Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Observera att detta dokument innehåller flera arbetsdokument!

2 Tillstånd: Tidig RA sjukdomsduration 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart kombinationsbehandling med olika DMARDs Rad: D06.01 vs. D06.04-D06.06 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se arbetsdokumentet om behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart metotrexat vid tidig RA). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan behandling med TNF-hämmare i kombination med metotrexat jämfört med behandling med enbart kombinationer av flera sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs) vid tidig RA. Ett flertal publicerade rapporter från en enda RCT som belyste denna jämförelse identifierades [1]. Detta var en jämförelse av behandling med infliximab och metotrexat med kombinationen metotrexat, sulfasalazin och högdos prednisolon (60 mg/dag, med nedtrappning under 7 veckor till 7.5 mg/dag).

3 Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Goekopp- Ruitermann 2006 BeST [1] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT, öppen Jämförelse av fyra behandlingsstrategier med terapibyte var tredje månad styrd av sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Resultat efter 3 månader och 1 år relevanta för utvärdering av initial behandling. ITT 20 centra RA, duration 2 år (median 26 veckor) Aktiv sjukdom ( 6/68 svullna leder, 6/68 ömma, samt SR 28mm/h eller VAS global 20) Medel DAS Erosiv sjukdom 72% N= % kvinnor Infliximab 3 mg/kg vecka 0,2,6 och därefter var 8:e vecka + metotrexat mg/vecka vs metotrexat 7.5 mg/vecka + sulfasalazine 2g/dag + Prednisolon 60 mg/dag Fortsatt behandling enligt algoritm Ledfunktion HAQ/M-HAQ Förbättring av HAQ efter 3 månader: 0.8 vs (NS) Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Förbättring av DAS efter 3 månader: 1.7 vs (NS) Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Efter 3 månader: DAS<1.6: 14% vs 20 % -6% (NS) Respons ACR70 eller EULAR good response Efter 3 månader: 20% vs 20% 0 (NS)

4 Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Goekopp- Ruitermann 2006 BeST [1] ACR 20/50 respons Progress av röntgenscore Röntgenprogress ACR20 efter 3 månader; 59% vs 71% -12 % (NS) Larsen Sharp (modifierade) SENS Medelförändring i Sharp vd Heijde score efter ett år: 1.3 vs 2.0 (NS) > MKVS Progress av Sharp-vd Heijde >6 poäng/år Medelförändringen i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år

5 Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Behandling med TNF-hämmare och metotrexat jämfört med enbart kombinationsbehandling med olika DMARDs Patientpopulation: Tidig reumatoid artrit med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 261 (1 RCT) Förbättring efter 3 månader: (infliximab) Låg (++) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS 261 (1 RCT) Förbättring efter 3 månader: (enbart infliximab) Låg (++) Remission enligt European League Against Rheumatisms kriterier (DAS<1.6) 261 (1 RCT) Efter 3 månader: 20 % -6 % (infliximab) Låg (++) Respons enligt ACR70 kriterierna 261 (1 RCT) Efter 3 månader: 20 % 0 % (infliximab) (Låg++) Respons enligt ACR20 kriterierna 261 (1 RCT) Efter 1år: 71 % -12% (infliximab) Låg (++)

6 Progress av röntgenförändringar Total Sharp score, modifierad enligt van der Heijde 261 (1 RCT) Efter 1 år: efter ett år (infliximab) Låg (++) Den absoluta skillnaden i röntgenprogress understiger minsta kliniskt viktiga skillnad (>6 poäng/år) och medelförändring en i kontrollgruppen understiger 6 poäng/år Kommentarer: Det fanns inte några kliniskt relevanta skillnader avseende något av de avgörande effektmåtten. Det fanns en tendens till större sannolikhet för respons enligt ACR20 kriterierna i DMARD kombinationsgruppen, och en tendens till mindre progress av ledskador på röntgen i gruppen som behandlades med infliximab och metotrexat. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Den tillgängliga studien gäller enbart infliximab motsvarande data för adalimumab och etanercept saknas. Evidensgradering nedsätts av det faktum att evidensen bygger helt på en enda studie, och att jämförelsen av åtgärderna avseende kliniska effektmått endast är relevant efter kort uppföljningstid. Den redovisade studien gäller huvudsakligen patienter med hög sjukdomsaktivitet och tidiga lederosioner utan tidigare DMARD behandling. Jämförelsen gäller endast kombinationsbehandling som innefattar högdos behandling med kortikosteroider (initialt 60 mg Prednisolon) och kan inte extrapoleras till DMARD kombinationer som inte innefattar detta. Referenser: 1. Goekoop-Ruiterman, YP, de Vries-Bouwstra, JK, Allaart, CF, van Zeben, D, Kerstens, PJ, Hazes, JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2008; 58(2 Suppl):S

7 Bilaga Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS<1.6 ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. Total Sharp score modifierad enligt van der Heijde: Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder.

8 Tillstånd: Tidig RA sjukdomsduration 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Kombinationsbehandling med två eller flera sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs) jämfört med behandling med metotrexat i monoterapi Rad: D06.02 vs. D06.04-D06.06 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 109 systematiska översikter och 370 RCT som berörde behandling med metotrexat vid RA, samt 68 systematiska översikter och 281 RCT som berörde behandling med leflunomid, sulfasalazin, klorokinfosfat, hydroxyklorokin, cyklosporin eller myocrisin vid RA (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan kombinationsbehandling med flera DMARDs jämfört med behandling med enbart metotrexat vid RA med aktiv sjukdom trots metotrexat. En systematisk översikt [1] innehöll uppgifter om publicerade RCT fram till 1997 av kombinationsbehandling med flera DMARDs vid RA. Upplägget av den systematiska översikten möjliggjorde inte tabellering av effektmåtten enligt mallen i arbetsdokumentet. Det framgick dock av översikten att endast en RCT [2] med relevans för det aktuella tillstånds-åtgärdsparet publicerats före juli Vid genomgång av abstracts från RCT publicerade efter juli 1997 identifierades tre studier [3-5] med relevans för det aktuella tillstånds-åtgärdsparet. Identifierade RCT gällde behandling med metotrexat i kombination med sufasalazin jämfört med enbart metotrexat [2-3] eller behandling med metotrexat i kombination med cyklosporin jämfört med metotrexat enbart [4-5]. Tabell 1: Avgörande effektmått Författare, år Eponym Hagsmaa 1997 [2] Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Effektmått D RCT Dubbelblind 52 veckor ITT med LOCF för missing data RA Symptomduration 12 månader (medel 2.8 månader) Aktiv sjukdom - Metotrexat 7.5 mg/vecka + sulfasalazin 2g/dag vs Ledfunktion HAQ/M-HAQ Förbättring 0.51 vs (NS) Sjukdomsaktivitet DAS28/DAS SDAI/CDAI Förbättring i DAS 2.3 vs (NS) Remission enl ACR:s eller EULAR:s definition eller CDAI/SDAI Respons ACR70 eller EULAR good response EULAR good response 39% vs 43% -4% (NS)

9 Holland 7 centra DAS RF positiv eller HLA-DR1/DR4 DAS i olika armar HAQ RF positiva 96% N=105 Medelålder: 56 år Kvinnor 67% Metotrexat 7.5 mg/vecka Efter 16 veckor möjlig dosökning till 15 mg metotrexat /vecka och 3g sulfasalazin/dag Dougados 1999 [3] Marchesoni 2003 [4] RCT Dubbelblind 52 veckor ITT med LOCF för missing data Storbritannien, Tyskland, Finland 11 centra RCT Enkelblind (utvärderaren blindad) 12 månader ITT med LOCF för missing data, röntgen vid studieslut även på dem som avbröt behandlingen Italien 1 center RA Duration < 1år från diagnos (medel månader, månader från symptomdebut) Aktiv sjukdom - DAS RF positiv eller HLA-DR1/DR4 DAS i olika armar HAQ RF positiva 62-71% N=141 Medelålder 51 år Kvinnor 75% RA år Duration < 2år (medel 0.9 månader) Aktiv sjukdom: 6/66 svullna leder, 8/68 ömma leder, SR 30 (kvinnor) eller 20 (män) mm/h eller morgonstelhet 45 minuter DAS Metotrexat 7.5 mg/vecka + sulfasalazin 2g/dag vs Metotrexat 7.5 mg/vecka Efter 16 veckor möjlig dosökning till 15 mg Metotrexat /vecka och 3g sulfasalazin/dag Metotrexat mg/vecka + cyklosporin A 3 mg/kg/dag vs Metotrexat mg/vecka Dosökning möjlig upp till 20mg/vecka Metotrexat och 4 mg/kg/dag Förbättring 0.70 vs (NS) Förbättring i DAS 1.26 vs p=0.019 EULAR good response 38% vs 38% 0 (NS) ACR70 47% vs 19% 28% (NS)

10 HAQ 1.3 RF positiva 63-74% i olika armar Erosiva 33-39% N=61 Medelålder 48 år 92 % kvinnor cyklosporin A Hetland 2006 CIMESTRA [5] RCT Dubbelblind 52 veckor ITT med LOCF för missing data Danmark 5 centra RA Duration < 6 månader (medel 3.5 månader) Aktiv sjukdom - >2 svullna leder DAS HAQ 1.0 RF positiva 59-70% i olika armar Anti-CCP positiva 45-72% Erosiva 46-49% N=160 Medelålder 52 år 67% kvinnor Metotrexat 7.5 mg/vecka + cyklosporin A 2.5 mg/kg/dag + bethametason 7 mg/ml i max 4 svullna leder/gång efter vecka 0,2,4,6,8 och därefter var 4:e vecka Vs Metotrexat och bethametason enligt ovan Dosökning möjlig med metotrexat upptrappning från vecka 8 till 20 mg/vecka, med cyklosporin A upptrappning från vecka 28 tilll 4mg/kg/dag Förbättring (median) 0.6 vs (NS) EULAR remission: 43 % vs 34% 9% (NS) ACR remission 35% vs 28% 7% (NS) ACR70 59% vs 43% 16% (NS)

11 Tabell 2: Viktiga effektmått Författare, år Eponym Hagsmaa 1997 [2] Dougados 1999 [3] Marchesoni 2003 [4] Hetland 2006 CIMESTRA [5] ACR 20 respons ACR50 respons EULAR moderat respons 77% vs 71% 6% (NS) 65% vs 59% 6% (NS) 53% vs 61% -8% (NS) 85% vs 68% 17% p<0.05 odds ratio 2.61 (95% KI ) Progress av röntgenscore Larsen Sharp (modifierade) SENS Röntgenprogress > MKVS Progress av Sharp-vd Heijde >6 poäng/år 72% vs 63 % 9 % (NS) 50% vs 42% 8% (NS) 65% vs 55% 10% (NS) Förändring i Sharp vd Heijde score: 3.46 vs (NS) Förändring i Sharp vd Heijde score: 1.93 vs (p=0.018) Förändring i Larsen score -0.2 vs (NS) Medelförändringen i båda grupperna understiger 6 poäng/år Skillnaden i medelförändring ligger nära MKVS

12 Tabell 3: Ytterligare Viktiga effektmått Författare, år Eponym Hagsmaa 1997 [2] Dougados 1999 [3] Antal svullna leder 66-ledsindex Förbättring 14.3 vs (NS) Förbättring 4.5 vs (NS) Antal ömma leder (Ritchies index) Förbättring 10.6 vs (NS) Förbättring 9.4 vs p<0.001 Global hälsa (VAS 0-100) Förbättring 20.6 vs (NS) Smärta (VAS 0-100) Förbättring 25.1 vs (NS) Allvarliga händelser Händelser som lett till avbruten behandling 0 vs 0 5% vs 12% -7% 12.5% vs 10% 2.5% Marchesoni 2003 [4] 23% vs 9% 14% Hetland 2006 CIMESTRA [5] 6% vs 9% - 3%

13 Tabell 4: Evidenssummering Fråga: Behandling med metotrexat och sulfasalazin jämfört med enbart metotrexat Patientpopulation: Tidig RA, sjukdomsduration 3år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 246 (2 RCT) Förbättring efter 52 veckor: till 0.05 Måttlig (+++) Sjukdomsaktivitet mätt med DAS 246 (2 RCT) Förbättring efter 52 veckor: Låg (++) Statistisk signifikans i en studie [3] God eller moderat respons enligt EULARs kriterier 246 (2 RCT) Efter 52 veckor: % 0 till 4% Måttlig (+++) Respons enligt ACR20 kriterierna 246 (2 RCT) Efter 52 veckor: % 6% Måttlig (+++) Konsistent, liten skillnad utan statistisk signifikans Progress av röntgenförändringar Sharp vd Heijde score 141 (1 RCT) Efter 52 veckor: Låg (++) Ingen signifikant skillnad

14 Antal svullna leder 246 (2 RCT) Efter 52 veckor: Måttlig (+++) Ingen signifkant skillnad i någon av studierna Ömma leder Ritchies index 246 (2 RCT) Efter 52 veckor: Låg (++) Signifikant skillnad i en av studierna [3] Global hälsa (VAS 0-100) 105 (1 RCT) Efter 52 veckor: Låg (++) Ingen signifikant skillnad Smärta (VAS 0-100) 105 (1 RCT) Efter 52 veckor: Låg (++) Tabell 5: Evidenssummering Fråga: Behandling med metotrexat och cyklosporin A jämfört med enbart metotrexat Patientpopulation: Tidig RA, sjukdomsduration 3år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Ledfunktion mätt med Health Assessment Questionnaire 161 (1 RCT) Förbättring efter 1 år: median Låg (++) Remission enligt ACR kriterierna 161 (1 RCT) Efter 1 år: 28% 7% Låg (++) Skillnaden är inte statistiskt signifikant Remission enligt European 161 (1 RCT) Efter 1år 34% 9% Låg(++) Skillnaden är

15 League Against Rheumatisms kriterier (DAS28<2.6) Respons enligt ACR70 kriterierna Respons enligt ACR20 kriterierna Respons enligt ACR50 kritierna 222 (2 RCT) Efter 1 år: 19-43% 16-28% Låg(++) 222 (2 RCT) Efter1 år: 61-68% -8% till 17% Låg (++) 222 (2 RCT) Efter 1 år: 42-55% 8-10% Låg (++) inte statistiskt signifikant Skillnaderna är konsistenta, men inte statistiskt signifikanta i någon av studierna Signifikant skillnad i en större, dubbelblind RCT [5], lägre respons i behandlingsgrup pen i en enkelblind, mindre RCT [4] Progress av röntgenförändringar Sharp vd Heijde score respektive Larsen score 61 (1 RCT) respektive 161 (1 RCT) Efter 1 år: 7.47 (Sharp vd Heijde) 0.4 (Larsen) (Sharp vd Heijde) -0.6 (Larsen) Låg (++) Absolut skillnad i medelförändring av Sharp-vd Heijde score ligger nära MKVS (>6 poäng/år), men skillnaden i Larsen score i den större studien är måttlig.

16 Kommentarer: Det påvisades inte några säkerställda kliniskt relevanta skillnader för något avgörande effektmått. Det fanns en liten och varierande skillnad jämfört med metotrexat i monoterapi för sjukdomsaktivitet mätt med DAS för metotrexat och sulfasalazin, och för metotrexat i kombination med cyklosporin en högre responsfrekvens enligt ACR70 kriterierna, vilken dock inte uppnått statistiskt signifikans i någon enskild studie. Det saknas kunskap om remission och betydande förbättring (enligt ACR70 kriterierna eller EULAR god respons) för kombinationsbehandling med metotrexat och sulfasalazin. För de viktiga effektmåtten finns små eller kraftigt varierande skillnader mellan behandlingsalternativen. Det finns begränsade uppgifter i studierna om allvarliga händelser och händelser som lett till avslutad behandling för båda kombinationsbehandlingarna. Ett problem är att studierna av metotrexat i kombination med cyklosporin är heterogena. Den ena [5] inkluderade återkommande, extensiva ledinjektioner med kortison av svullna leder, vilket kan förbättra behandlingsresultatet i båda grupperna och minska sannolikheten att upptäcka en skillnad, medan patienterna inte var blindade i den andra studien [4]. Den enkelblinda studien [4] hade begränsad statistisk styrka med endast 61 patienter. Referenser: 1. Verhoeven, AC, Boers, M, Tugwell, P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J Rheumatol. 1998; 37(6): Haagsma, CJ, van Riel, PL, de Jong, AJ, van de Putte, LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol. 1997; 36(10): Dougados, M, Combe, B, Cantagrel, A, Goupille, P, Olive, P, Schattenkirchner, M, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis. 1999; 58(4): Marchesoni, A, Battafarano, N, Arreghini, M, Panni, B, Gallazzi, M, Tosi, S. Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and methotrexate with methotrexate alone. Rheumatology (Oxford). 2003; 42(12): Hetland, ML, Stengaard-Pedersen, K, Junker, P, Lottenburger, T, Ellingsen, T, Andersen, LS, et al. Combination treatment with methotrexate, cyclosporine, and intraarticular betamethasone compared with methotrexate and intraarticular betamethasone in early active rheumatoid arthritis: an investigator-initiated, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006; 54(5):

17 Litteratursökning PubMed Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) RA + drug therapy (översikter) 1. early[all Fields] AND ("arthritis, rheumatoid"[mesh Terms] OR rheumatoid arthritis[text Word]) "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] rheumatoid arthritis[tiab] or 2 or "Methotrexate"[Mesh] methotrexate[tw] or and and Limits: systematic and Limits: RCT leflunomide [Substance Name] OR leflunomide[tw] Sulfasalazine [Mesh] OR sulfasalazine[tw] chloroquine diphosphate [Substance Name] OR chloroquine phosphate[tw] 32. "Hydroxychloroquine"[Mesh] OR hydroxychlorochin[tw] Cyclosporine [Mesh] or cyclosporine[tw] "Gold Sodium Thiomalate"[Mesh] or myocrisin[tw] (or) and and Limit: systematic and Limits: RCT 281 Bilaga Förklaring av effektmått Ledfunktion mätt med HAQ health assessment questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0=ingen rapporterad funktionsnedsättning). Sjukdomsaktivitet mätt med DAS28 Disease activity score baserat på 28-ledsindex för svullna och ömma leder, sänkningsreaktion (SR) och patientens globala skattning av sjukdomsaktiviteten (visuell analog skala (VAS) 0-100). Skala 0-9; >5.1 klassificeras som hög sjukdomsaktivitet. Remission enligt European League Against Rheumatism (EULAR)s kriterier: DAS28<2.6 Remission enligt American College of Rheumatology (ACR)s kriterier: 5 av 6 kriterier uppfyllda under minst två månader: 1) Morgonstelhet<15minuter 2) Ingen sjukdomsrelaterad trötthet 3)Ingen rapporterad ledvärk 4)Ingen ledömhet vi d palpation eller rörelse 5)Ingen mjukdelssvullnad i leder eller senskidor 6) SR<30 mm/h för kvinnor, <20 mm/h för män. ACR20, 50, 70 respons: 20, 50 respektive 70 % förbättring i antalet svullna och ömma leder, samt i 3/5 av patientens VAS smärta, patientens VAS global, läkarens VAS global, HAQ funktionsindex och SR/CRP. EULAR god respons: minskning av DAS28 (se ovan) med >1.2 och uppnått värde för DAS (=låg sjukdomsaktivitet). EULAR moderat respons: minskning av DAS28 (se ovan) med och uppnått värde för DAS28 <5.1 (moderat till låg sjukdomsaktivitet), eller minskning av DAS28>1.2, men kvarstående DAS28 >3.2. Total Sharp score modifierad t.ex. enligt van der Heijde, samt Larsen score: Kvantifiering av RA relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder.

18 Tillstånd: Tidig RA sjukdomsduration 3 år. Metotrexatnaiva patienter med medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare jämfört med kombinationsbehandling med två eller flera traditionella DMARDs (av methotrexate, leflunomid, sulfasalazin, klorokinfosfat, hydroxyklorokin, cyklosporin och myocrisin.) Rad: D06.03 vs. D06.04-D06.06 Metod: Litteratursökning utförd i PubMed identifierade 175 systematiska översikter och 256 RCT som berörde behandling med TNF-hämmare vid RA (se arbetsdokumentet om behandling med TNF-hämmare och methotrexate jämfört med enbart methotrexate vid tidig RA). Samtliga abstracts granskades för att identifiera översikter och studier av jämförelser mellan behandling med TNF-hämmare i monoterapi jämfört med behandling med kombinationsbehandling med två eller flera DMARDs vid tidig RA.