Polycystiskt ovariesyndrom Jan Holte! Carl von Linnékliniken! Uppsala!!
Ultraljudsdiagnostik -basen för modern bild av PCOS!
Ett hormonellt och kliniskt spektrum utan tydliga gränser AF: < 5 5-9 > 9 > 11 (?) alt >18! Senare ägglossning och längre menscykel. Ökad frekvens anovulation. Högre androgennivåer och mer androgena symtom. Högre LH och lägre FSH. Högre AMH. Bättre IVF-resultat. Troligen längre bevarad fertilitet och senare menopaus.
Klinisk bild hos kvinnor med PCO! Hirsutism/acne! Anovulation/ blödningsrubbning! Övervikt/ätstöring!
Polycystiska ovarier ses hos ca! n 20 % av normalpopulationen! n 90 % av kvinnor med hirsutism! n 70 % av kvinnor med vuxenacne! n 80% av kvinnor med oligomenorré/amenorré! n X % av överviktiga kvinnor! n 80 % av kvinnor med diabetes typ 2! n 40 % av kvinnor med tidigare graviditetsdiabetes!
Två avgörande patogenetiska faktorer! n Ökad mängd antralfolliklar! n Ökade insulinnivåer!
Ökad mängd antralfolliklar - varför?! n Ökad mängd mitoser i fosterstadiet - fler ägg? Ökad täthet av alla tidiga stadier av follikelutveckling ses! n Dock relativ övervikt för antralfolliklarna! n En roll för AMH trolig - djurstudier stödjer!
Vad sker i ovariet?!
Antralfolliklar har ej aromatas kan ej omvandla androgener till östrogener! Androstendion Östradiol
Två-cell - tvågonadotropinsystemet! Androstendion testosteron
Om många antralfolliklar.. Androstendion Östradiol
Men växande folliklar kan aromatisera Androstendion Östradiol
Gulkroppen producerar... Progesteron Östradiol
Stort antal antralfolliklar kan initiera ond cirkel GnRH pulsar Insulin LH FSH Androstendion Testosteron Inhibin AMH
Alltså...! n Ett stort antal antralfolliklar kan i sig initiera en ond cirkel:! n Ökat utflöde androgener, inhibin, AMH - påverkar hypothalamus! n till ökad GnRH-pulsatilitet, leder dels till ökad LHinsöndring - mer thecacellsstimulans - mer androgener! n och dels till minskad FSH-insöndring - risk anovulation! n Om anovulation - minskad östrogen/progesteron leder till! n ytterligare relativ o absolut androgendominans!
Ökade insulinnivåer varför och vad medför det?!
Thoraco-abdominellt fett och gluteo-femoralt fett! Används som energidepå! Byggs upp fr a under graviditet! Och används som näring vid amning!
Acanthosis nigricans!
Övervikt försämrar insulinkänsligheten mer hos PCOS än hos kontroller! 18! Insulin sensitivity! index! 16! 14! 12! PCOS, n = 48! Controls, n = 60! 10! 8! 6! 4! 2! Interaction, P < 0.001! 0! 15! 20! 25! 30! 35! 40! BMI, kg/m2! Holte, J Endocrinol Invest, 1998:21
Skillnader i fettfördelning förklarar överviktens olika effekter! 18! Insulin sensitivity! index! 16! 14! 12! PCOS, n = 48! Controls, n = 60 10! 8! 6! 4! 2! 0! P = NS! 20! 40! 60! 80! 100! 120! 140! 160! 180! Sum of truncal-abdominal skinfolds, cm! Holte, J Endocrinol Invest, 1998:21
Insulinresistens vid PCOS! n Tycks i allmänhet inte vara primär! n Utan sekundär till bålfetma! n Metabola långtidsriskerna troligen därför bara i den överviktiga gruppen! n Sekundär hyperinsulinemi! n Insulin har LH-liknande effekter thecacellsstimuering, ökade androgener! n Insulin kan också bidra till anovulation!
Genetik och interaktion med livsstil!
Vad orsakar PCO/PCOS?! Ärftlighet - JA! Intrauterin programmering?! Prepubertal programmering?! Livsstilsfaktorer - JA - förvärrar eller konverterar ett subkliniskt tillstånd till kliniskt overt!
Genetiska faktorer! n Tre genmarkörer funna i stora kinesiska studier! n Bekräftade i material med europeiskt ursprung! n Förklarar dock bara ca 10% av PCOS fenotyp! n Genetiken minst 100 000 år gammal!
Uppföljning av! kvinnor med! PCOS-diagnos! 15-20 år tidigare! N=57 (P), 64 (C)! P<0.001!! Hudecova et al,! Human Reprod,! 2009!
Troligt scenario! 20 år! 40 år!
Naturalförloppet! n Alla symtom blir mildare eller försvinner med ökad ålder! n Sker parallellt med en minskning av mängden antralfolliklar och ägg! n Antalet ovulationer ökar och cyklerna blir mer regelbundna! n Hudproblem minskar! n Lättare bli gravid vid 35-40 jft andra kvinnor! n Längre bevarad fertilitet - slutantalet barn lika med andra! n Senare menopaus än andra!
Diagnos PCOS! n Konsensusmöte Rotterdam -03:!!Minst 2 av följande 3 kriterier:!!- Anovulation!!- Hyperandrogenism!!- Polycystiska ovarier!
Problem med ultraljudsdiagnosen! n 12 antralfolliklar alltför inkluderande! n Nytt förslag: 19 (Dewailly et al)! n Alternativt: AMH på 5 mikrog/l!
Prevalens av anovulatoriskt blödningsmönster hos 4308 kvinnor med olika AFC, CvL-kliniken, 1999-2012! 90! 80! % anovulatoriskt blödningsmönster 70! 60! %" 50! 40! 30! 20! 10! 0! 0-10! 10--24! 25--30! 31--40! 41--50! >50! AFC"
ng/ml log(amh) 20 15 10 7 5 3 2 r=0.76 p<0.001 1 0.7 0.5 0.22 0.1 3 5 8 10 12 15 20 25 35 40 50 60 %" 100! 80! 60! 40! 20! 0! 0-10! 10--24! 25--30! 31--40! 41--50! >50! log(af) N=843 Index-treatment AFC"
% anov 100! Anovulation - AFC och BMI! 90! 80! 70! 60! 50! 40! BMI < 30! BMI >30! 30! 20! 10! 0! < 12! 12 to 23! 24 to 38! 39 to 59! > 59! Holte & Brodin, unpublished
Diagnosen är klinisk - normalt ej labbaserad!! n Kombination av kliniska symtom och ultraljud och AMH! n Lab - prover tas normalt bara för utesluta ev diffdiagnoser! n Respektera den glidande övergången mellan normalt och PCOS! n Milda medelsvåra svåra PCOS beroende på AFC och BMI!
Laboratorieprofil hos kvinnor med PCO! Höga androgener! Högt LH! Lågt SHBG! Alla (?): högt AMH!
När tas labprover för att utesluta diffdiagnos?! n Uttalad hirsutism eller acne! n Virilisering! n Anovulation - dvs oligo/amenorré!
Hyperandrogena tecken! Hirsutism! Testosteron!! Om < 5-6 nmol/l: inget mer! Om > 6 nmol/l: uteslut tumör! och binjurehyperplasi!
Anovulation! Anovulation! Prolaktin! TSH! AMH!
Övervikt! Obesitas! Fasteinsulin?! Glukostoleranstest?! Blodfetter?! Blodtryck?!
Behandling!
Om övervikt (BMI>25)! n Första steg: alltid omläggning kost och ökad motion! n Undvik enkla kolhydrater! n Friskis o Svettis, Itrim, Viktväktarna! n Metformin 500 mg x 3-4 bör prövas!
Infertilitet! n Aromatashämmare, Letrozol! n Klomifencitrat, Pergotime! n Lågdos FSH! n IVF! n Laparoscopisk drilling!
Graviditetsfrekvens vid IVF vs AFC, N = 4308 cykler Holte et al, Fertil Steril 2011
Graviditetsfrekvens vid IVF vs AMH, N = 1230 cykler!! Brodin et al, J Clin Endocrinol Metab 2013
Androgena besvär! n P-piller! n Bäst effekt: tredje generationen! n Allra bäst (?): Diane! n Trombosrisken!! n Spironolakton 50-150 mg! n Cyproteron (upp till 50 mg i 10 d) + p- piller!
Blödningsrubbningar! n Cykliskt gestagen, minst var tredje månad! n P-piller!
Sammanfattning (1)! n PCO - äggstocken; en normalvariant! n Kliniska bilden mycket heterogen! n Lätta fall: ovulerar, normalviktiga, acne, lätt hirsutism! n Svårare fall: anovulation, hirsutism! n Övervikt försämrar klinisk, hormonell och metabol bild!
Sammanfattning (2)! n Diagnosen: enkel, klinisk, ej lab primärt ultraljud/amh + menscykel/ androgenpåverkan! n Kost och motion första åtgärd om ökad BMI! n P-piller effektivt mot androgena besvär - bidrar ofta till viktnedgång också! n Metformin bör prövas vid övervikt!