Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Observera att detta dokument innehåller flera arbetsdokument!

2 Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare och jämfört med fortsatt per os Rad: D12.01 & Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se arbetsdokumentet om behandling med TNF-hämmare och jämfört med enbart vid tidig RA). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan behandling med TNF-hämmare i kombination med jämfört med behandling med enbart vid RA med aktiv sjukdom trots. En systematisk översikt [1] innehöll en metaanalys av 5 RCT [2-6] motsvarande det aktuella tillstånds/åtgärdsparet av terapirespons enligt American College of Rheumatology:s kriterier (ACR70, ACR20 och ACR50, se bilaga). Data för övriga avgörande och viktiga effektmått extraherades från respektive RCT. Den systematiska översikten innefattade studier publicerade till och med oktober Vid genomgång av litteratursökningen identifierades dock inga RCT som publicerats senare. Utöver detta identifierades en publikation [7] av resultat från längre uppföljningstid (alltjämt i dubbelblind fas) från en RCT som ingick i översikten [3].

3 Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Alonso-Ruiz, 2008 [1] Weinblatt, 1999 [2] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått D Effektmått E Systematisk översikt, 5 RCT med uppföljningstid veckor RCT Dubbelblind 24 veckor ITT 6 centra USA RA Aktiv sjukdom trots N=1522 (endast rekommenderade doser) Duration 7-13 år HAQ medel Medelålder år RA Funktionsklass I-III Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder N=89 Medelduration 13 år 87 % RF positiva HAQ medel 1.5 Adalimumab 20mg/vecka, 20 mg varannan vecka (vav), 40 mg vav eller 80 mg vav eller etanercept 25 mgx II/vecka eller infliximab 3mg/kg var 8:e eller var 4:e vecka, eller 10 mg/kg var 8:e eller var 4:e vecka + vs Placebo + Etanercept 25 mg xii/vecka + Vs Placebo + Ledfunktion HAQ/M-HAQ Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Respons ACR70 eller EULAR good response Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt ACR70 Alla TNFhämmare: 17 % vs 4 % 13 % -enheter RR 4.1( ) Adalimumab 24 % vs 5 % 19 % -enheter RR 5.2 ( ) Etanercept 15 % vs 0 % 15 % -enheter RR9.8( ) Infliximab 13 % vs 4 % 9 % -enheter RR 3.2 ( ) i HAQ Median 0.7 vs () Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1)

4 Lipsky, 2000 ATTRACT [3] RCT Dubbelblind 54 veckor ITT USA och Västeuropa Medelålder 50 år 84 % kvinnor RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder 2 av: morgonstelhet >45 minuter, SR 28mm/h, CRP > 20mg/L N=482 Duration 9-12 år ( i olika armar) HAQ medel 1.7 Medelålder 52 år 77 % kvinnor Infliximab i fyra armar: v 0,2,6 och därefter var 4:e eller var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs Placebo + i HAQ 18.5 %, 30 %, 32 % respektive 31 % i infliximab armarna vs 11 % % - enheter för alla armar utom 3mg/kg var 8:e vecka Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Weinblatt, 2003 ARMADA [4] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT 35 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots i stabil dos 4 veckor Non-respons på 1-4 DMARDs 6/66 svullna och 9/68 ömma leder N=271 Medelduration 12.3 år HAQ medel 1.56 Medelålder 55.5 år 77 % kvinnor Adalimumab 20 mg, 40 mg eller 80 mg varannan vecka + vs placebo + i HAQ 0.54, 0.62 respektive 0.59 i adalimumab armarna vs för samtliga armar Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Keystone, 2004 [5] RCT Dubbelblind 52 veckor ITT 89 centra USA och RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 9/68 ömma leder RF+ eller 1 erosion Adalimumab 40 mg varannan vecka eller adalimumab 20 mg xi/vecka + Vs i HAQ 0.59 (40 mg vav) 0.61 (20mg/v) vs respektive Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1)

5 Kanada N=619 Medelduration 11 år HAQ medel % RF positiva Medelålder 56.5 år 75 % kvinnor placebo ( för båda) Westhovens 2006 (START) [6] RCT Dubbelblind ITT 22 veckor 104 centra 12 länder i Nordamerika, Västeuropa, Australien, Polen, Argentina RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder N=1084 Medianduration 7.5 år HAQ median % RF positiva Medianålder 52 år 80 % kvinnor Infliximab v 0,2,6 och därefter var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs placebo + Ej rapporterat i DAS (3mg/kg) 1.8 (10mg/kg) vs respektive 1.1 ( för båda) EULAR remission (DAS28<2.6) 31 % (3mg/kg) 32 % (10mg/kg) vs 14 % 17 % -enheter respektive 18 % - enheter ( för båda) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Maini, 2004 (ATTRACT 2 års data) [7] RCT Dubbelblind Fortsättning av ovan beskriven studie (3) - patienter med uppföljning i 102 veckor innan blindningen bröts RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder 2 av: morgonstelhet >45 minuter, SR 28mm/h, CRP > 20mg/L N=259 (med tvåårsdata) HAQ medel 1.8 Medelålder 53 år 78 % kvinnor Infliximab i fyra armar: v 0,2,6 och därefter var 4:e eller var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs Placebo + i HAQ: Median 0.4, 0.4, 0.4 respektive 0.3 i infliximab armarna vs (p för samtliga armar) Ej rapporterat Ej rapporterat ACR70 respons 10 %, 21 %, 20 % respektive 10 % i infliximab armarna vs 1 % 9-20 % -enheter (p<0.01 för samliga armar)

6 Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Alonso-Ruiz, 2008 [1] Weinblatt, 1999 [2] Lipsky, 2000 [3] ACR 20 respons ACR50 respons Progress av röntgenscore Alla TNF-hämmare: 57 % vs 22 % 33 % RR 2.6( ) Adalimumab 61 % vs 22 % 39 % RR 2.9 ( ) Etanercept 71 % vs 27 % 44 % RR 2.7 ( ) Infliximab 53 % vs 23 % 30 % RR 2.4 ( ) Alla TNF-hämmare: 35 % vs 9 % 26 % RR 4.1( ) Adalimumab 45 % vs 9 % 36 % RR 4.8 ( ) Etanercept 38 % vs 3 % 35 % RR 11.7 ( ) Infliximab 29 % vs 9 % 20 % RR 3.2 ( ) Larsen Sharp (modifierade) SENS Röntgenprogress > MKVS Progress av Sharp-vd Heijde >6 poäng/år Global funktion SF-36 Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Ej rapporterat Ej rapporterat 10 poäng i 6 domäner vs i 2 domäner för placebo ( data not shown ) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Medelförändring Sharp-vd Heijde 1.3, 1.6, 0.2 respektive 0.7 i infliximab armarna vs till 7.7 ( för samtliga) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS i samtliga infliximabarmar i fysisk komponent i SF %, 46 %, 52 % respektive 39 % i infliximab armarna vs 19.5 % 6.5 % - 26 % -enheter p för samtliga infliximab armar utom 3 mg/kg

7 Weinblatt, 2003 ARMADA [4] Keystone, 2004 [5] Westhovens 2006 (START) [6] Maini, 2004 (ATTRACT 2 års data) [7] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Medelförändring modifierad Sharp score 0.1 (40 mg vav) 0.8 (20 mg/v) vs respektive 1.9 (p för båda) Ej tillämpligt (annan röntgenskala redovisad) i fysisk komponent i SF (40 mg vav) 19.8 (20 mg/v) vs respektive 13.3 (p 0.05 för båda) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz (1) Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat 42 %, 40 %, 48 % respektive 40 % för infliximab armarna vs 16 % 24 % -32 % ( för samtliga armar) 21 %, 30 %, 36 % respektive 20 % för inflixmab armarna vs 6 % 14 % -30 % (p<0.05 för samtliga armar) Medelförändring Sharp-vd Heijde 1.0, 1.0, 1.1 respektive 0.4 i infliximab armarna vs till 13.0 ( för samtliga) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS i samtliga infliximabarmar i fysisk komponent i SF , 6.8, 6.9 respektive 6.7 i infliximab armarna vs (p<0.05 för samtliga armar) Tabell 3: Ytterligare viktiga effektmått Författare, år Eponym Weinblatt, 1999 [2] Lipsky, 2000 [3] Antal svullna leder Antal ömma leder Global hälsa (VAS 0-100) 14 vs 6 8 () 37 %, 50 %, 60 % respektive 63 % i infliximab armarna vs 13 % 24 till 50 % -enheter ( för samtliga) 21 vs 9 12 () 49 %, 55 %, 56 % respektive 65 % i infliximab armarna vs 23 % 26 till 52 % -enheter ( för samtliga) 40 vs () Ej rapporterat Smärta (VAS 0-100) 32 vs p=0.001 Ej rapporterat

8 Weinblatt, 2003 ARMADA [4] 7.7, 10.4 respektive 10.8 i adalimumab armarna vs (p=0.002), 7.5 (p=0.001) respektive 7.9 () 14.4, 14.4 respektive 16.8 i adalimumab armarna vs ( för samtliga) 27.1, 29.7 respektive 32.0 i adalimumab armarna vs till 23.4 ( för samtliga) 24.8, 25.1 respektive 27.6 i adalimumab armarna vs till 19.5 ( för samtliga) Keystone, 2004 [5] 11.9 (40 mg vav) 11.7 (20 mg/v) vs respektive 6.1 (p för båda) 16.6 (40 mg vav) 16.8 (20 mg/v) vs respektive 7.2 (p för båda) 39.4 (40 mg vav) 36.2 (20 mg/v) vs respektive 16.7 (p för båda) 50.4 (40 mg vav) 50.5 (20 mg/v) vs respektive 28.1 (p för båda) Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling med TNF-hämmare och jämfört med enbart Patientpopulation: RA med aktiv sjukdom trots Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 1461 (4 RCT) efter veckor : (3 RCT) efter 54 veckor: 11 % (1 RCT) efter 102 veckor (1 RCT): 0.1 Efter veckor: (alla TNFhämmare) (adalimumab) 0.3 (etanercept) 7.5 till 21 % (infliximab)

9 Efter 102 veckor: 0.3 (inflliximab) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS (1 RCT) efter 22 veckor: (enbart infliximab) Måttlig (+++) Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) 1084 (1 RCT) Efter 22 veckor 14 % % -enheter (enbart infliximab) Måttlig (+++) 4.1 ( ) (alla TNR-hämmare) Respons enligt ACR70 kriterierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter veckor: 4 % 5.2 ( ) (adalimumab) 9.8 ( ) (etanercept) 13 % -enheter (alla TNF-hämmare) 19 % -enheter (adalimumab) 15 % -enheter (etanercept) 9 % -enheter (infliximab) (Hög ++++) 3.2 ( ) (infliximab ) 2.6( ) (alla TNF-hämmare) Respons enligt ACR20 kriterierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter veckor: 22 % 2.9 ( ) (adalimumab) 37 % -enheter (alla TNF-hämmare) 39 % -enheter (adalimumab) 44 % -enheter (etanercept) RR 2.7 ( ) (etanercept) 30 % -enheter (infliximab)

10 RR 2.4 ( ) (infliximab) God eller moderat respons enligt EULARs kriterier 1084 (1 RCT) Efter 22 veckor: 44 % % -enheter (infliximab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR50 kritierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter veckor: 9 % 4.1 ( ) (alla TNF-hämmare) RR 4.8 ( ) (adalimumab) 11.7 ( ) (etanercept) 3.2 ( ) (infliximab) 26 % -enheter (alla TNF-hämmare) 36 % -enheter (adalimumab) 35 % -enheter (etanercept) 20 % -enheter (infliximab) Efter 54 veckor: Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad (vd Heijde eller annan modifiering) 1047 (2 RCT) Efter veckor: Efter 102 veckor: till 7.7 (Sharp vd Heijde) (infliximab) -2.6 till 1.9 (modifierad Sharp) (adalimumab) Efter 102 veckor: till 13.0 (Sharp vd Heijde) (infliximab) Måttlig (+++) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS (>6 poäng/år i samtliga infliximab armar(3)) Efter veckor: Global fysisk funktion SF36 physical component summary score 1136 (3 RCT) Efter 52 veckor: 6.5 Efter 54 veckor: 19.5 % Efter 102 veckor: (adalimumab) 10 poäng i 6 domäner vs i 2 domäner för placebo (data not Måttlig (+++)

11 shown) (etanercept) % -enheter (infliximab) Efter 102 veckor: (infliximab) Antal svullna leder 1461 (4 RCT) Efter veckor: Efter 52 veckor: 13 % (alla TNFhämmare) (adalimumab) 8 (etanercept) % -enheter (infliximab) (alla TNFhämmare) Antal ömma leder 1461 (4 RCT) Efter veckor: Efter 52 veckor: 23 % (adalimumab) 12 (etanercept) % -enheter (infliximab) Global hälsa (VAS 0-100) 979 (3 RCT) Efter veckor: (alla TNFhämmare) (adalimumab) 20 (etanercept) Smärta (VAS 0-100) 979 (3 RCT) Efter veckor: (alla TNFhämmare) (adalimumab) 20 (etanercept)

12 Kommentarer: Kliniskt relevanta skillnader observerades för samtliga avgörande effektmått. Den absoluta förbättringen jämfört med kontrollgruppen är av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab avseende ledfunktion mätt med HAQ och respons enligt ACR70 kriterierna. Medelförändring i sjukdomsaktivitet och remission finns endast redovisade för infliximab, för vilken man ser en kliniskt relevant skillnad jämfört med kontrollgruppen. Skillnaderna i respons enligt ACR20 och ACR50 kriterierna var av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab. Skillnader i progress av ledskador på röntgen har studerats för adalimumab och infliximab, och man ser en lägre progress i behandlingsgrupperna, med större absolut skillnad i studien av infliximab. Effekten av infliximab på progress av ledskador på röntgen kvarstod efter 2 år. Det finns skillnader med viss variation avseende förbättring av global fysisk funktion (mätt med SF-36) (adalimumab och infliximab, även rapporterat för etanercept utan data). Effekten av infliximab på SF-36 kvarstod efter 2 år. Konsistent större förbättring ses vid behandling med TNF-hämmare avseende svullna och ömma leder (adalimumab, etanercept och infliximab) samt global hälsa och smärta (enbart adalimumab och etanercept). Patientpopulationerna och sätten att ge behandling motsvarar överlag de som är aktuella i svensk sjukvård.

13 Referenser 1. Alonso-Ruiz, A, Pijoan, JI, Ansuategui, E, Urkaregi, A, Calabozo, M, Quintana, A. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord. 2008; 9: Weinblatt, ME, Kremer, JM, Bankhurst, AD, Bulpitt, KJ, Fleischmann, RM, Fox, RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999; 340(4): Lipsky, PE, van der Heijde, DM, St Clair, EW, Furst, DE, Breedveld, FC, Kalden, JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000; 343(22): Weinblatt, ME, Keystone, EC, Furst, DE, Moreland, LW, Weisman, MH, Birbara, CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003; 48(1): Keystone, EC, Kavanaugh, AF, Sharp, JT, Tannenbaum, H, Hua, Y, Teoh, LS, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004; 50(5): Westhovens, R, Yocum, D, Han, J, Berman, A, Strusberg, I, Geusens, P, et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006; 54(4): Maini, RN, Breedveld, FC, Kalden, JR, Smolen, JS, Furst, D, Weisman, MH, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum. 2004; 50(4):

14 Litteratursökningar PubMed RA och behandling med TNF-hämmare Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] rheumatoid arthritis[tiab] "Tumor Necrosis Factors"[Mesh] OR "Receptors, Tumor Necrosis Factor"[Mesh] tumor necrosis factor*[tiab] or TNF[tiab] or (inhibitor*[tiab] or blocker*[tiab]) and and (inhibitor*[tiab] or blocker*[tiab] or adalimumab[tw] or etanercept[tw] or infliximab[tw]) or and and Limits: Systematic Reviews , 20 and Limits: RCT 256 Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6 ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde för DAS28 sjukdomsaktivitet). 3.2 (=låg EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. Total Sharp score modifierad t.ex. enligt van der Heijde: Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder. SF-36: Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion. HU13: validerat, icke-sjukdomsspecifikt instrument för skattning av hälsorelaterad livskvalitet, baserat på ett självadministrerat frågeformulär. 0 motsvarar död och 1.0 perfekt hälsa. Skalan motsvarar den som används vid de i tillstånds-åtgärdslistan nämnda EQ5D och RAQOL.

15 Tillstånd: RA med otillräcklig effekt av per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med i kombination med ett eller flera andra DMARDs jämfört med enbart Rad: D12.02-D12.07 vs. D12.09 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 109 systematiska översikter och 370 RCT som berörde behandling med vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan i kombination med ett eller flera andra icke-biologiska sjukdomsmodifierande läkemedel (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), och fortsatt peroral behandling. En systematisk översikt behandlade området placebokontrollerade studier av RA patienter med inkomplett respons på, och innefattade studier publicerade fram till december 2000 [1]. Den innehöll uppgifter om två RCT en av behandling med cyklosporin [2] och en med leflunomid [3], båda som tillägg till. Översikten innehöll inte uppgifter om samtliga effektmått, varför granskning av originalstudierna var nödvändig. Därutöver identifierades en RCT, publicerad efter den systematiska översikten, av intramuskulärt guld som tillägg till hos patienter med ofullständig effekt av [4]. Dessutom identifierades två RCT av kombinationsbehandling med, sulfasalazin och hydroxyklorokin [5-6]. Den ena [5] innefattade jämförelse av kombinationsbehandling med alla tre preparaten vs sulfasalazin och hydroxyklorokin eller i monoterapi, och inkluderade patienter med aktiv sjukdom och ofullständig effekt av 1 av följande preparat: guld, hydroxyklorokin, penicillamin, sulfasalazin eller. Populationen som behandlats med särredovisas dock ej, och andelen patienter som tidigare behandlats med är ej rapporterad. Studien är alltså inte tillämplig på det definierade tillståndet. Den andra studien [6] innefattade patienter med aktiv RA som randomiserades till och hydroxyklorokin, och hydroxyklorokin eller, sulfasalazin och hydroxyklorokin. Den innefattade patienter med och utan tidigare behandling. Resultaten för patienter med tidigare behandling redovisas för sig i en subgruppsanalys. Subgruppsanalysen gäller alltså jämförelse av olika kombinationsbehandlingar hos patienter med ofullständig effekt av, och kan inte användas för evidenssummeringen för jämförelser med fortsatt behandling.

16 Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Tugwell 1995 [2] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT Dubbelblind 6 månader ITT 3 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots Partiell men ofullständig respons på (stabil dos 15m/vecka i 3 månader) N=148 Duration år % i funktionsklass II Medelålder 55 år Ledfunktion HAQ/M-HAQ Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Respons ACR70 eller EULAR good response Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Weinblatt 1999 [7] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT 6 centra USA RA Funktionsklass I-III Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder N=89 Medelduration 13 år 87 % RF positiva HAQ medel 1.5 Medelålder 50 år 84 % kvinnor Etanercept 25 mg xii/vecka + Vs Placebo + i HAQ Median 0.7 vs () Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8]

17 Lipsky 2000 ATTRACT [3] RCT Dubbelblind 54 veckor ITT USA och Västeuropa RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder 2 av: morgonstelhet >45 minuter, SR 28mm/h, CRP > 20mg/L N=482 Duration 9-12 år (i olika armar) HAQ medel 1.7 Medelålder 52 år 77 % kvinnor Infliximab i fyra armar: v 0,2,6 och därefter var 4:e eller var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs. Placebo + i HAQ 18.5%, 30 %, 32 % respektive 31 % i infliximab armarna vs 11 % % för alla armar utom 3mg/kg var 8:e vecka Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Weinblatt 2003 ARMADA [4] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT 35 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots i stabil dos 4 veckor Non-respons på 1-4 DMARDs 6/66 svullna och 9/68 ömma leder N=271 Medelduration 12.3 år HAQ medel 1.56 Medelålder 55.5 år 77 % kvinnor Adalimumab 20 mg, 40 mg eller 80 mg varannan vecka + vs. placebo + i HAQ 0.54, 0.62 respektive 0.59 i adalimumab armarna vs för samtliga armar Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Keystone 2004 [5] RCT Dubbelblind 52 veckor ITT 89 centra USA och Kanada RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 9/68 ömma leder RF+ eller 1 erosion N=619 Adalimumab 40 mg varannan vecka eller adalimumab 20 mg xi/vecka + Vs i HAQ 0.59 (40 mg vav) 0.61 (20mg/v) vs respektive 0.36 Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8]

18 Medelduration 11 år HAQ medel % RF positiva Medelålder 56.5 år 75 % kvinnor placebo + ( för båda) Westhovens 2006 (START) [6] RCT Dubbelblind ITT 22 veckor 104 centra 12 länder i Nordamerika, Västeuropa, Australien, Polen, Argentina RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder N=1084 Medianduration 7.5 år HAQ median % RF positiva Medianålder 52 år 80 % kvinnor Infliximab v 0,2,6 och därefter var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg Ej rapporterat i DAS (3mg/kg) 1.8 (10mg/kg) vs respektive 1.1 ( för båda) EULAR remission (DAS28<2.6) 31 % (3mg/kg) 32 % (10mg/kg) vs 14 % 17 % respektive 18 % ( för båda) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Maini 2004 (ATTRACT 2 års data) [9] RCT Dubbelblind Fortsättning av ovan beskriven studie (3) - patienter med uppföljning i 102 veckor innan blindningen bröts RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder 2 av: morgonstelhet >45 minuter, SR 28mm/h, CRP > 20mg/L N=259 (med tvåårsdata) HAQ medel 1.8 Medelålder 53 år 78 % kvinnor Infliximab i fyra armar: v 0,2,6 och därefter var 4:e eller var 8:e vecka 3 mg/kg eller 10 mg/kg + vs. Placebo + i HAQ: Median 0.4, 0.4, 0.4 respektive 0.3 i infliximab armarna vs (p för samtliga armar) Ej rapporterat Ej rapporterat ACR70 respons 10 %, 21 %, 20 % respektive 10 % i infliximab armarna vs. 1 % 9-20% (p<0.01 för samliga armar)

19 Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Alonso-Ruiz 2008 [8] Weinblatt 1999 [7] Lipsky 2000 [3] ACR 20 respons ACR50 respons Progress av röntgenscore Alla TNF-hämmare: 57 % vs 22 % 33 % RR 2.6( ) Adalimumab 61 % vs 22 % 39 % RR 2.9 ( ) Etanercept 71 % vs 27 % 44 % RR 2.7 ( ) Infliximab 53 % vs 23 % 30 % RR 2.4 ( ) Alla TNF-hämmare: 35 % vs 9 % 26 % RR 4.1( ) Adalimumab 45 % vs 9 % 36 % RR 4.8 ( ) Etanercept 38 % vs 3 % 35 % RR 11.7 ( ) Infliximab 29 % vs 9 % 20 % RR 3.2 ( ) Larsen Sharp (modifierade) SENS Röntgenprogress > MKVS Progress av Sharp-vd Heijde >6 poäng/år Global funktion SF-36 Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Ej rapporterat Ej rapporterat 10 poäng i 6 domäner vs i 2 domäner för placebo ( data not shown ) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Medelförändring Sharp-vd Heijde 1.3, 1.6, 0.2 respektive 0.7 i infliximab armarna vs till 7.7 ( för samtliga) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS i samtliga infliximabarmar i fysisk komponent i SF %, 46 %, 52 % respektive 39 % i infliximab armarna vs 19.5% 6.5%- 26 % p för samtliga infliximab armar utom 3 mg/kg

20 Weinblatt 2003 ARMADA [4] Keystone 2004 [5] Westhovens 2006 START [6] Maini 2004 ATTRACT 2- årsdata [9] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Medelförändring modifierad Sharp score 0.1 (40 mg vav) 0.8 (20 mg/v) vs respektive 1.9 (p för båda) Ej tillämpligt (annan röntgenskala redovisad) i fysisk komponent i SF (40 mg vav) 19.8 (20 mg/v) vs respektive 13.3 (p 0.05 för båda) Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Se ovan SÖ Alonso-Ruiz [8] Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat 42 %, 40 %, 48 % respektive 40 % för infliximab armarna vs. 16 % 24 % -32 % ( för samtliga armar) 21 %, 30 %, 36 % respektive 20 % för inflixmab armarna vs. 6 % 14 % -30 % (p<0.05 för samtliga armar) Medelförändring Sharp-vd Heijde 1.0, 1.0, 1.1 respektive 0.4 i infliximab armarna vs till 13.0 ( för samtliga) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS i samtliga infliximabarmar i fysisk komponent i SF , 6.8, 6.9 respektive 6.7 i infliximab armarna vs (p<0.05 för samtliga armar)

21 Tabell 3: Ytterligare Viktiga effektmått Författare, år Eponym Weinblatt 1999 [7] Lipsky 2000 ATTRACT [3] Weinblatt 2003 ARMADA [4] Antal svullna leder Antal ömma leder Global hälsa 14 vs 6 8 () 37 %, 50 %, 60 % respektive 63 % i infliximab armarna vs 13 % 24 % till 50 % ( för samtliga) 7.7, 10.4 respektive 10.8 i adalimumab armarna vs (p=0.002), 7.5 (p=0.001) respektive 7.9 () 21 vs 9 12 () 49 %, 55 %, 56 % respektive 65 % i infliximab armarna vs 23 % 26 % till 52 % ( för samtliga) 14.4, 14.4 respektive 16.8 i adalimumab armarna vs ( för samtliga) (VAS 0-100) 40 vs () Ej rapporterat 27.1, 29.7 respektive 32.0 i adalimumab armarna vs till 23.4 ( för samtliga) Smärta (VAS 0-100) 32 vs p=0.001 Ej rapporterat 24.8, 25.1 respektive 27.6 i adalimumab armarna vs till 19.5 ( för samtliga) Keystone 2004 [5] 11.9 (40 mg vav) 11.7 (20 mg/v) vs respektive 6.1 (p för båda) 16.6 (40 mg vav) 16.8 (20 mg/v) vs respektive 7.2 (p för båda) 39.4 (40 mg vav) 36.2 (20 mg/v) vs respektive 16.7 (p för båda) 50.4 (40 mg vav) 50.5 (20 mg/v) vs respektive 28.1 (p för båda)

22 Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Behandling med TNF-hämmare och jämfört med enbart Patientpopulation: RA med aktiv sjukdom trots Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Efter veckor: (alla TNF-hämmare) efter veckor: (3 RCT) (adalimumab) Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 1461 (4 RCT) efter 54 veckor: 11 % (1 RCT) 0.3 (etanercept) 7.5 till 21 % (infliximab) efter 102 veckor (1 RCT): 0.1 Efter 102 veckor: 0.3 (inflliximab) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS (1 RCT) efter 22 veckor: (enbart infliximab) Måttlig (+++)

23 Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) 1084 (1 RCT) Efter 22 veckor 14 % 17-18% (enbart infliximab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR70 kriterierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter veckor: 4 % 4.1 ( ) (alla TNR-hämmare) 5.2 ( ) (adalimumab) 9.8 ( ) (etanercept) 3.2 ( ) (infliximab) 13 % (alla TNFhämmare) 19 % (adalimumab) 15 % (etanercept) 9 % (infliximab) (Hög ++++) Respons enligt ACR20 kriterierna SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter veckor: 22 % 2.6( ) (alla TNF-hämmare) 2.9 ( ) (adalimumab) RR 2.7 ( ) (etanercept) RR 2.4 ( ) (infliximab) 37 % (alla TNFhämmare) 39 % (adalimumab) 44 % (etanercept) 30 % (infliximab) God eller moderat respons enligt EULARs kriterier 1084 (1 RCT) Efter 22 veckor: 44 % 31-35% (infliximab) Måttlig (+++) Respons enligt ACR50 kriterier SÖ (5 RCT, 1522 patienter) Efter veckor: 9 % 4.1 ( ) (alla TNF-hämmare) RR 4.8 ( ) (adalimumab) 26 % (alla TNFhämmare)

24 11.7 ( ) (etanercept) 3.2 ( ) (infliximab) 36 % (adalimumab) 35 % (etanercept) 20 % (infliximab) Efter 54 veckor: Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad (vd Heijde eller annan modifiering) 1047 (2 RCT) Efter veckor: Efter 102 veckor: till 7.7 (Sharp vd Heijde) (infliximab) -2.6 till 1.9 (modifierad Sharp) (adalimumab) Efter 102 veckor: till 13.0 (Sharp vd Heijde) (infliximab) Måttlig (+++) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära eller över MKVS (>6 poäng/år i samtliga infliximab armar(3)) Efter veckor: Global fysisk funktion SF36 physical component summary score 1136 (3 RCT) Efter 52 veckor: 6.5 Efter 54 veckor: 19.5% Efter 102 veckor: (adalimumab) 10 poäng i 6 domäner vs i 2 domäner för placebo (data not shown) Måttlig (+++)

25 (etanercept) 6.5%- 26 % (infliximab) Efter 102 veckor: (infliximab) (alla TNFhämmare) Antal svullna leder 1461 (4 RCT) Efter veckor: Efter 52 veckor: 13 % (adalimumab) 8 (etanercept) 24 % -50 % (infliximab) Antal ömma leder 1461 (4 RCT) Efter veckor: Efter 52 veckor: 23 % (alla TNFhämmare) (adalimumab) 12 (etanercept)

26 26 % -52 % (infliximab) (alla TNFhämmare) Global hälsa (VAS 0-100) 979 (3 RCT) Efter veckor: (adalimumab) 20 (etanercept) (alla TNFhämmare) Smärta (VAS 0-100) 979 (3 RCT) Efter veckor: (adalimumab) 20 (etanercept) Kommentarer: Kliniskt relevanta skillnader observerades för samtliga avgörande effektmått. Den absoluta förbättringen jämfört med kontrollgruppen är av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab avseende ledfunktion mätt med HAQ och respons enligt ACR70 kriterierna. Medelförändring i sjukdomsaktivitet och remission finns endast redovisade för infliximab, för vilken man ser en kliniskt relevant skillnad jämfört med kontrollgruppen. Skillnaderna i respons enligt ACR20 och ACR50 kriterierna var av samma storleksordning för adalimumab, etanercept och infliximab. Skillnader i progress av ledskador på röntgen har studerats för adalimumab och infliximab, och man ser en lägre progress i behandlingsgrupperna, med större absolut skillnad i studien av infliximab. Effekten av infliximab på progress av ledskador på röntgen kvarstod efter 2 år. Det finns skillnader med viss variation avseende förbättring av global fysisk funktion (mätt med SF-36) (adalimumab och infliximab, även rapporterat för etanercept utan data). Effekten av infliximab på SF-36 kvarstod efter 2 år. Konsistent större förbättring ses vid behandling med TNF-hämmare avseende svullna och ömma leder (adalimumab, etanercept och infliximab) samt global hälsa och smärta (enbart adalimumab och etanercept).

27 Bilaga Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6 ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde för DAS (=låg sjukdomsaktivitet). EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. Total Sharp score modifierad t.ex. enligt van der Heijde: Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder. SF-36: Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion. HU13: validerat, icke-sjukdomsspecifikt instrument för skattning av hälsorelaterad livskvalitet, baserat på ett självadministrerat frågeformulär. 0 motsvarar död och 1.0 perfekt hälsa. Skalan motsvarar den som används vid de i tillstånds-åtgärdslistan nämnda EQ5D och RAQOL. Referenser: 1. Hochberg, MC, Tracy, JK, Flores, RH. "Stepping-up" from methotrexate: a systematic review of randomised placebo controlled trials in patients with rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2001; 60 Suppl 3:iii Tugwell, P, Pincus, T, Yocum, D, Stein, M, Gluck, O, Kraag, G, et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med. 1995; 333(3): Lipsky, PE, van der Heijde, DM, St Clair, EW, Furst, DE, Breedveld, FC, Kalden, JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000; 343(22): Weinblatt, ME, Keystone, EC, Furst, DE, Moreland, LW, Weisman, MH, Birbara, CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003; 48(1): Keystone, EC, Kavanaugh, AF, Sharp, JT, Tannenbaum, H, Hua, Y, Teoh, LS, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004; 50(5): Westhovens, R, Yocum, D, Han, J, Berman, A, Strusberg, I, Geusens, P, et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2006; 54(4):

28 7. Weinblatt, ME, Kremer, JM, Bankhurst, AD, Bulpitt, KJ, Fleischmann, RM, Fox, RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999; 340(4): Alonso-Ruiz, A, Pijoan, JI, Ansuategui, E, Urkaregi, A, Calabozo, M, Quintana, A. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord. 2008; 9: Maini, RN, Breedveld, FC, Kalden, JR, Smolen, JS, Furst, D, Weisman, MH, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum. 2004; 50(4):

29 Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med i kombination med tocilizumab jämfört med fortsatt per os Rad: D12.13 vs D12.09 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 2 systematiska översikter och 8 RCT som berörde behandling med tocilizumab vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan tocilizumab i kombination med och behandling hos patienter med otillräcklig effekt av. En systematisk översikt behandlade området placebokontrollerade studier av behandling med tocilizumab för RA patienter [1]. Översikten differentierade inte mellan studier hos patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare och andra studier, och var inte disponerad så att den kunde användas för direkt extraktion av data om effektmått för den aktuella jämförelsen. Vid granskning av samtliga RCT identifierades tre studier med en patientpopulation som motsvarade den aktuella jämförelsen [2-4]. Patienterna hade aktiv RA enligt inklusionskriterierna (se tabell 1). Granskningen begränsades till patienter som erhållit den i Sverige godkända dosen (8 mg/kg intravenöst var 4:e vecka) behandlingsarmar där patienterna erhållit lägre doser inkluderades ej. 2

30 Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Maini, 2006 (CHARISMA) [2] Smolen, 2008 (OPTION) [3] Studiedesign RCT Dubbelblind 16 veckor ITT Multicenter Europa RCT Dubbelblind 24 veckor ITT Multicenter Europa, Canada, Sydamerika, Kina, Thailand Patientpopulation RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 6/68 ömma leder CRP 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=151 Medelduration år i de olika armarna RF positiva % DAS28 medel Medelålder 50 år 76 % kvinnor RA Aktiv sjukdom trots 6/66 svullna och 8/68 ömma leder CRP > 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=623 Medelduration 7.6 år RF positiva % i de olika armarna DAS28 medel 6.8 Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka mg/vecka vs Placebo mg/vecka Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka mg/vecka vs Placebo mg/vecka Ledfunktion HAQ/M-HAQ Ej rapporterat i HAQ Medel 0.55 vs (95 % KI ) (p =0.0082) Andel med HAQ förbättring > % vs 47 % Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI i DAS28 Medel 3.57 vs i DAS28 Medel 3.1 vs p ej angivet Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Ej rapporterat EULAR remission (DAS28<2.6) 27 % vs 0.8 % 26.2 % -enheter Odds ratio 45.0 (95 % KI ) Respons ACR70 eller EULAR good response ACR70 37 % vs 16 % 21 % -enheter (p<0.05) ACR70 respons 22 % vs 2 % 20 % -enheter Odds ratio 14.2 (95 % KI ) EULAR god respons 38 % vs 3 % 35 % -enheter 3

31 Genovese, 2008 (TOWARD) [4] RCT Dubbelblind 24 veckor ITT Multicenter USA, Europa, Canada, Sydamerika, Kina, Ryssland HAQ medel 1.55 Medelålder 51 år 82 % kvinnor RA Aktiv sjukdom trots DMARD (75 % ) 6/66 svullna och 8/68 ömma leder CRP 10 mg/l eller SR > 28 mm/h N=1220 Medelduration 9.8 år RF positiva % i de olika armarna DAS28 medel 6.7 HAQ medel 1.5 Medelålder 53 år 74 % kvinnor Tocilizumab 8 mg/kg i.v. var 4:e vecka + fortsatt DMARD behandling vs Placebo + fortsatt DMARD behandling 12 % p ej angivet i HAQ Medel 0.5 vs > % vs 34 % 26 % -enheter p ej angivet i DAS28 Medel 3.17 vs EULAR remission (DAS28<2.6) 30.2 % vs 3.4 % 26.8 % -enheter ACR70 respons 20.5 % vs 2.9 % 17.6 % -enheter Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Maini, 2006 (CHARISMA) [2] ACR 20 respons ACR50 respons EULAR moderat respons 74 % vs 41 % 33 % -enheter (p=0.001) 53 % vs 29 % 24 % -enheter (p<0.05) Svullna leder Ömma leder Ej rapporterat Ej rapporterat Ej rapporterat Smolen, 2008 (OPTION) [3] 59 % vs 26 % 33 % -enheter Odds ratio 4.0 (95 % KI ) 44 % vs 11 % 33 % -enheter Odds ratio 6.6 (95 % KI ) 79 % vs 35 % 44 % -enheter 10.5 vs vs Genovese, 2008 ACR20 - alla 37.6 % vs 9.0 % 79.7 % vs 33.6 % 4

32 (TOWARD) [4] 60.8 % vs 23.5 % 34.5 % -enheter 28.6 % -enheter 42.1 % -enheter 10.3 vs vs ACR20 - endast behandlade 59.0 % vs 25.0 % 34.0 % -enheter Tabell 3: Ytterligare viktiga effektmått Författare, år Eponym Smolen, 2008 (OPTION) [3] Global fysisk funktion Global mental funktion Global sjukdomsaktivitet Smärta SF-36 PCS SF-36 MCS VAS VAS vs (95 % KI ) 7.3 vs (95 % KI ) (p=0.012) 32.7 vs vs Genovese, 2008 (TOWARD) [4] 8.9 vs vs Ej rapporterat Ej rapporterat 5

33 Evidenssummering framgår av tabellen nedan Fråga: Behandling med tocilizumab i kombination med jämfört med enbart Patientpopulation: RA, aktiv sjukdom trots behandling med Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95 % CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 1843 (2 RCT) Efter 24 veckor: Sjukdomsaktivitet mätt med DAS (3 RCT) Efter 24 veckor: Remission enligt EULARs kriterier (DAS28<2.6) 1843 (3 RCT) Efter 24 veckor: % % - enheter Respons enligt ACR70 kriterierna 1994 (3 RCT) Efter 24 veckor: 2 16 % % -enheter EULAR good response 623 (1 RCT) Efter 24 veckor: 3 % 35 % -enheter Respons enligt ACR20 kriterierna 1994 (3 RCT) Efter 24 veckor: % % -enheter Respons enligt ACR50 kriterierna 1994 (3 RCT) Efter 24 veckor: 9-29 % % -enheter EULAR moderat respons 1843 (2 RCT) Efter 24 veckor: % % -enheter Antal svullna leder (0-66) 1843 (2 RCT) Efter 24 veckor: med

34 Antal ömma leder (0-68) 1843 (2 RCT) Efter 24 veckor med Global fysisk funktion (SF-36 physical component score) 1843 (2 RCT) Efter 24 veckor: med Global mental funktion (SF-36 mental component score) 1843 (2 RCT) Efter 24 veckor: med Global sjukdomsaktivitet (VAS 0-100) 623 (1 RCT) Efter 24 veckor: med Måttlig (+++) Smärta (VAS 0-100) 623 (1 RCT) Efter 24 veckor: med Måttlig (+++) Kommentarer: Robust underlag med samstämmiga resultat för flertalet effektmått. Likartade studiepopulationer i 3 RCT. Kort uppföljningstid (max 24 veckor). Referenser 1. Plushner, SL. Tocilizumab: an interleukin-6 receptor inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother. 2008; 42(11): Maini, RN, Taylor, PC, Szechinski, J, Pavelka, K, Broll, J, Balint, G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006; 54(9): Smolen, JS, Beaulieu, A, Rubbert-Roth, A, Ramos-Remus, C, Rovensky, J, Alecock, E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008; 371(9617): Genovese, MC, McKay, JD, Nasonov, EL, Mysler, EF, da Silva, NA, Alecock, E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008; 58(10):

35 Litteratursökningar PubMed Rörelseorganens sjukdomar - tocilizumab Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rhematoid artrit - tocilizumab 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) MH "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] FT/tiab rheumatoid arthritis[tiab] or 2 or Substance name "tocilizumab "[Substance Name] TW anti-il-6 receptor antibody[tw] OR anti-interleukin-6 receptor inhibitor[tw] OR interleukin (IL)-6 receptor antagonist[tw] OR tocilizumab[tw] 7. 5 or and SÖ RCT PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga: Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6. (DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9) ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde <3.2. EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. SF-36: Short form-36 Validerat, självadministrerat, icke-sjukomsspecifikt frågeformulär som mäter global funktion delas upp på fysisk och mental funktion. 8

36 Tillstånd: Reumatoid artrit (RA) med otillräcklig effekt av per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med i kombination med abatacept jämfört med fortsatt behandling med per os Rad: D12.14 & D12.09 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 15 systematiska översikter och 17 RCT som behandlade behandling med abatacept och vid RA (se sammanställning av litteratursökning i arbetsdokumentet för jämförelsen av raderna 135y och 129). Samtliga abstracts granskades för att identifiera systematiska översikter och studier av jämförelser mellan behandling med abatacept i kombination med och behandling med enbart hos patienter med ofullständig effekt av. 2

37 Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Kremer, 2003 [1] Data även i: Kremer, 2005[2]) och Emery, 2006 [3] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT Dubbelblind 12 månader ITT 8 centra USA, Kanada, Sydamerika, Australien, Europa RA Aktiv sjukdom trots 10/66 svullna och 10/68 ömma leder och CRP 10 mg/l N=234 Medelduration 9.3 år RF positiva 95 % Erosiva 100 % HAQ medel 1.0 Medelålder 55 år 70 % kvinnor Abatacept 10 mg/kg i.v. dag 1, 15, 29 och därefter varje månad mg/vecka vs Placebo mg/vecka Ledfunktion HAQ/M-HAQ som andel av baslinjevärdet Efter 6 månader: 41.5 % vs 14.1 % 27.4 % -enheter p<0.05 Efter 12 månader: 42.3 % vs 10.3 % 30.2 % -enheter Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Ej rapporterat Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI EULAR remission DAS28<2.6 Efter 6 månader: 26.1 % vs 9.2 % 16.9 % -enheter Efter 12 månader: 34.8 % vs 10.1 % 24.7 % -enheter Respons ACR70 eller EULAR good response ACR70 Efter 6 månader: 16.5 % vs 1.7 % 14.8 % -enheter Efter 12 månader: 20.9 % vs 7.6 % 13.3 % -enheter p= Efter 6 månader: 58.3 % vs 33.6 % 24.7 % -enheter Efter 12 månader: 49.6 % vs 27.7 % 21.9 % -enheter 3

38 Kremer, 2006 AIM [4] Data även i: Russell, 2007 [5] RCT Dubbelblind 12 månader ITT Multicenter USA, Kanada, Sydamerika, Europa RA Aktiv sjukdom trots 10/66 svullna och 10/68 ömma leder och CRP 10 mg/l N=656 Medelduration 8.7 år RF positiva 80 % DAS28 medel 6.4 HAQ medel 1.7 Medelålder 51 år 80 % kvinnor Abatacept 10 mg/kg i.v. dag 1, 15, 29 och därefter var 28:e dag + 15 mg/vecka vs Placebo + 15 mg/vecka % vs 39.3 % 24.4 % -enheter (95 % KI ) stratifierad för sjukdomsduration: 2 år: 0.74 vs Ej rapporterat EULAR remission DAS28<2.6 Efter 6 månader: 14.8 % vs 2.8 % 12.0 % -enheter Efter 12 månader: 23.8 % vs 1.9 % 21.8 % -enheter ACR70 Efter 6 månader: 19.8 % vs 6.5 % 13.3 % -enheter Efter 12 månader: 28.8 % vs 6.1 % 22.7 % -enheter >2-5 år: 0.76 vs >5-10 år: 0.63 vs >10 år: 0.53 vs totalt, justerad 1 ANOVA: 0.68 vs (95 % KI ) 4