Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

2 Arbetsdokument Nationella Riktlinjer Tillstånd: Reumatoid artrit (RA), oaett sjukdomsduration Åtgärd: Behandling med abatacept, biverkningar och oönskade effekter jämfört med abataceptnaïva RA patienter Metod: Litteratursökning i PubMed , kompletterad identifierade 83 systematiska översikter/reviews och 17 RCT med information om biverkningar/oönskade effekter vid behandling av RA med abatacept, se sammanställning av litteratursökning nedan. Dessutom fanns en epublicerad metaanalys av allvarliga infektioner i RCT med bl a abatacept. En kompletterande sökning på alla listade biverkningar/oönskade händelser i tillståndsåtgärdslistan gjordes av granskaren Alla identifierade abstracts och ett antal artiklar granskades. I arbetsdokumentet har inkluderats en relevant systematisk översikt [1] om säkerhet/biverkningar vid abataceptbehandling av RA baserad på 5 RCT [2-6], metaanalysen av allvarliga infektioner i RCT [7], öppen förlängning till 2 års behandlingstid av 2 RCT [8-9], där dubbelblinddelen ingår i den systematiska översikten och metaanalysen samt en RCT med direkt jämförelse mellan abatacept, infliximab och placebo [10]. Arbetsdokumentet uppdaterades sommaren Litteratursökning i PubMed (socialstyrelsen) identifierade 23 systematiska översikter och 15 RCT publicerade sen föregående sökning. Arbetsdokumentet kompletterades med en RCT av abatacept vid tidig RA [11], en öppen studie av olika switchregim till abatacept efter TNF-hämmarbehandling [12], en öppen förlängning till 5 års behandling [13] av en tidigare RCT samt, efter kompletterande sökning av granskaren med två observationsstudier av malignitet [14] respektive sjukhusvård för infektion [15] vid abataceptbehandling. Det finns också flera översikter/metaanalyser publicerade sen föregående sökning som inte har inkluderats i arbetsdokumentet då de omfattar studier gjorda före och inte ändrar resultatet av granskningen. Resultat abatacept: Den systematiska översikten av 5 RCT [1] omfattar totalt 2944 patienter behandlade ader eller 12 månader och följda max 14 månader. Metaanalysen av allvarliga infektioner [7] omfattar 4 av dessa RCT [2-5] och ytterligare en [16], totalt 2945 patienter med studielängd veckor. 2 års behandlingsdata finns för 710 patienter i öppen uppföljning i 2 RCT [8-9] och 5 års uppföljning för 130 patienter i en RCT [13]. Den direkta jämförelsen mellan abatacept, infliximab och placebo omfattar totalt 431 patienter med behandlingstid max 1 år (placebo ader) [10]. Observationsstudierna [14-15] omfattar totalt 4134 abataceptbehandlade patienter från 7 tidigare RCT [1, 10-11] med medeluppföljningstid 2.1 år. Resultaten listas i tabell 1A (mortalitet, kardiovaskulär händelse, infektion, allvarlig infektion) och tabell 1B (malignitet, allvarlig behandlingsrelaterad händelse, oönskad händelse/biverkning totalt, allvarlig oönskad händelse, andel som slutat studien pga. oönskad händelse, andel som slutat studien pga. allvarlig oönskad händelse, autoimmuna händelser). Alla studier omfattar etablerad RA (ej tidig

3 RA 3 år) förutom en RCT (12, tidig RA definierad som RA < 2år). Övriga biverkningar/oönskade effekter i tillstånds- och åtgärdslistan (sjukhusinläggning pga. kardiovaskulär mortalitet, allvarliga extraartikulära manifestationer, interstitiell lungsjukdom och försenad läkning av frakturer finns inte redovisat i dessa studier eller i andra systematiska översikter eller studier av abatacept vid RA) Tillägg efter kompletteringen har markerats med rubrik granskning Tabell 1 A: och biverkningar/oönskade effekter A-D (granskning : tillägg referens 12-16) Författare, år Sibilia 2007 [1] Salliot 2008 [7] Studiedesign Systematisk översikt, 5 RCT (fas II och III studier) Studielängd 6 eller 12 månader med uppföljning max 2 månader efter alutad behandling Metaanalys av allvarliga infektioner, 5 RCT publicerade tom dec 2007 Patientpopulation Etablerad RA, (medelduration 10 år) medel/högaktiv med otillräcklig effekt av MTX, andra ickebiologiska eller bio-logiska DMARDs n=2 944 (1995 abataceptbehandlade under dubbelblind, under både dubbelblind och öppen fas) Etablerad RA, medel/högaktiv med otillräcklig effekt av MTX, andra Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D Dubbelblind: 2 eller 10mg/kg (n=1995) + MTX (82%) eller annan DMARD (27%) eller biologiskt DMARD (9%) placebo (n=989) + enligt ovan (n=1960) 0.5 eller 2mg/kg (n=163) eller 10 mg/kg (n=1797) + Mortalitet Dubbelblind: n=9 (0.5%) n= 7 (0.7%) Kardiovaskulär händelse Hjärtsvikt Dubbelblind: 0.2% 0.5% Infektion Dubbelblind: 54.1% 48.7% Allvarlig infektion Dubbelblind: n=58 (3.0%) n=19 (1.9%) n=49 (2.5%) n=18 (1.7%) Pooled odds

4 Kremer, 2008 [8] Genovese 2008 [9] Studielängd veckor 4/5 RCT ingår i SÖ ovan (1) RCT (AIM) Studielängd 2 år Öppen 1-års förlängning av tidigare dubbelblind 1 års-studie. Jämförelse av biverkningar år 1 och kumulerat år1+2 för abatacept behandlade RCT (ATTAIN) Studielängd 2 år icke-biologiska eller biologiska DMARDs, ca 80% RF-positiva n=1960 (abatacept), n=985 (placebo) Etablerad RA (medelduration 8.5 år) 547 pat startade år 1 (385 abatacept, 162 placebo) 539 pat startade år 2 (378 som fått abatacept, 161 placebo) 488 fullföljde år 2. Medelbehandlings tid med abatacept totalt 22.7 mån Etablerad RA Initialt aktiv RA MTX eller annan DMARD eller biologiskt DMARD placebo (n=985) + enligt ovan (10 mg/kg) +MTX placebo+mtx År 2 Samtliga fick (10 mg/kg) +MTX (10 +MTX n=1 (0.2% ) Lungaspergillos +2 n=3 (0.5%) Myokardischemi Lobär pneumoni (lungaspergillos år 1) n=1 (0.4%) Ej specifikt rapporterat Ej specifikt rapporterat +MTX n=244 (56.4%) 90.9/ n=400 (67.3%) 77.6/100 n= 97 (37.6%) ratio placebo 1.35 ( ) Högdos (10 mg/kg= rekommenderad dos) placebo 1.35 ( ) Lågdos ( 2 mg/kg) placebo 0.84 ( ) Högdos lågdos 2.16 ( ) +MTX n=17 (3.9%) 4.2/100 År1+2 n=43 (7.2%) 4.3/100 n=6 (2.3%)

5 Schiff, 2008 [10] Westhoven s, ARD, 2009 [11] Öppen förlängning 18 mån av tidigare dubbelblind 6 månaders studie. Jämförelse av biverkningar vid 6 mån och kumulerat för 6+18 månader för abataceptbehandlade RCT (ATTEST) Studielängd 1 år, placeboarm Biverkningar vid 6 mån redovisas för abatacept, infliximab och placebo, vid 12 mån kumulerat för abatacept och infliximab med exklusion av de tidigare placebopatienterna som fått abatacept efter 6 mån RCT (tidig RA) en behandlingsgrupp, en kontrollgrupp, studielängd 2 år, här rapporteras med inadekvat svar på anti-tnf terapi 391 pat (258 abatacept, 133 placebo startade första, 317 pat (218 abatacept och 99 placebo)startade > 222 fullföljde år 2. Etablerad RA (medelduration 8 år) Medel/högaktiv sjd och otillräcklig effekt av MTX Aktiv tidig RA (medelduration 6.5 mån) och prognostiskt ogynnsamma faktorer, MTX- mg/kg) +DMARD placebo+dmard > alla fick abatacept (10 mg/kg) +DMARD (10 mg/kg var 4:e v) +MTX (n=156) eller Infliximab (3 mg/kg var 8:e vecka)+mtx (n=165) eller placebo (var 4:e v) +MTX (n=110) Efter fick placebopatienterna (fortsatt blindat) (10 mg/kg) +MTX (n=256) placebo+mtx (n=253) (hjärtinfrakt) 6+18 mån n=2 (0.6%) (pneumoni+ pat från <6mån) n=1 (0.6%) Infliximab n=1 (0.6%) Placebo= 0 12 mån n=1 (0.6%) Infliximab n=2 (1.2%) n=2 (0.8%) pneumoni+ tarmblödning, hjärtinfarkt) n=4 (1.6%) Ej specifikt rapporterat 108.8/ mån n=234 (65.5%) 89.4/100 n=132 (51.6%) n=139 (54.9%) 5.3/ mån n=25 (7.0%) 5.0/100 n=2 (1.3%) Infliximab n=7 (4.2%) Placebo n=3 (2.7%) 12 mån n=3 (1.9%) Infliximab n=14 (8.5%) n=5 (2.0%) pneumoni, gastroenterit, cellulit, pseudomonas lunginfektion,

6 Schiff, 2009 ARRIVE [12] Westhoven s, J Rheum, 2009 [13] 1 års data naiva (MTX max 3 veckor) n=509 pat Öppen studie, en grupp med wash-out av TNF-hämmare innan start, en grupp utan washout direct switch RCT Studielängd 5 år Öppen 4-års förlängning av tidigare dubbelblind 1 års-studie (ingår i ref 1 ovan). Jämförelse av biverkningar år 1 och kumulerat år 1-5 för abatacept behandlade Aktiv RA med TNF svikt med eller utan samtidig DMARD behandling Etablerad, (medelduration 9.4 år) aktiv RA trots MTX 339 pat startade år 1 (220 abatacept, 119 placebo). 219 startade år 2, 130 fullföljde år pat fick abatacept 10mg/kg i 5 år. (10 mg/kg) start > 2mån sen sista TNFhämmardos Wash-out +forts ev DMARD (n=449) (10 mg/kg) start vid nästa planerade TNF dos tillfälle + forts ev DMARD (n=597) (dubbel-blind) (10 mg/kg n=115 eller 2 mg/kg n=105) +MTX placebo+mtx n=119 År 2-5 (öppen) samtliga fick (10 mg/kg) +MTX n=1(0.2%) (hjärtsvikt) n=1(0.16%) (hjärtstopp) n=1 (0.5%) lungcancer -5 n=5 (1.7%) lungcancer 1, hjärt/lungsvikt 2, död i samband med kranskärlsop 1 Ej specifikt rapporterat Ej specifikt rapporterat n=176 (39.2%) n=231 (28.7%) 94.2/100 pat år /100 pat år postoperativ sårinfektion n=5 (2.0%) n=12 (2.7%) n=13 (2.2%) Ingen opportunist, ingen tuberkulos 2.1/100 pat år /100 pat år pneumoni 3, divertikulit 3, abscess 2, septisk artrit 2, cellulit 2, sinuit 2 Simon, Observationsstudie. I de 7 abatacept 2 mg/kg,

7 2009 [14] Förekomst av maligniteter (utom non-melanoma skin cancer ) i 7 abatacept RCT (ingår i ref ovan) jämförs med förekomst i 5 RA cohorter (RA register i Europa, USA, Kanada) och befolkningsdata från USA (SEER databas) Simon, 2010 [15] Observationsstudie. Förekomst av tuberkulos samt sjukhusvård för infektion i 7 abatacept RCT (ingår i ref ovan) jämförs med förekomst i 6 RA cohorter (RA register i Europa, USA, Kanada samt RA i svenska patientregistret) RCT ingår pat med etablerad, aktiv RA följda under dubbelblindfas och öppen förlängning (n=4134 motsvarande 8388 personår exponering och medel uppföljningstid 2.1 år) RA cohorterna inkluderar DMARD behandlade RA patienter, medeluppföljnings tid år I de 7 abatacept RCT ingår pat med etablerad, aktiv RA följda under dubbelblindfas och öppen förlängning (n=4134 motsvarande 8392 personår exponering och medel uppföljningstid 2.1 år) oftast 10 mg/kg +MTX icke-biologisk DMARD behandling, ej specificerat 2 mg/kg, oftast 10 mg/kg +MTX icke-specificerad behandling Sjukhusvård för infektion Dubbelblind fas 3.05/100 pat år Placebobehandlade 2.15/100 patår /100 pat år SIR abatacept poolade RA cohorter

8 RA cohorterna inkluderar patienter, medeluppföljningstid år 1.16 (95% CI ) Tb n=3 0.04/100 pat år Tabell 1B: och biverkningar/oönskade händelser E - K (granskning : tillägg referens 12-16) Författare, år Sibilia 2007 [1] Effektmått E Effektmått F Effektmått G Effektmått H Effektmått I Effektmått J Effektmått K Malignitet Dubbelblind: n=27 (1.4%) n=11 (1.1%) Incidence rates / Allvarlig behandlingsrelaterad händelse Akut infusionsreaktion i fas IIIstudierna (inom 1 tim från start av infusion): 9.8% 6.7% Allvarliga infusionsreaktion er i abataceptgruppen: Flush (n=3) Oönskade händelser, totalt Dubbelblind: 88,8% 85.1% Öppen fas: 88,2% Allvarliga oönskade händelser, totalt Dubbelblind: 14.0% 12.5% Öppen fas: 20% Andel som alutat studien pga. oönskad händelse Dubbelblind: 5.8% 3.9% Andel som alutat pga. infusionsreaktion 0.4% 0.2% Andel som alutat studien pga. allvarlig oönskad händelse Dubbelblind: 2.8% 1.6% Autoimmuna händelser Dubbelblind: n=28 (1.4%) n=8 (0.8%) Öppen fas: 1.9% Utvecklande av pos ANA vid 12 mån 9.7%

9 Kremer, 2008 [8] +MTX maligniteter varav basalcellscancer 6, lungcancer 2, lymfom 2, skivepitelcancer 2 Yrsel (n=2) Överkänslighet (n=2) +MTX n= 380 (87.8%) 300/100 År1+2 n=550 (92.6%) 258/100 +MTX n=68 (15.7%) 17.7/100 År1+2 n=149 (25.1%) 16.3/100 +MTX n=19 (4.4%) År1+2 n=38 (6.4%) +MTX n=10 (2.3%) År1+2 n=24 (4.0%) 10.8% För typ av autoimmuna händelser i övrigt, se text nedan. +MTX år 1+2 n=15 För typ av autoimmuna händelser i övrigt, se text nedan. Genovese, 2008 [9] Schiff, 2008 [10] +DMARD 6+18 mån 11 maligniteter varav basalcellscancer 3, skivepitelcancer hud 2, T cells lymfom 1 : n=1 (0.6%) n=2 (1.2%) Placebo: n=1 (0.9%) 12 mån Akut infusionsreaktion: : n=8 (5.1%) n=30 (18.2%) Placebo: n=11 (10.0%) n=205 (79.5%) 436/ mån n=329 (92.2%) 309/100 : n=129 (82.7%) n=140 (84.8%) Placebo: n=92 (83.6%) 12 mån n=28 (10.9%) 25.6/ mån n=103 (28.9%) 23.4/100 : n=8 (5.1%) n=19 (11.5%) Placebo: n=13 (11.8%) 12 mån n=10 (3.9%) 6+18 mån n=25 (7.0%) : n=3 (1.9%) n=8 (4.8%) Placebo: n=1 (0.9%) 12 mån n=8 (3.1%) 6+18mån n=18 (5.0%) : n=2 (1.3%) n=4 (2.4%) Placebo: n=0 12 mån n= mån n=15 : n=1 (0.6%) n=1 (0.6%) Placebo: n=1 (0.9%) 12 mån

10 Westhoven s, ARD, 2009 [11] : n= 1 (0.6%) n=2 (1.2%) n=1 (0.4%) pankreascancer 0% 12 mån : n=11 (7.1%) n=41 (24.8%) Akut infusionsrelaterad händelse: n=16 (6.3%) varav en svår (svår urtikaria) n=5 (2.0%) : n=139 (89.1%) n=154 (93.3%) n=217 (84.8%) n=211 (83.4%) : n=15 (9.6%) n=30 (18.2%) n=20 (7.8%) n=20 (7.9%) : n=5 (3.2%) n=12 (7.3%) n=8 (3.5%) n=11 (4.3%) : n=4 (2.6%) n=6 (3.6%) n=3 (1.2%) n=3 (1.2%) : n=2 (1.3%) n=1 (0.6%) n=6 (2.3%) n=5 (2.0%) Schiff, 2009 ARRIVE [12] Westhoven s, J Rheum, 2009 ([13] n=4 (0.9%) n=2 (0.3%) 2.1/100 pat år /100 pat år (17 maligniteter hos 14 pat; 4.9%) basalcellscancer 6, skivepitel-cancer 3, lungmalignitet 4, skivepitelcancer hud 1, Akut infusionsrelaterad händelse: n=20 (4.5%) n=37 (6.2%) varav en svår (utslag) ej specifikt angett låg -5 oförändrat låg n=350 (78%) n=473 (79.2%) 489.7/100 pat år /100 pat år (283/287 abtacept beh pat; 98.6%) De som behandlats med 10mg/kg: n=50 (11.1%) n=59 (9.9%) 20.0/100 pat år /100 pat/år (n=132;46%) n=17 (3.8%) n=24 (4.0%) 18 pat (8.2%) pat (17.1%) n=9 (2.0%) n=8 (1.3%) 9 pat (4.1%) pat (11.1%) n=4 (0.9%) n=9 (1.5%) Ej rapporterat pat varav psoriasis hos 6, kutan vaskulit 2, reumatoid vaskulit 1, erytema nodosum 1, vaskulit 1, sicca

11 Simon, 2009 [14] blåscancer 1, bröstcancer 1, ovarialcancer 1 51 maligniteter 0.61/100 pat år 1924 maligniteter /100 pat år SIR abatacept poolade RA cohorter All malignitet 0.68 (95% CI ) Bröstcancer 0.42 ( ) Colorektal 0.33 ( ) Lungcancer 1.07 ( ) Lymfom 0.89 ( ) 531.4/100 pat år /100 pat år syndrom 1, multipel skleros 1 Tre tuberkulosfall rapporteras i den systematiska översikten (två abataceptbehandlade, en i placebogrupp). Tre studier rapporterar typ av autoimmuna händelser (1,8,9). I dubbelblind fas i den systematiska översikten [1] rapporteras psoriasis (n=10 med abatacept, n=0 för placebo), vaskulit (n=5 med abatacept, n=2 för placebo), SLE (n=2 för abatacept, n=0 för placebo). I öppen fas rapporteras psoriasis (0.7%), vaskulit (0.3%), SLE (n=1) och multipel skleros (n=1). I (8) redovisas autoimmuna händelser för abataceptbehandlade år 1+2: psoriasis (n=7), vaskulit (n=3), keratoconjunctivitis sicca (n= 2), hudvaskulit (n=1), erythema nodosum (n=1), Sjögrens syndrom (n=1) och SLE (n=1). I (9) rapporteras autoimmuna händelser som förekommit hos mer än en patient (psoriasis n=3 och vaskulit n=2) för abataceptbehandlade år 1+2. I en av studierna [5] i den systematiska översikten [1] finns en subgruppsanalys av biverkningar hos patienter med olika comorbiditet. Frekvensen allvarliga biverkningar var markant högre hos abataceptbehandlade RA patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (n=37)

12 än hos placebobehandlade RA patienter med KOL (n=17), 27% respektive 5.9%, och bestod framför allt av biverkningar från respirationssystemet. I två av studierna [5-6] i den systematiska översikten ingår patienter som behandlas med en kombination av abatacept och andra biologiska DMARDs (etanercept, infliximab, adalimumab eller anakinra). En ökad andel biverkningar sågs hos abataceptbehandlade patienter med samtidig biologisk bakgrundsbehandling jämfört med placebo, medan andelen biverkningar var likartad hos abatacept och placebobehandlade som hade bakgrundsbehandling med icke-biologiska DMARDs. I en av de ingående studierna [5] var frekvensen rapporterade allvarliga biverkningar 22% hos abataceptbehandlade patienter med samtidig biologisk bakgrundsbehandling och 12.5% hos de placebobehandlade. Motsvarande siffror för de med icke-biologisk bakgrundsbehandling var 11.7% för abatacept och 12.2% för de placebobehandlade. En ökning sågs framför allt av infektioner och maligniteter. Risk för malignitet hos abataceptbehandlade RA patienter jämfört med normalbefolkning beräknades i den systematiska översikten [1]. Man använde befolkningsdata från SEER (United States Surveillance and End Results) och fann en ökad standardiserad incidence ratio (SIR) för lungcancer (SIR=2.25; CI baserat på 11 fall) och lymfom (SIR=3.00; CI baserat på 4 fall). I dubbelblind fas rapporterades lungcancer hos 4 abataceptbehandlade, ingen i placebogruppen. Ytterligare 5 fall inträffade under öppen fas. I dubbelblind fas rapporterades ett lymfom hos abataceptbehandlad, inget i placebogruppen och ytterligare 2 fall i öppen fas. Granskning (ref har adderats): Inga nya säkerhetsproblem har framkommit. Vid tidig RA (1 års uppföljning, 256 abataceptbehandlade) är biverkningarna likartade för abatacept och placebogrupperna, förutom fler infusionsreaktioner, oftast milda, i abataceptgruppen (6.3% 2.0%) [11]. Vid byte till abatacept efter TNF-hämmarbehandling är biverkningarna likartade om uppehåll görs > 2 mån efter sista TNF-hämmardos eller vid direkt start av abatacept [12]. Detta är en kort (), öppen studie, men torde ändå vara relevant som stöd för läkemedelsbyte utan wash-out period. Vid öppen långtidsuppföljning av abataceptbehandling upp till 5 år är frekvens och typ av biverkningar/oönskade händelser väsentligen oförändrade jämfört med under dubbelblindfas år 1 [13], men hittills finns bara redovisat 53 pat med abataceptbehandling ~10 mg/kg i 5 år, varför underlaget för att bedöma långtidseffekter av abatacept fortfarande är begränsat. Förekomst av malignitet [14], tuberkulos och sjukhusvård för infektion [15] i 7 abatacept RCT är jämförbart med vad som rapporterats bland icke-biologiskt behandlade RA patienter i 5-6 olika RA register/cohorter. Begränsningar i dessa studier baserat på en blandning av RCT information och observationsstudier är bl a kort uppföljningstid (fr a för bedömning av malignitetsrisk) för abataceptbehandlade (medel 2.1 år), att non-melanoma skin cancer ej ingår i uppföljningen och att studiepatienterna screenats med mammografi och för tuberkulos före studiestart vilket inte gjorts konsekvent i jämförelsepopulationerna.

13 Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Biverkningar/oönskade effekter av behandling av RA med abatacept jämfört med abataceptnaïva RA patienter Patientpopulation: RA (etablerad) Vårdmiljö: reumatologmottagning/dagvård/slutenvård (rutiner för var infusionsbehandling ges kan variera, framgår ej i studierna var det givits) Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Mortalitet 2944 (5) 0.7% -0.2% låg Få händelser, kort uppföljning Kardiovaskulär händelse (hjärtsvikt) 2944 (5) 0.5% -0.3% låg Infektion 2944 (5) 48.7% 5.4% låg Allvarlig infektion 2944 (5) 2945 (5) 1.9% 1.7% Pooled OR 1.35 ( ) 1.1% 0.8% låg För litet underlag/power för signifikans Malignitet 2944 (5) 1.1% 0.3% låg Få händelser, kort uppföljning, signaler om lymfom och lungcancer men inga riskberäkningar mot abatacept-naïva Allvarlig behandlingsrelaterad händelse (akut infusionsreaktion) 2944 (5) 6.7% 3.1% hög

14 Oönskad händelse 2944 (5) 85.1% 3.7% hög Allvarlig oönskad händelse 2944 (5) 12.5% 1.5% hög Andel som alutat pga. oönskad händelse Andel som alutat pga. allvarlig oönskad händelse 2944 (5) 3.9% 1.9% hög 2944 (5) 1.6% 1.2% hög Autoimmuna händelser 2944 (5) 0.8% 0.6% måttlig För litet underlag i population med grundrisk för autoimmuna händelser Betydelse av comorbiditet: kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och allvarlig oönskad händelse 1456 (1) varav 54 med KOL 5.9% 21.1% låg En studie, få patienter med KOL Kombinationsbehandling med biologiska jämfört med ickebiologiska DMARDs och allvarlig oönskad händelse 1465 (1) varav 167 med biologiskt DMARD, 1272 ickebiologiskt DMARD +ickebiologiskt DMARD 11.7% +biologiskt DMARD +10.6% måttlig Granskning : Behandling av tidig RA: Oönskad händelse Behandling av tidig RA Allvarlig oönskad händelse 509 (1) 83.4% -1.4 låg Endast en studie 509 (1) 7.9% -0.1 låg Endast en studie

15 Etablerad RA Oönskad händelse vid washout jämfört med direktstart av abatacept efter TNF-hämmare Etablerad RA Allvarlig oönskad händelse vid wash-out jämfört med direktstart av abatacept efter TNF-hämmare 1046(1) 79.2% -1.2 låg 1046 (1) 9.9% -1.2 låg Endast en studie, 6 mån Endast en studie, 6 mån Etablerad RA Oönskad händelse vid uppföljning 5 år 219 vid start, 130 år 5 (1) /100 pat år år / 100 pat år Mycket låg Endast 53 pat behandlade med abatacept 10 mg/kg i 5år Etablerad RA Allvarlig oönskad händelse vid uppföljning 5 år 219 vid start, 130 år 5 (1) /100 pat år 20.0/100 pat år Mycket låg Endast 53 pat behandlade med abatacept 10 mg/kg i 5år Etablerad RA Malignitet i jämförelse med andra RA cohorter 4134 RA (1) Incidence rates abatacept poolade RA cohorter 0.68 ( ) Mycket låg 2.1 års medeluppföljning för abataceptbehandla de kort för malignitet, abataceptbehandla de screenade med mammografi före behandlingsstart Etablerad RA Incidence rates abatacept poolade Mycket låg

16 Sjukhusvård för infektion i jämförelse med andra RA cohorter 4134 RA RA cohorter 1.16 ( ) (1) Etablerad RA Tuberkulos i jämförelse med andra RA cohorter 4134 RA (1) /100 pat år 0.04/100 pat år Mycket låg behandlade är screenade för tbc innan behandlingsstart vilket ej konsekvent gjorts i jämförelsecohorterna Kommentarer abatacept: I en systematisk översikt som sammanfattar 5 RCT med patienter och 6-12 månaders behandlingstid finns inga stora skillnader i frekvens och typ av rapporterade biverkningar mellan abatacept- och placebobehandlade RA patienter, men tendensen är fler biverkningar/oönskade händelser hos abataceptbehandlade jämfört med placebo utom för mortalitet och kardiovaskulära händelser (hjärtsvikt). Uppföljning med 2 års behandlingstid finns publicerat för två av de ingående studierna inkluderande 710 patienter med likartat biverkningsmönster som i dubbelblind fas. Man ser en tendens till ökad förekomst av infektion och allvarlig infektion. Metaanalysen av allvarlig infektion ger OR=1.35 ( ), men är enligt powerberäkningar underdimensionerad för att kunna påvisa signifikant riskökning. Trots screening för tuberkulos innan behandlingsstart rapporteras tre tuberkulosfall (två med abatacept) i den systematiska översikten. Detta ger signaler om liknande problematik som för andra biologiska preparat. Den studie som finns med direkt jämförelse mellan abatacept och annat biologiskt preparat (infliximab) pekar mot mindre biverkningar med abatacept än med infliximab, men räcker inte för säker slutsats om skillnader i preparatens biverkningsprofil. I den studien rapporteras en lägre frekvens av allvarliga infektioner för abatacept än infliximab (1.9% jämfört med 8.5%), men andelen med allvarlig infektion med abatacept är här lägre än vad som rapporterats i alla övriga abataceptstudier (2.5% -7.2%), varför utfallet i just denna studie ter sig osäkert. Allmänt är underlaget för säkerhetsbedömning av abatacept vid RA fortfarande litet. Uppföljningstiden är kort och antal behandlade patienter få. Patienterna i dessa RCT är oftast en selekterad grupp RA patienter med ingen eller låg comorbiditet, låg infektionsrisk men oftast högaktiv RA

17 och skiljer sig delvis från patienter som behandlas i vanlig klinisk praxis. Ytterligare uppföljning och utvärdering behö för att säkrare kunna bedöma biverkningar/säkerhet vid abataceptbehandling av RA. Granskning : Sedan föregående granskning har ingen ny säkerhetsproblematik framkommit. Vid öppen uppföljning med upp till 5 års abataceptbehandling ses inga nya säkerhetssignaler, men hittills finns data bara publicerat för 53 pat med abataceptbehandling ~10 mg/kg (rekommenderad dos) i 5 år. Förslag till text i faktadokumentet:, en CD80/CD86:CD28 costimulationsmodulator som nedreglerar T-cellsaktivering, godkändes initialt för behandling av RA tillsammans med MTX hos patienter med måttlig till svår RA och otillräckligt svar eller intolerans mot DMARDs inkluderande minst en TNFhämmare ändrades indikationen till behandling av måttlig till svår RA tillsammans med MTX hos patienter med otillräckligt svar på tidigare behandling med DMARDs, inklusive MTX eller en TNF- hämmare. Det är det första läkemedlet med denna verkningsmekanism. Det ges som infusion 10mg/kg dag 1, efter 2 och 4 veckor, därefter var 4:e vecka. Information om biverkningar/ oönskade händelser vid behandling av RA med abatacept finns rapporterat i en systematisk översikt baserat på 5 RCT med 2944 patienter behandlade i max 12 månader, en metaanalys av allvarliga infektioner baserat på 2945 patienter och i två 2- årsuppföljningar av tidigare kortare RCT. En 1-årsstudie jämför också biverkningar mellan abatacept, infliximab (TNF-hämmare) och placebo. Underlaget för bedömning av biverkningar och säkerhet med abatacept vid RA är fortfarande begränsat. Inga stora skillnader rapporteras i typ och frekvens av biverkningar hos abataceptbehandlade jämfört med abataceptnaïva RA patienter (88.8% jämfört med 85.1% för placebo). I uppföljning upp till 2 år ses ingen ökad mortalitet eller ökad förekomst av kardiovaskulära händelser. Större underlag och längre uppföljningstid behö för att bedöma malignitetsrisk i jämförelse med abataceptnaïva RA patienter. Hittills förefaller förekomsten av lungcancer och lymfom ökad jämfört med normalbefolkning, men kan motsvara vad som rapporteras i RA populationer. Risken för allvarlig infektion kan vara ökad (3.0% jämfört med 1.9%, OR 1.35 [ ] i metaanalys). Rapporter om enstaka tuberkulosfall finns. Patienterna är screenade för tuberkulos innan studiestart. Förekomsten av autoimmuna händelser och utveckling av autoantikroppar (ANA) förefaller likartad hos abatacept- och placebobehandlade (1.4% jämfört med 0.8% för placebo). Fall med psoriasis, vaskulit och SLE finns rapporterat vid abataceptbehandling men underlaget är otillräckligt för bedömning av risk för specifika autoimmuna tillstånd. Hos RA patienter med samtidig kronisk obstruktiv lungsjukdom kan abataceptbehandling öka förekomsten av allvarliga biverkningar framför allt från respirationssystement med ca 20% jämfört med placebo. Om abatacept kombineras med andra biologiska DMARDs (etanercept, infliximab, adalimumab eller anakinra) ökar förekomsten av allvarliga biverkningar med ca 10% jämfört med kombinationen abatacept och icke-biologiska DMARDs. Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma sjukhusinläggning pga. kardiovaskulär mortalitet, allvarliga extraartikulära manifestationer, interstitiell lungsjukdom och påverkan på frakturläkning vid abataceptbehandling av RA.

18 Tillägg efter granskning : Sedan granskningen har ingen ny säkerhetsproblematik framkommit. Biverkningsmönstret ser väsentligen oförändrat ut under upp till 5 års uppföljning. Publicerad 5 års information omfattar hittills endast 130 abataceptbehandlade patienter, varav 53 behandlats med abatacept i rekommenderad dos ~10 mg/kg i 5 år. Risken för malignitet förefaller likartad den som ses hos abataceptnaïva RA patienter, men underlaget är otillräckligt för att dra slutsatser. Fortfarande behö större underlag och längre uppföljningstid för bedömning av malignitetsrisk. Förslag till slutsatser: - Erfarenheten av behandling av RA med abatacept är ännu begränsad varför osäkerhet finns i säkerhetsgranskningen, särskilt gällande långtidseffekter. - Hittills finns inte hållpunkter för ökad mortalitet (uppföljning upp till 5 år) eller ökad förekomst av kardiovaskulär sjukdom (uppföljning upp till 2 år) jämfört med abataceptnaïva RA patienter (låg evidensstyrka). Risken för lungcancer och lymfom kan vara ökad jämfört med en icke-ra population (låg evidensstyrka), men underlaget är otillräckligt för bedömning av risk för malignitet i jämförelse med abataceptnaïva RA patienter. - Behandling av RA med abatacept kan öka förekomsten av infektioner jämfört med abataceptnaïva RA patienter (54.1% jämfört med 48.7%) och av allvarliga infektioner (35% icke-signifikant ökning i metaanalys) (låg evidensstyrka). Tuberkulosfall finns rapporterat, men närmare riskbedömning kan inte göras. Patienterna är screenade för tuberkulos innan studiestart. Ingen stor skillnad ses i förekomst av autoimmuna händelser hos abataceptbehandlade RA patienter jämfört med abataceptnaïva RA patienter (1.4% jämfört med 0.8%) (måttlig evidensstyrka). Förekomst av autoantikroppar (ANA) är inte ökad hos abataceptbehandlade RA patienter jämfört med placebo efter 12 månaders behandling (9.7% jämfört med 10.8%) (måttlig evidensstyrka). Det finns inte underlag för bedömning av risk för specifika autoimmuna händelser i övrigt. - Inga stora skillnader ses mellan abataceptbehandlade och abataceptnaïva RA patienter när det gäller rapporterade biverkningar (88.8% för abatacept och 85.1% för placebo), allvarliga biverkningar (14.0% för abatacept och 12.5% för placebo), avbrytande av studie på grund av biverkning (5.8% för abatacept och 3.9% för placebo) respektive på grund av allvarlig biverkning (2.8% för abatacept och 1.6% för placebo) samt förekomst av behandligsrelaterad händelse (5.1%-9.8% för abatacept och 6.7%-10% för placebo) (hög evidenssstyrka). - behandling av RA patienter med samtidig kronisk obstruktiv lungsjukdom kan öka förekomsten av allvarliga biverkningar (framförallt från respirationssystemet) jämfört med placebo (27% jämfört med 5.9%) (låg evidensstyrka).

19 - Vid behandling av RA med abatacept är förekomsten av allvarliga biverkningar högre om abatacept kombineras med andra biologiska läkemedel (etanercept, infliximab, adalimumab eller anakinra) än med icke-biologiska DMARDs (22.3% jämfört med 11.7%) (måttlig evidensstyrka). - Underlaget är för litet för att bedöma om biverkningar/oönskade händelser med abatacept skiljer sig från infliximab (TNF-hämmare). Inga direkta jämförelser mellan abatacept och andra biologiska preparat finns. - Det saknas dokumentation om sjukhusinläggning pga. kardiovaskulär mortalitet, allvarliga extraartikulära manifestationer, interstitiell lungsjukdom och påverkan på frakturläkning vid abataceptbehandling av RA.

20 Referenser: 1. Sibilia, J, Westhovens, R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25(5 Suppl 46):S Genovese, MC, Becker, JC, Schiff, M, Luggen, M, Sherrer, Y, Kremer, J, et al. for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005; 353(11): Kremer, JM, Dougados, M, Emery, P, Durez, P, Sibilia, J, Shergy, W, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase iib, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(8): Kremer, JM, Genant, HK, Moreland, LW, Russell, AS, Emery, P, Abud-Mendoza, C, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006; 144(12): Weinblatt, M, Combe, B, Covucci, A, Aranda, R, Becker, JC, Keystone, E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006; 54(9): Weinblatt, M, Schiff, M, Goldman, A, Kremer, J, Luggen, M, Li, T, et al. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2007; 66(2): Salliot, C, Dougados, M, Gossec, L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009; 68(1): Kremer, JM, Genant, HK, Moreland, LW, Russell, AS, Emery, P, Abud-Mendoza, C, et al. Results of a two-year followup study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate. Arthritis Rheum. 2008; 58(4): Genovese, MC, Schiff, M, Luggen, M, Becker, JC, Aranda, R, Teng, J, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008; 67(4):

21 10. Schiff, M, Keiserman, M, Codding, C, Songcharoen, S, Berman, A, Nayiager, S, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008; 67(8): Westhovens, R, Robles, M, Ximenes, AC, Nayiager, S, Wollenhaupt, J, Durez, P, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis. 2009; 68(12): Schiff, M, Pritchard, C, Huffstutter, JE, Rodriguez-Valverde, V, Durez, P, Zhou, X, et al. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis. 2009; 68(11): Westhovens, R, Kremer, JM, Moreland, LW, Emery, P, Russell, AS, Li, T, et al. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol. 2009; 36(4): Simon, TA, Smitten, AL, Franklin, J, Askling, J, Lacaille, D, Wolfe, F, et al. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis. 2009; 68(12): Simon, TA, Askling, J, Lacaille, D, Franklin, J, Wolfe, F, Covucci, A, et al. Infections requiring hospitalization in the abatacept clinical development program: an epidemiological assessment. Arthritis Res Ther. 2010; 12(2):R Moreland, LW, Alten, R, Van den Bosch, F, Appelboom, T, Leon, M, Emery, P, et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum. 2002; 46(6):

22 Litteratursökningar PubMed Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. (("Arthritis, Rheumatoid"[Mesh]) OR (rheumatoid arthritis[tiab])) AND (("abatacept "[Substance Name]) OR (abatacept[tiab] OR orencia[tiab])) AND ((Humans[Mesh])) 2. Limits: Humans, RCT Substance name "abatacept "[Substance Name] tiab abatacept[tiab] or orencia[tiab] or MH "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] tiab rheumatoid arthritis[tiab] or and and 32 Limits: Humans, Review 83 PubMed via NLM Uppdatering - abatacept Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 3. (("Arthritis, Rheumatoid"[Mesh]) OR (rheumatoid arthritis[tiab])) 4. (("abatacept "[Substance Name]) OR (abatacept[tiab] OR orencia[tiab]) 5. 1 AND AND Limits Activated: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish, Publication Date from 2008/ AND systematic[sb] AND ("Randomized Controlled Trial "[Publication Type] OR random allocation[mesh] OR randomized controlled trial[tiab] OR randomised controlled trial[tiab] OR (randomised[ti] AND trial[ti]) OR (randomized[ti] AND trial[ti]) OR RCT[ti]) 9. 15