Arbetsdokument Nationella riktlinjer

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer Sammanfattning för raden Radnummer: C17a Godkänd för prioritering: Uppdaterad: , Rad C17a Tillstånd/ Åtgärd Förmaksflimmer med ytterligare minst två måttliga riskfaktorer eller en hög riskfaktor för tromboembolisk komplikation oavsett symtom och mot beaktande av risk för blödning och med eller utan planerad elkonvertering Tillståndets svårighetsgrad Låg till måttlig risk för förtida död. Måttlig till hög risk för permanent skada. Litet till stort be hov av symtomlindring. Liten till stor påverkan på livskvalitet. Effekt av åtgärd Dabigatran i dosen 110 mg x 2 jämfört med warfarin medförde: likvärdig risk för stroke eller systemisk embolism (1,54% per år dabigatran vs 1,71% per år warfarin; relativ risk 0,90; konfidensintervall 0,74-1,10; p<0,001 för likvärdighet, s.k. non-inferioritet) minskad risk för allvarlig blödning (2,87% per år dabigatran vs 3,57% per år warfarin; relativ risk 0,80; konfidensintervall 0,70 0,93; absolut riskreduktion 0,70% per år, numbers needed to treat=143 per år) likvärdig mortalitetsrisk (relativ risk 0,91, konfidensintervall 0,80 1,03) Evidens för effekt Måttlig evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Måttlig kostnad per QALY (jämfört med warfarin) Kostnadseffektivitet Hälsoekonomisk evidens Skattad Rekomkommendation Tromboemboliprofylax med dabigatran Dabigatran 150-mg x 2 jämfört med warfarin medförde minskad risk för stroke eller systemisk embolism (1,11% per år dabigatran vs 1,71% per år warfarin; relativ risk 0,65; konfidensintervall 0,52 0,81; p<0,001 för likvärdighet och p<0,001 för bättre effekt; absolut riskreduktion 0,60% per år, numbers needed to treat =166 per år). likvärdig risk för allvarlig blödning (3,32% per år dabigatran vs 3,57% per år warfarin, relativ risk 0,93; konfidensintervall 0,81 1,07) likvärdig mortalitetsrisk (relativ risk 0,88, konfidensintervall 0,77 1,00) Måttlig evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Måttlig evidensstyrka Sida 1 av 21

2 Rekommendation Motivering till rekommendation Socialstyrelsen ger dabigatran en hög till medelhög prioritet men genomgående lägre än den för warfarin. Warfarins fördel är att det är en väletablerad behandlingsmetod som fungerar väl i Sverige. Dabigatran ger i dagsläget större direkta kostnader och där kostnaden och även effekten i långtidsperspektivet är okända. Sida 2 av 21

3 Underlag för publicering Beskrivning av tillstånd och åtgärd Tillstånd: Permanent, persisterande eller paroxysmalt förmaksflimmer. Åtgärd: Profylaktisk behandling med trombinhämmaren dabigatran för att skydda mot stroke eller systemisk embolism. Hur allvarligt är tillståndet? Låg till måttlig risk för förtida död. Måttlig till hög risk för permanent skada. Litet till stort behov av symtomlindring. Liten till stor påverkan på livskvalitet. Vilka studier ingår i granskningen? Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) identifierade en studie med PROBE (prospektive randomiserad open-label blindad endpoint) design i en Alert-rapport från 2011 [1]; RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) [2-4]. I RE-LY-studien undersöktes om behandling av patienter med förmaksflimmer med trombinhämmaren dabigatran i doserna 110mg x 2 eller 150mg x 2 hade likvärdig (non-inferior) alternativt bättre (superior) effekt som warfarin (INR 2-3) att förebygga stroke till följd av hjärninfarkt eller hjärnblödning eller att förebygga systemisk embolism. Som sekundära effektmått angavs de enskilda effektmåtten stroke, systemisk embolism och död oavsett orsak. Dessutom registrerades allvarlig blödning, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, hjärtinfarkt, lungembolism, transitorisk ischemisk attack (TIA), sjukhusvård och övriga biverkningar. Inkluderade var patienter med permanent, persisterande eller paroxysmalt ( 30 sekunder) förmaksflimmer och ytterligare ökad risk för ischemisk stroke definierad som ålder minst 75 år och/eller tidigare stroke eller TIA och/eller hjärtsvikt med ejektionsfraktion <40 procent och/eller hjärtsviktssymtom enligt NYHA 2 senaste 6 månaderna alternativt ålder år och samtidigt förekommande diabetes mellitus och/eller behandling av hypertoni och/eller tidigare eller aktuell kranskärlssjukdom. Exkluderade var patienter med mekanisk hjärtklaffprotes, svår stroke med betydande funktionsnedsättning senaste 6 månaderna eller aktuellt strokeinsjuknande senaste 2 veckorna, ökad risk för allvarliga blödningar, allvarlig lever- eller njur-sjukdom (GFR<30) patienter, medelålder 71 år, 64 procent män och medelvärde 2,1 i CHADS 2 -skalan, från 951 kliniska centra och 44 länder ingick i RE-LY-studien. 32 procent av patienterna hade hjärtsvikt, 23 procent diabetes mellitus, 79 procent hypertoni, 16 procent tidigare hjärtinfarkt Sida 3 av 21

4 och 20 procent tidigare stroke. Cirka 40 procent behandlades med ASA vid studiestart och 20 procent fick ASA under hela studien. 44 procent behandlades med statiner vid studiestart. Hälften av patienterna hade tidigare stått på långtidsbehandling (mer än 60 dagar) med AVKläkemedel. Patienterna randomiserades genom central randomisering med interaktivt röst-svarssystem (1:1:1) dubbelblint till trombin-hämmaren dabigatran i dosen 110 mg x 2, 150 mg x 2 eller öppet till warfarin dos-justerat till INR 2-3. Uppföljningstiden var i genomsnitt 2 år. 99,9 procent av alla patienter följdes upp men 20,7 och 21,2 procent dabigatranbehandlade och 16,6 procent warfarinbehandlade patienter avbröt sin behandling inom 2 år i förtid. Som huvudskäl till avbrytande av behandling angavs patienternas eget beslut. Tid i terapeutiskt intervall (TIR), det vill säga INR 2-3, för warfarinbehandlade patienterna var i genomsnitt 64 procent vilket är lägre än vad som rapporterats i RE-LY studien från svenska studiecentra som hade genomsnittlig tid i terapeutiskt intervall (centre s mean time in therapeutic range, cttr) på 77 procent [4], vilket medförde att svenska studiecentra tillhörde de med bäst warfarin-monitorering (fjärde kvartilen, cttr >72,6 procent) [4]. Ett högt cttr (76 procent) har också rapporterats från svensk rutinsjukvård av deltagande svenska centra i kvalitetsregistret AURICULA [5], där dock endast 20 procent av svenska warfarinbehandlade patienter registreras. Vilken effekt har åtgärden? Slutsatser: Hos patienter med förmaksflimmer och ytterligare ökad strokerisk resulterade peroral behandling med trombinhämmaren dabigatran i dosen 110-mg x 2 jämfört med warfarin i likvärdig risk för stroke eller systemisk embolism (1,54 procent per år dabigatran mot 1,71 procent per år warfarin; relativ risk 0,90; konfidensintervall 0,74 1,10; p<0,001 för likvärdighet, så kallad non-inferioritet) minskad risk för allvarlig blödning (2,87 procent per år dabigatran mot 3,57 procent per år warfarin; relativ risk 0,80; konfidensintervall* 0,70 0,93; absolut riskreduktion 0,70 procent per år, numbers needed to treat=143 per år) likvärdig mortalitetsrisk (relativ risk 0,91, konfidensintervall* 0,80 1,03) medan dabigatran 150-mg x 2 jämfört med warfarin medförde minskad risk för stroke eller systemisk embolism (1,11 procent per år dabigatran mot 1,71 procent per år warfarin; relativ risk 0,65; konfidensintervall 0,52 0,81; p<0,001 för likvärdighet och p<0,001 för bättre effekt; absolut riskreduktion 0,60 procent per år, numbers needed to treat =166 per år). likvärdig risk för allvarlig blödning (3,32 procent per år dabigatran mot 3,57 procent per år warfarin, relativ risk 0,93; konfidensintervall* 0,81 1,07) likvärdig mortalitetsrisk (relativ risk 0,88, konfidensintervall* 0,77 1,00) I subgruppsanalysen av bäst warfarin-monitorerade (fjärde kvartilen, cttr >72,6 procent) jämfört med dabigatran 110 mg eller 150 mg behandlade sågs inga statistiskt säkerställda skillnader att insjukna i stroke eller embolism, allvarlig blödning, eller mortalitet. Hos patienter med förmaksflimmer och ytterligare ökad strokerisk som genomgick elkonvertering resulterade peroral behandling med trombinhämmaren dabigatran i doserna 110-mg x 2 och 150-mg x 2 jämfört med warfarin i Sida 4 av 21

5 likvärdig risk för stroke eller systemisk embolism (0,77% dabigatran 110- mg x 2 vs 0,60% warfarin; relativ risk relativ risk 1,28, 95% konfidensintervall 0,35-4,76, p=0,71; 0,40% i dabigatran 150-mg x 2 gruppen, relativ risk 0,49; 95% konfidensintervall 0,09-2,69, p=0,40) likvärdig risk för allvarlig blödning (1,7% dabigatran 110-mg x 2 behandlade vs 0,6% warfarin-behandlade, p=0,06 och 0,6% dabigatran 150-mg x 2 behandlade, p=0,99). Långtidseffekter av dabigatran-behandling är okända. Vidare saknas antidot för att hyperakut kunna reversera effekten av dabigatran vid livshotande blödning. * 95-procentigt konfidensintervall avses om inget annat anges I RE-LY-studien [2-3] sågs stroke eller systemiska embolier hos 1,71 procent per år i warfarin-gruppen, jämfört med 1,54 procent per år i 110-mg dabigatran-gruppen (relativ risk dabigatran 0,90, konfidensintervall 0,74 1,10; p<0,001 för likvärdig effekt, det vill säga noninferioritet) och 1,11 procent per år i 150-mg dabigatran-gruppen (relativ risk 0,65, konfidensintervall 0,52-0,81; p<0,001 för non-inferioritet och p<0,001 för förbättring; absolut riskreduktion 0,60 procent per år, numbers needed to treat=166 per år). Risk för allvarlig blödning var 3,57 procent per år i warfarin-gruppen jämfört med 2,87 procent per år i 110-mg dabigatran-gruppen (relativ risk 0,80, 95-procentigt konfidensintervall 0,70 0,93; p=0,003) och 3,32 procent per år i 150-mg dabigatran-gruppen (relativ risk 0,93, konfidensintervall 0,81 1,07, p=0,32). Andelen som fick hemorragisk stroke var i warfarin-gruppen 0,38 procent per år jämfört med 0,12 procent per i 110-mg dabigatran-gruppen (relativ risk 0,31, konfidensintervall 0,17 0,56, p<0,001; absolut riskreduktion 0,26 procent per år, numbers needed to treat =385 per år) och 0,10 procent per år i 150-mg dabigatrangrupperna (relativ risk 0,26; konfidensintervall 0,14 0,49, p<0,001; absolut riskreduktion 0,28 procent per år, numbers needed to treat =358 per år). Mortaliteten var 4,13 procent per år i warfarin-gruppen jämfört med 3,75 procent per år i 110 mg dabigatran (relativ risk 0,91konfidensintervall 0,80 1,03, p=0,13) och 3,64 procent per år i 150-mg dabigatrangruppen (relativ risk 0,88, konfidensintervall 0,77 1,00, p=0,051). I en tilläggspublikation [4] studerades primära och sekundära effektmått i RE-LY studien i relation till kvaliteten i warfarin-behandlingen mätt som olika centras medelvärdestid i terapeutiskt intervall (cttr), det vill säga inom INR 2-3. cttr för svenska centra var 77 procent vilket placerade Sverige högst, det vill säga med bäst kontroll av INR hos warfarinbehandlade patienterna. Inga säkerställda interaktioner förelåg mellan cttr och prevention av stroke eller systemisk embolism för 110 mg dabigatran (interaktion p=0,89) eller 150 mg dabigatran (interaktion, p=0,30) jämfört med warfarin. Ej heller sågs någon säkerställd interaktion mellan cttr och hemorragisk stroke för 110 mg dabigatran (interaktion p=0,71) och 150 mg dabigatran (interaktion p=0,89). Det fanns dock signifikanta interaktioner mellan cttr effekterna båda dabigatrangrupperna mot warfarin-gruppen på sammanläggningsmåttet alla kardiovaskulära händelser (stroke, systemisk embolism, lungemboli, myokardinfarkt, död eller allvarlig blödning) (interaktion p=0,036 för 110mg-dabigatran x 2 mot warfarin, interaktion p=0,0006 för 150-mg dabigatran x 2 vs warfarin). Författarnas slutsats är att dabigatran 150-mg x 2 gynnsamma effekt att minska risk för stroke och systemisk embolism och dabigatran 110-mg x 2 gynnsamma effekt att minska risken för allvarlig blödning och båda dabigatran-dosernas minskade risk för hemorragisk stroke är oberoende av olika centras kvalitet i warfarin-kontroll. För alla sammanlagda kardiovaskulära händelser, icke-hemorragiska händelser och total mortalitet sågs dock större fördelar med dabigatran på centra med sämre cttr jämfört med centra med god INR warfarin-kontroll. Sida 5 av 21

6 I en pre-specificerad post-hoc analys rapporterades patienter som ingick i RE-LY studien som hade haft tidigare stroke (2273 patienter, 12,5 procent) eller TIA (1663 patienter, 9,2 procent) [6]. Hos dessa patienter med tidigare stroke eller TIA och därför ytterligare högre risk för stroke (CHADS2-score 3 hos 89,6 procent) sågs liknande behandlingseffekter i dabigatran 110 mg x 2 och dabigatran 150 mg x 2 grupperna jämfört med warfarinbehandlade som för övriga patienter i RE-LY studien, det vill säga de utan tidigare stroke eller TIA. I en post-hoc analys [7] studerades patienter som ingick i RE-LY-studien som elkonverterades. El-konvertering på randomiserade patienter i RE-LY-studien var tillåtet till skillnad från planerad förmaksflimmer-kirurgi. Totalt utfördes 1983 el-konverteringar på 1270 patienter som var jämt fördelade mellan behandlingsgrupperna dabigatran 110-mg x 2, 150-mg x 2 och warfarin. Transesofagal ekokardiografi utfördes inom dessa behandlingsgrupper på 25,5 procent, 24,1 procent och 13,3 procent av el-konverterings-patienterna varvid man fann tecken på tromber i vänster förmak hos 1,8 procent, 1,2 procent och 1,1 procent av dessa. Stroke och systemisk embolism inom 30 dagar efter utförd el-konvertering sågs hos 4 patienter (0,60 procent) behandlade med warfarin jämfört med 5 patienter (0,77 procent) i 110-mg dabigatran x 2 gruppen (relativ risk 1,28, konfidensintervall 0,35 4,76, p=0,71) och 2 patienter (0,40 procent) i 150-mg dabigatran x 2 gruppen (relativ risk 0,49; konfidensintervall 0,09-2,69, p=0,40). Allvarlig blödning sågs hos 0,6 procent hos warfarinbehandlade och 1,7 procent dabigatran 110-mg x 2 behandlade (p=0,06) och 0,6 procent dabigatran 150-mg x 2 behandlade (p=0,99). I en annan pre-specificerad sub-gruppanalys jämfördes patienter inom RE-LY som tidigare behandlats respektive inte tidigare behandlats med warfarin (warfarin-naiva) [8]. Warfarinnaiva patienter delades in i de som aldrig behandlats med warfarin, de som ej fått warfarin senaste 62 dagarna innan randomisering och de som inte stod på warfarin vid randomisering. Warfarin-naiva ( 62 dagar för randomisering) patienter som randomiserades till warfarinbehandling hade lägre tid i terapeutiskt intervall (TTR) och högre andel som avbröt sin behandling i förtid men likvärdig (utan säkerställda statistiska skillnader) andel med stroke/systemis embolism, allvarliga blödningar, hjärnblödningar respektive död jämfört med warfarin-behandlade patienter [8]. I ytterligare pre-specificerad subgruppsanalyser av RE-LY populationen studerades mer specifikt risk för allvarliga blödningar i olika åldersgrupper [9]. Hos patienter i dabigatran- 110mg x 2 gruppen jämfört med warfarin-gruppen sågs minskad risk för allvarliga blödningar (1,89 procent vs 3,04 procent, p<0,001) hos personer yngre än 75 år och likvärdig allvarlig blödningsrisk (4,43 procent vs 4,37 procent, p=0,89) hos patienter över 75 år (p<0,001 för interaktion). I dabigatran 150-mg x 2 jämfört med warfarin-gruppen var risken för allvarliga blödningar mindre (2,12 vs 3,04 procent, p<0,001) hos de yngre än 75 år medan risken för allvarliga blödningar visade tendens till att vara högre (5,10 procent vs 4,37 procent, p=0,07) jämfört med warfarin hos de över 75 år (p för interaktion <0,001). Samtliga dessa samband var gällande för extrakraniella allvarliga blödningar medan andelen intrakraniella (allvarliga) blödningar var minskad hos både 110-mg x 2 och 150-mg x 2 dabigatran-grupperna jämfört med warfarin [9]. * 95-procentigt konfidensintervall avses om inget annat anges Saknas någon information i studierna? Av patienter som avbröt sin behandling i förtid (20,7 och 21,2 procent dabigatran-behandlade och 16,6 procent warfarinbehandlade) anges som huvudskäl patientens beslut hos 7,3 7,8 6,2 procent. Det saknas mer specifikt beskrivet orsaker till upphörd behandling i denna grupp Sida 6 av 21

7 samt specifika uppföljningsdata hos dessa respektive andra patienter som avbröt behandling av andra skäl. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Gastrointestinala biverkningar (dyspepsi) var mer vanligt förekommande i 110- och 150-mg dabigatran-grupperna jämfört med warfarin-behandlade (11,8 procent och 11,3 procent under behandlingstiden mot 5,8 procent i warfarin-gruppen, absolut riskökning 6 procent och 5,5 procent, numbers needed to harm =17 och 18). Det rapporteras också en statistiskt icke-signifikant trend till ökad risk för hjärtinfarkt i båda dabigatran-grupperna jämfört med warfarin-behandlade (0,82 procent och 0,81 procent per år hos dabigatran-behandlade jämför med 0,64 procent bland warfarin-gruppen, relativ risk dabigatran-110mg 1,29 (0,96 1,75) och dabigatran-150mg 1,27 (0,94 171). För övrigt sågs inga trender eller säkerställda skillnader. Hälsoekonomisk bedömning Dabigatran i dosen 150 mg x 2 per dag, jämfört med warfarin, till patienter med förmaksflimmer med ytterligare riskfaktor för tromboembolisk komplikation är förknippad med en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår. Slutsatsen gäller för en dygnskostnad av dabigatran 150 mg x 2 på 25 kronor. Dabigatran i dosen 110 mg x 2 per dag är förknippad med en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår vid en dygnskostnad på 25 kronor. Skattningarna är baserade på den randomiserade kontrollerade studien RE-LY, och ur denna den övre kvartilen av patienter med avseende på välinställd warfarin (cttr) som ansetts bäst motsvara en svensk population. Sida 7 av 21

8 Verktyg för raden Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) Litteratursökning, litteratururval och tabellering genomfört av SBU i arbetet med Alertrapport för nya antikoagulantia. Sökningen och litteratururval har kompletterats av Socialstyrelsen Författare År, ref Land Studieupplägg (studiedesign, PICO) Studie-grupper (antal patienter) Resultat Studiekvalitet RE-LY Lista 1 [38] Connolly et al 2009 (huvud-studie) Lista 1 [2] Wallentin et al 2010 (subgrupps-analys avseende cttr) Connolly et al 2010, N Engl J Med 363;19: Newly identified events in the RE-LY trial (korrigering av data) RCT (non-inferiority) Patienter med förmaksflimmer och ökad risk för stroke I1: Dabigatran 110 mg x 2 per dag I2: Dabigatran 150 mg x 2 per dag K: Warfarin 2 års uppföljning (median) Primärt effektmått: stroke eller systemisk embolisering. Primärt säkerhetsmått: allvarlig blödning I1: I2: K: Bortfall inom 1 år (%) I1: 14,5 I2: 15,5 K: 10,2 Bortfall inom 2 år (%) I1: 20,7 I2: 21,2 K: 16,6 Signifikant större bortfall i interventions-grupperna. Främsta skälet för avbrott var patientens egna beslut Stroke eller systemisk embolisering I1: 183 (1,54%/år) I2: 134 (1,11%/år) K: 202 (1,71%/år) I1: 0,90 (0,74 1,10) I2: 0,65 (0,52 0,81) ARR per år I1: 0,17 procentenheter I2: 0,60 procentenheter Allvarlig blödning I1: 342 (2,87%/år) I2: 399 (3,32%/år) K: 421 (3,57%/år) I1: 0,80 (0,70 0,93) I2: 0,93 (0,81 1,07) Hög studiekvalitet Mulitcenterstudie med 951 deltagande centra från 44 länder. Patienter randomiserades till I1 eller I2 med dubbelblindat upplägg, eller till öppen behandling med warfarin doserat utifrån månatliga kontroller av PK(INR) (målvärde 2 3). Medel-TTR i warfaringruppen var 64 procent. Medelålder var 71 år, medelvärde på CHADS 2-skalan var 2,1. Relativt hög andel patienter hade samtidig behandling med ASA (40% vid baseline, ca 20% vid uppföljning, alla grupper). Resultatanalys enligt ITT, PP-analys ej redovisad Sponsrad av Boehringer Ingelheim Otillräcklig beskrivning av skäl för studieavbrott och hur patienter som avbrutit studien har följts upp. Intrakraniell blödning I1: 27 (0,23%/år) I2: 36 (0,30%/år) K: 87 (0,74%/år) Oklar beskrivning av verifiering av vissa utfallsmått I1: 0,31 (0,20 0,47) I2: 0,40 (0,27 0,60) Sida 8 av 21

9 Hjärtinfarkt I1: 98 (0,82%/år) I2: 97 (0,81%/år) K: 75 (0,64%/år) I1: 1,29 (0,96 1,75) I2: 1,27 (0,94 1,71) Död oavsett orsak I1: 446 (3,75%/år) I2: 438 (3,64%/år) K: 487 (4,13%/år) I1: 0,91 (0,80 1,03) I2: 0,88 (0,77 1,00) Biverkningar Dyspepsi signifikant vanligare i I1 och I2 jämfört med K. I övrigt inga skillnader. Stroke eller systemisk embolisering, cttr>72,6% I1: 36 I2: 38 K: 40 Resultat från subgruppsanalys avseende TTR vid de olika centra. Resultat redovisas enbart för övre kvartilen (cttr >72,6%) hos warfarinbehandlade. Medel-TTR i warfaringruppen i Sverige var 77 procent. I1: 0,92 (0,59 1,45) I2: 0,95 (0,61 1,48) Allvarlig blödning, cttr>72,6% I1: 82 I2: 108 K: 93 I1: 0,90 (0,67 1,21) I2: 1,16 (0,88 1,54) Intrakraniell blödning, cttr>72,6% I1: 6 I2: 9 K: 23 I1: 0,27 (0,11 0,66) I2: 0,39 (0,18 0,84) Sida 9 av 21

10 Hjärtinfarkt Ej särredovisat Död oavsett orsak, cttr>72,6% I1: 105 I2: 99 K: 91 I1: 1,18 (0,89 1,57) I2: 1,08 (0,81 1,44) Författare År, ref Land Nagarakanti et al, 2011 [7] Studieupplägg (studiedesign, PICO) Studie-grupper (antal patienter) RCT (non-inferiority) Patienter med förmaksflimmer och ökad risk för stroke I1: Dabigatran 110 mg x 2 per dag I2: Dabigatran 150 mg x 2 per dag K: Warfarin 2 års uppföljning (median) Primärt effektmått: stroke eller systemisk embolisering. Allvarlig blödning var primärt säkerhetsmått Post-hoc analys i RELY av patienter som el-konverterades I1: 647 av 6015 patienter (11%) I2: 672 av 6076 patienter (11%) K: 664 av 6022 patienter (11%) Resultat Stroke eller systemisk embolisering I1: 5 (0,77%) I2: 2 (0,30%) K: 4 (0,60%) I1: 1,28 (0,35-4,76) I2: 0,49 (0,09-2,69) Allvarlig blödning I1: 11 (1,70%) I2: 4 (0,60%) K: 4 (0,60%) I1: 2,82 (0,90-8,82) I2: 0,99 (0,25-3,93) Studiekvalitet Hög studiekvalitet Mulitcenterstudie med 951 deltagande centra från 44 länder. Patienter randomiserades till I1 eller I2 med dubbelblindat upplägg, eller till öppen behandling med warfarin doserat utifrån månatliga kontroller av INR-värdet (mål 2 3). Medel-TIR i warfaringruppen var 64 procent. Medelålder var 71 år, medelvärde på CHADS 2 - skalan var 2,1. Relativt hög andel patienter hade samtidig behandling med ASA (40% vid baseline, ca 20% vid uppföljning, alla grupper). Hur många warfarinpater har samtidigt ASA i svensk rutinsjukv? Resultatanalys enligt ITT, PP-analys ej redovisad Sida 10 av 21

11 Sponsrad av Boehringer Ingelheim Otillräcklig beskrivning av skäl för studieavbrott och hur patienter som avbrutit studien har följts upp. Verifiering av vissa outcome Sida 11 av 21

12 Summering av utfall från inkluderade studier Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A Stroke eller systemisk embolism (warfarin vs dabigatran 110mg x2 resp 150 mg x2) patienter (1 RCT) W 1,71% per år D110 D: ARR 0,60% per år D110: RR 0,90 (0,74-110) D150: RR 0,65 (0,52-0,81) Måttlig (+++) evidensstyrka Måttlig (+++) evidensstyrka Överensstämmelse: Svenska warfarinbehandlade patienter har sannolikt bättre cttr jmf med i RE-LY B - Allvarlig blödning (W vs D110 resp D150) patienter (1 RCT) W 3,57% per år D110: ARR 0,70% D150 - D110: RR 0,80 (0,70-0,93) D150: RR 0,93 (0,81-1,07) Måttlig (+++) evidensstyrka Måttlig (+++) evidensstyrka Överensstämmelse: Svenska warfarinbehandlade patienter har sannolikt bättre cttr jmf med i RE-LY C - Mortalitet (total dödlighet, W vs D110 resp D150) patienter (1 RCT) W 4,13% per år D110: - D150 - D110: RR 0,91 (0,80-1,08) D150: RR 0,88 (0,77-1,00) Måttlig (+++) evidensstyrka Måttlig (+++) evidensstyrka Överensstämmelse: Svenska warfarinbehandlade patienter har sannolikt bättre cttr jmf med i RE-LY Sida 12 av 21

13 Summering av utfall från inkluderade studier - Elkonvertering Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ( (K I) / K ) Evidensstyrka (Hämtas från efterföljande formulär för att sammanställa evidensstyrka) A - Stroke eller systemisk embolism 1983 patienter (1 RCT) 0,60% D110: RR 1,28 (0,35-4,76) D150: RR 0,49 (0,09-2,69) ++ Post-hoc analys, få händelser B - Allvarlig blödning C - D - E patienter (1 RCT) 0,60% D110: RR 1,70 D150: 0,60% ++ Post-hoc analys, få händelser Sida 13 av 21

14 Evidensgradering enligt GRADE (Kopiera denna tabell till önskat antal så att det finns en tabell per effektmått) D110 vs W: Stroke eller systemisk embolism Effektmåttet: D150 vs W: - Antal Antal studier 1 RCT + korrigerade data Antal personer patienter Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) 0 Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) 0 Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) -1?? Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) 0 Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) 0 Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ange ev. uppgradering Ej relevant - Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Svenska warfarinbehandlade patienter har sannolikt bättre cttr jmf med i RE-LY Korrigerade data publicerade, OK Sida 14 av 21

15 Summering av evidensstyrka Måttlig (+++) evidensstyrka D110 vs W: Allvarlig blödning Effektmåttet: D150 vs W: - Antal Antal studier 1 RCT + korrigerade data Antal personer patienter Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) 0 Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) 0 Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) -1?? Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) 0 Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) 0 Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ange ev. uppgradering Ej relevant - Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Svenska warfarinbehandlade patienter har sannolikt bättre cttr jmf med i RE-LY Korrigerade data publicerade, OK Sida 15 av 21

16 Summering av evidensstyrka Måttlig (+++) evidensstyrka Sida 16 av 21

17 D110 vs W: Mortalitet (total dödlighet) Effektmåttet: D150 vs W: - Antal Antal studier 1 RCT + korrigerade data Antal personer patienter Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) 0 Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) 0 Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) -1 Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) 0 Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) Inga problem (ej avdrag) 0 Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Ange ev. uppgradering Ej relevant - Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Svenska warfarinbehandlade patienter har sannolikt bättre cttr jmf med i RE-LY Korrigerade data publicerade, OK Summering av Måttlig (+++) Sida 17 av 21

18 evidensstyrka evidensstyrka Effektmåttet: Stroke eller systemisk embolism Inför elkonvertering Antal Antal studier 1 Post-hoc analys av RE-LY Antal personer % av patienter i RE-LY Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) - Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) - Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) -1 Inga problem (ej avdrag) - Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Sida 18 av 21 Ange ev. uppgradering Låg (++) evidensstyrka Post-hoc analys av 11% av studiepopulationen Få händelser

19 Effektmåttet: Allvarlig blödning- Inför elkonvertering Antal Antal studier 1 Post-hoc analys av RE-LY Antal personer % av patienter i RE-LY Är studierna sammanfattade i SÖ Studiedesign Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Effektstorlek Övriga kommentarer Summering av evidensstyrka Utgångsvärde RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) Ange ev. avdrag Inga begränsningar (ej avdrag) Vissa begränsningar (eventuellt avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) -1 Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (ej avdrag) - Viss osäkerhet (eventuellt avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (ej avdrag) - Viss heterogenitet (eventuellt avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Inga problem (ej avdrag) Vissa problem (eventuellt avdrag) Oprecisa data (-1) -1 Inga problem (ej avdrag) - Vissa problem (eventuellt avdrag) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Ej relevant Stor effekt (RR< 0,5 > 2) Mycket stor effekt (RR< 0,2 > 5) Ange ev. uppgradering Låg (++) evidensstyrka Post-hoc analys av 11% av studiepopulationen Få händelser Sida 19 av 21

20 Litteratursökning Cochrane: ID Search #1 MeSH descriptor Atrial Fibrillation explode all trees #2 "atrial fibrillation" OR "atrial fibrilation":ti,ab,kw #3 "dabigatran" OR "dabigatran etexilate" OR "dabigatranetexilat" OR "oral thrombin inhibitor" OR "oral thrombin inhibitors":ti,ab,kw #4 (( #1 OR #2 ) AND #3) PubMed: ("atrial fibrillation"[mesh Terms] OR "atrial fibrillation"[text Word] OR "atrial fibrilation"[text Word]) AND ("oral thrombin inhibitor"[text Word] OR "oral thrombin inhibitors"[text Word] OR "dabigatran etexilate"[substance Name] OR "dabigatran"[text Word] OR "dabigatran etexilate"[text Word] OR "dabigatranetexilat"[text Word]) AND ("clinical trial"[publication Type] OR "clinical trial"[text Word] OR "clinical trials"[text Word] OR "clinical controlled"[text Word] OR "clinically controlled"[text Word] OR "controlled"[text Word] OR "randomised"[text Word] OR "randomized"[text Word] OR "random"[text Word] OR "randomly"[text Word]) Embase: ('heart atrium fibrillation'/exp OR 'heart atrium fibrillation' OR 'atrial fibrilation' OR 'atrial fibrillation'/exp OR 'atrial fibrillation') AND ('dabigatran'/exp OR 'dabigatran' OR 'dabigatran etexilate'/exp OR 'dabigatran etexilate' OR 'dabigatranetexilat' OR 'oral thrombin inhibitor' OR 'oral thrombin inhibitors') AND ('controlled clinical trial'/exp OR 'controlled clinical trial' OR 'randomised' OR 'randomized' OR 'random' OR 'randomly') TRIP: dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation Sida 20 av 21

21 Referenser 1. SBU. Dabigatran för att förebygga stroke vid förmaksflimmer. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). 2011; (SBU Alert-rapport nr ). 2. Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Yusuf, S, Eikelboom, J, Oldgren, J, Parekh, A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361(12): Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Yusuf, S, Reilly, PA, Wallentin, L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363(19): Wallentin, L, Yusuf, S, Ezekowitz, MD, Alings, M, Flather, M, Franzosi, MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376(9745): AURICULA. AURICULA Atrialt Flimmer och Antikoagulationsregestret, Årsrapport Diener, HC, Connolly, SJ, Ezekowitz, MD, Wallentin, L, Reilly, PA, Yang, S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. 2010; 9(12): Nagarakanti, R, Ezekowitz, MD, Oldgren, J, Yang, S, Chernick, M, Aikens, TH, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation. 2011; 123(2): Ezekowitz, MD, Wallentin, L, Connolly, SJ, Parekh, A, Chernick, MR, Pogue, J, et al. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist-naive and -experienced cohorts with atrial fibrillation. Circulation. 2010; 122(22): Eikelboom, JW, Wallentin, L, Connolly, SJ, Ezekowitz, M, Healey, JS, Oldgren, J, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011; 123(21): Sida 21 av 21