kechagias och Lotta Dahle

2 Akut leversjukdom Akut leversvikt Multipel organsvikt Kroniska leversjukdomar Kompenserad cirros Dekompenserad cirros Död Ascites Blödande varicer Encefalopati Levercancer Njursvikt (HRS) Återkommande bakteriella infektioner Inkl. SBP

3 1. Patologiska leverprover 2. Ospecifika symtom 3. Radiologiska fynd Kroniska leversjukdomar Kompenserad cirros Dekompenserad cirros Död Ascites Blödande varicer Encefalopati Levercancer

4 Patientfall 1 Kvinna, 29 år, spelar fotboll på elitnivå. För två år sedan haft övergående trötthet och blivit insatt på Levaxin då man konstaterat förhöjt TSH. T4 dock normalt. Mår nu bra. I samband med byte av klubb görs läkarundersökning och man tar blodprover. Analys Resultat Referens B-Hemoglobin g/l B-Trombocyter x10 9 /L B-Leukocyter 6,2 3,5-8,8 x10 9 /L P-Natrium mmol/l P-Kalium 3,7 3,5-4,4 mmol/l P-Kreatinin mmol/l P-CRP <10 <10 mg/l fp-glukos 4,3 4,2-6,0 mmol/l SR mm S-TSH 1,9 0,2-4,0 mie/l S-T4, fritt pmol/l P-ALP 1,2 0,6-1,8 mkat/l P-ALAT 0,97 <0,76 mkat/l

5 Strategi Ta om proverna? Utreda? Inget göra? det är ju bara lite förhöjt och hon mår bra

6 Patientfall 1 - ny provtagning Analys Resultat Referens P-Albumin g/l P-Bilirubin 19 <26 mmol/l P-ALP 0,92 0,60-1,8 mkat/l P-ASAT 0,79 <0.61 mkat/l P-ALAT 1,0 <0.76 mkat/l P-LD 3,4 <3,5 mkat/l P-GT 0,29 <0,80 mkat/l

7 Alkohol Läkemedel Hepatit B Hepatit C Fettlever Hemokromatos AAT-brist Wilson Autoimmun hepatit PBC PSC Övrigt (hjärtsvikt, tyroidearubbning, celiaki, porfyri, infektion, malignitet)

8 Anamnes Läkemedel/hälsokost Endast Levaxin Blodsmitta Inget riskbeteende Alkohol Absolutist under fotbollssäsongen Annan sjukdom (kardiovaskulär, lungsjd, inflammatorisk systemsjd, tyreoideasjd, muskelsjd, celiaki/malabsorption, diabetes, metabola syndromet, Addison) Specifika symtom Substituerad subklinisk hypotyreos Inga

9 Fysikalisk undersökning Spiders, palmarerytem, gynekomasti? Ödem, ascites? Hepatomegali? Splenomegali? BMI Bukomfång BT Tecken till annan sjukdom? Nej Nej Nej Nej 22,1 71 cm 115/75 mmhg Nej

10 Kompletterande blodprover anti-hcv HBsAg Järn, transferrinmättnad, ferritin ANA, SMA, AMA, Proteinstatus Ceruloplasmin fp-glukos, HbA1c, lipidstatus Anti-transglutaminas Fosfatidyletanol neg neg u a, u a, u a neg, neg, neg IgG 16, IgM u a, AAT u a u a u a, u a, u a neg neg

11 Reviderade kriterier för diagnostik av AIH (Hennes et al, Hepatology 2008;48:169-76) Variabel Gränser Poäng ANA eller SMA >1/40 1 ANA eller SMA Anti-LKM1 Anti-SLA IgG Leverhistologi* Frånvaro av HBV och HCV >1/80 >1/40 Positiv >övre gräns >1.10 övre gräns Förenlig med AIH Typisk för AIH * För typisk AIH krävs interfashepatit, portal inflammation (lymfocyter och/eller plasmaceller) och rosetting. För histologi förenlig med AIH krävs lymfocytär infiltration > 7 p: Definitiv AIH (sens: 81% spec: 99%) > 6 p: Möjlig AIH (sens: 88% spec: 97%)

12 Screening med IF-mikroskopi råttvävnad - mage/njure/lever och HEp2 ak mot glatt muskel (SMA) ak mot LKM-1 (cytokrom P-450) ak mot mitokondrier (AMA typ M2/M4) Anti-nukleära antikroppar (ANA) Men antigenspecifika tester bör användas som komplement!

13 Autoantikroppar vid AIH ANA (inkl anti-dsdna) Antikroppar mot: Glatt muskel (f-aktin) Soluble liver antigens (SLA) LKM-1 (cytokrom P-450) Liver Cytosol Type 1 (LC-1) Asialoglykoprotein Receptor (ASGPR)

14 Autoimmun hepatit Kronisk leverinflammation i typfallet karakteriserad av: Interfashepatit Hypergammaglobulinemi (IgG) Autoantikroppar

15 Nya antikroppar vid autoimmun hepatit Anti-SLA/LP förekommer hos 11-17% Anti-actin förekommer hos 74 % Anti-chromatin - förekommer hos 42% av ANA pos Anti -asialoglykoprotein receptor förekommer hos 82 % Anti-LC1 förekommer hos 32 % (bara typ 2) Dessa har associerats med svår sjukdom, dålig behandlingseffekt och recidiv efter utsättande av behandling I en svensk undersökning (Werner et al. Scand J Gastroenterol 2008) kunde autoantikroppar påvisas hos 79 % vid diagnos (SMA 65 %, ANA 60 %, LKM enstaka). Under uppföljningen hade 87 % någon gång pos autoantikroppar

16 AIH - Epidemiologi Prevalens: ca 17 per invånare Incidens: ca 2 per invånare och år 3-4 ggr vanligare bland kvinnor Hälften debuterar mellan års ålder och ett andra åldersmaximum inträffar kring menopaus

17 AIH - Symtom Asymtomatisk patologiska leverprover Trötthet, illamående, viktnedgång, obehag i övre buken, acne, hirsutism, amenorré Akut hepatit med icterus debutsymtom hos ca 1/3 Komplikationer pga. cirros Vid diagnos har ca 1/3 cirros vilket indikerar en mångårig subklinisk sjukdom

18 AIH en autoimmun sjukdom Genetisk predisposition Association med andra autoimmuna sjukdomar Fluktuerande förlopp Autoantikroppar Autoreaktiva T-celler Inflammatoriska infiltrat God effekt av immunosuppression

19 AIH - Etiologi Okänd De flesta teorier inkluderar: Utlösande agens (mikrober, läkemedel, toxiner) Genetisk predisposition Expansion av effektorceller (CD4+) Främst anser man att presentationen av antigen i kombination med MHC klass II är boven i dramat. Hos amerikaner och nord-européer är DR3 och DR4 överrepresenterade (> 80% jfrt med 42% av bakgrundsbefolkning). Detta talar för att aminosyrasekvensen i den antigenpresenterade delen av MHC klass II är av betydelse. Den kritiska sekvensen hos folkslagen ovan är 6 AA lång och bägge varianterna kodar för samma AA-sekvens.

20 AIH- spontant förlopp % går spontant i regress oberoende av initial sjukdomsaktivitet Å andra sidan: ASAT >10 ggr förhöjt el. ASAT >5 ggr förhöjt och IgG >2 ggr förhöjt: Mortalitetsrisk: 50% (3 år) 90% (10 år) ASAT <10 ggr förhöjt och IgG <2 ggr förhöjt: Cirrosrisk: 49% (15 år) Mortalitetsrisk: 10% (10 år) Interfashepatit Cirrosrisk: 17% (5 år)

21 AIH - Behandling Prednisolon - initialt ca 0,5-1 mg/kg/d och successiv nedtrappning till 2,5-7,5 mg/d Azatioprin - om man inte kan trappa ned Prednisolon till måldos enl ovan. De flesta insätter azatioprin (1 mg/kg) redan initialt Levertransplantation - vid dekompenserad cirros Alternativ underhållsbehandling Budesonid till patienter som inte vill ha vanligt kortison Azatioprin 2-2,5 mg/kg Mycofenolatmofetil Tacrolimus Cyklofosfamid Ciklosporin Abatacept (Orencia)?? Rituximab (Mabthera)??

22 Snabbheten med vilken respons uppnås är av betydelse för att förhindra cirros och leversvikt. Idealt är inom 6-12 mån. Dålig respons inom 24 mån innebär dålig prognos. Återkommande recidiv och in/utsättning av farmakologisk behandling ökar risken för framtida cirros och leversvikt

23 Kan behandlingen sättas ut någon gång? Ja, om man efter minst 2 års behandling har uppnått klinisk och histologisk remission dvs. inga symtom ASAT < 2 ggr förhöjt IgG normalt Ingen inflammation i leverbiopsin Ca 20% av patienterna uppfyller dessa kriterier. Risk för återfall 20%

24 Primär biliär cirros (PBC) Primär biliär cholangit (PBC)

25 Primär biliär cirros (PBC) Den vanligaste cholestatiska sjukdomen Missledande namn de flesta har inte cirros Prevalens varierar i olika studier 2-40 per (i Sverige 10-15/ ) Ca 90% är kvinnor Prevalens bland förstagradssläktingar: 1,2 % Bland förstagradssläktingar till patienter med PBC förekommer AMA-M2 hos 13 % Motsvarande siffra för en köns- och åldersmatchad population är 1%

26 PBC en autoimmun sjukdom Aktiverade T-celler vid områden med gallgångsdestruktion Förekomst av mycket specifika autoantikroppar riktade mot antigen på epitelceller i gallgångarna Association mellan PBC och andra AI-sjukdomar (ses hos 33%) Dock ingen HLA-association Gallgångsdestruktion medieras direkt såväl av CD4+ som CD8+ T-lymfocyter medan B-lymfocyter är relativt ovanliga kring gallgångarna. Intracellulära adhesionsmolekyler ssk ICAM-1 uttrycks på många gallgångsepitelceller och kan underlätta interaktionen mellan dessa och lymfocyter.

27 Associerade sjukdomar Sjögrens syndrom % Artrit/artropati 4-42 % Sklerodermi och dess varianter % Autoimmun thyroidit % Gallsten 33 % Celiaki 6 %

28 Positiv AMA-M2 men inga symtom och normala leverprover Det beräknas att ca 0,5 % av normalbefolkningen har AMA-M2. PBC prevalens (ca 1/10000) vilket innebär att < 2 % av de med pos AMA-M2 utvecklar sjukdomen 1714 personer, 11 var positiva IF-AMA och M2-blot (0,6%), alla hade normala levervärden Minoru S et al. J Gastroenterol 2004;39: Å andra sidan har den enda långa uppföljningsstudien visat att: 83 % har leverhistologi förenlig med PBC 83 % utvecklar avvikande leverprover (uppföljningstid median 18 år) 76 % utvecklar symtom förenliga med PBC 17 % avlider pga. leverrelaterade orsaker

29 PBC - Symtom Inga - utredning initieras p g a patologiska leverprover, accidentellt påvisade AMA, hepatomegali eller förhöjd SR Trötthet Klåda Icterus

30 PBC - Diagnostik Två av tre ska vara uppfyllda: Leverprover: Kolestatisk bild med dominerande stegring av ALP/GT AMA-M2 Leverbiopsi: destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda granulom

31 PBC - Behandling Ursodeoxycholsyra (UDCA) Förlänger tiden till utveckling av histologisk cirrhos Minskar risken för utveckling av esofagusvaricer Minskar den leverrelaterade mortaliteten Behandling mot osteoporos Substitution av vitamin A, D, E, K - vid icterus eller steatorré Behandling mot klåda Levertransplantation - P-Bilirubin > 100 mmol/l, svår klåda eller dekompenserad cirros

32 Autoantikroppar vid PBC AMA (olika M2-subtyper) sp 100 gp 210 PML ANA (nuclear dots, kärnmembran, centromer)

33 PBC - Prognos Femårsöverlevnad bland asymtomatiska patienter är normal (90%) Under 10 år kommer ca 50% av patienterna att utveckla symtom Femårsöverlevnad bland symtomatiska patienter är 50% Vid P-Bilirubin > 100 mmol/l är den förväntade överlevnaden < 2 år Femårsöverlevnad efter levertransplantation 70-80%

34 Patientfall 2 Kvinna, 69 år, exrökare med lindrig KOL, osteoporos och hypertoni. Inkommer till akutmottagningen efter att ha hittats okontaktbar i trapphuset. Genomgick trauma-ct som visade en liten fraktur på C6, färska kotkompressioner (Th11, L2) samt revbensfrakturer. Konservativt behandlad. Som bifynd noteras oregelbunden leverstruktur Analys Resultat Referens P-Albumin g/l P-Bilirubin 22 <26 mmol/l P-ALP 1,5 0,60-1,8 mkat/l P-ASAT 0,93 <0.61 mkat/l P-ALAT 0,61 <0.76 mkat/l P-GT 2,5 <0,8 mkat/l PK (INR) 1,4 0,8-1,2 P-Etanol 44 0 mmol/l Remiss till medicinsk gastroenterolog pga. patologiska levervärden och fynd enl. ovan på CT.

35 Två månader senare Välmående. Oförändrade leverprover Medger att hon för några månader sedan druckit lite för mycket i samband med skilsmässa Dricker nu ingen alkohol över huvud taget I status ses palmarerytem. I övrigt inget avvikande. Fibroscan 24,0 kpa Gastroskopi påvisar esofagusvaricer

36 Kompletterande blodprover anti-hcv HBsAg Järn, transferrinmättnad, ferritin Proteinstatus Ceruloplasmin fp-glukos, HbA1c, lipidstatus neg neg u a, u a, u a IgG u a, IgM u a, AAT u a u a u a, u a, u a

37 autoantikroppar Analys Resultat Referens S-ANA (Hep-2) Negativ Negativ S-Glatt muskel-ak (IgG) Negativ Negativ S-Mitokondrie-ak (IgG) Negativ Negativ S-LKM IF-ak Negativ Negativ S-LC1-ak (IgG) Negativ Negativ S-gp210-ak (IgG) Negativ Negativ S-Mitokondrie (M2)-ak Positiv Negativ S-Sp100-ak (IgG) Negativ Negativ S-LKM-ak (IgG) Negativ Negativ S-SLA-ak (IgG) Negativ Negativ S-BPO-ak (IgG) Positiv Negativ Laboratoriets kommentar: Stark positiv anti-mitokondrie (M2) och positiv anti-bpo IgG antikroppar påvisas med leverblotteknik och talar för primär biliär cirros.

38 Kompletterande blodprover anti-hcv HBsAg Järn, transferrinmättnad, ferritin Proteinstatus Ceruloplasmin fp-glukos, HbA1c, lipidstatus Fosfatidyletanol neg neg u a, u a, u a IgA 4,3, IgG u a, IgM u a, AAT u a u a u a, u a, u a 1,6 (<0,05)

39 Patientfall 3 Atopiskt eksem som barn. Raynaudbesvär sedan 15 år tillbaka. Två år tidigare sökt VC pga. trötthet och frusenhet. TSH och anti-tpo tydligt förhöjda. Tyroideapunktion visade bild som vid lymfocytär tyroidit (Hashimoto) Ett år tidigare blivit remitterad till reumatolog pga. ledsmärta i framförallt händerna. Man fann lätta synoviter i fingerlederna. SR 16, ANA neg, ENA pos, anti-rnp pos, u-prov u a (ALAT 1,8) Exspektans i två månader men vid återbesök fortsatta besvär med ledsmärtor Påbörjar behandling med hydroxiklorokin (Plaquenil) God effekt men behandlingen avbryts fem månader senare pga. solutlösta utslag. I samband med utsättning noteras (mer) patologiska leverprover

40 Analys Resultat Referens P-Albumin g/l P-Bilirubin 20 <26 mmol/l P-ALP 1,5 0,60-1,8 mkat/l P-ASAT 11 <0.61 mkat/l P-ALAT 11 <0.76 mkat/l P-GT 0,74 <1,3 mkat/l P-PK 1,2 0,8-1,2 INR Plaquenil Lever och gallvägar Mindre vanliga: Onormala leverfunktionstester. Sällsynta: Leverpåverkan Ingen känd frekvens: Fulminant leversvikt

41 Kompletterande blodprover anti-hcv HBsAg Järn, transferrinmättnad, ferritin ANA, SMA, AMA-M2 Proteinstatus Ceruloplasmin Anti-transglutaminas PEth neg neg u a, u a, 160 neg, neg, pos IgG 24, IgM u a, IgA u a, AAT u a u a u a neg

42 Leverbiopsi Kraftig ökning av portala lymfohistiocytära cellelement som bildar granulom kring gallgångarna. Man finner också en uttalad lobulär inflammation bestående av främst lymfocyter och plasmaceller. Måttlig interfasaktivitet men inga omfattande nekroser. Portal fibros ses men inga fibrösa utlöpare noteras. Ingen sideros, inga PAS-positiva inklusionskroppar. Sammanfattningsvis hepatit med inflammationsgrad 3 och granulomatösa inslag samt portal fibros stadium 1.

43 Diagnos 1. PBC 2. AIH 3. PBC + AIH (overlap) 4. Leverpåverkan pga. SLE

44 Spätt patientserum Vilken utgångsspädning av provet ska användas vid screening med IF-mikroskopi?

45 Analys av 100 sera från blodgivare (50 kvinnor och 50 män) SMA/AMA/IF-mikroskopi/råttvävnad % SMA totalt kvinnor män AMA 0 1/50 1/100 1/200 1/400 Serumspädning

46 FITC anti-humant IgG Viktigt att konjugatet är isotypspecifikt! Y Y Konjugat Y Y Y Y Y Y Y L L eller Y Y Y Y m

47 Internationella referenssera ANA (100 IU/mL) Ak mot glatt muskel (ingen enhetsangivelse) AMA typ M2-serum (100 IU/mL)

48 Viktigt vid diagnostik av autoantikroppar med IF-mikroskopi hur är gränsen för positivt test satt? ( 95:e percentilen av ett normalmaterial) isotypspecifikt konjugat? olika titrar mellan olika lab. säger ingenting!!!

49 Leverblot Kontroll SLA LC-1 LKM-1 gp210 PML sp100 3E(BPO) M2 Hur ska paneltester användas i rutindiagnostiken??