Testosteronets betydelse för kvinnor

Transkript

1 Testosteronets betydelse för kvinnor Angelique Flöter Rådestad Docent Gynekolog Karolinska Universitetssjukhuset Sektionen för tumörkirurgi

2 Serumnivåer av testosteron sjunker med åldern hos kvinnor timmars medel plasma testosteron (ng/dl) 25 r = p < Ålder (år) Zumoff et al 1995

3 Serumnivåer av testosteron efter menopausen Davison et al 2005

4 Androgenproduktion hos kvinnan binjure ovarium A-4 DHEA DHEAS T (0,5-1,5 nmol/l) A-4 T (0,5-1,0 nmol/l) E2 östrogenreceptor T DHT androgenreceptor målcell

5

6 Oforektomi/ovariell dysfunktion s-testosteron minskar med % efter oforektomi oavsett ålder Laughlin et al, JCEM 2000; Davison et al JCEM 2005 kan ge negativa effekter på sexuell funktion och psykologiskt välbefinnande (stämningsläge, vitalitet) Nathorst-Böös 1993, Rhodes et al, JAMA 1999 negativa metabola effekter på ben, muskulatur/fett, hjärta-kärl Melton et al, J Bone Miner Res 2003; Rocca et al, Lancet Oncol 2006; Parker et al, Clin Obstet Gynecol 2007 östrogenbehandling ibland otillräcklig

7 Hur länge producerar ovariet testosteron? individuella skillnader prospektiv longitudinell studie 172 kvinnor från 5 år före till 7 år efter menopaus (Burger et al 2000) testosteronnivåer (total) ändrades inte

8 Orsaker till androgenbrist nedsatt äggstocksfunktion: oforektomi, prematur menopaus, kemoterapi, strålbehandling nedsatt binjurefunktion: binjurebarksdysfunktion, adrenalektomi centrala nervsystemet: hypothalamisk amenorré, hypofystumörer läkemedel: p-piller, oralt östrogen, kortikosteroider, antiandrogener, GnRH-agonist/antagonist idiopatiska

9 Fritt och bundet testosteron SHBG albumin T 73% T 25% fritt T 1-2%

10 Androgenbrist Female Androgen Insufficiency (FAI) förslag till definition (Princeton 2002) Kliniska symptom nedsatt välbefinnande, stämningsläge och/eller motivation kronisk trötthet nedsatt libido och sexuell tillfredsställelse minskad benmassa och muskelstyrka Diagnos endast efter adekvat östrogenbehandling Fritt testosteron i nedre området för fertila kvinnor

11 Testosteronpreparat testosteronplåster (Intrinsa 300 µg/dygn) godkänt inom EU för behandling av sexuell dysfunktion efter oforektomi ej tillgängligt sedan juni Testosterongel (Tostrex, Testogel)

12 Effekter av testosteron

13 ÖSTROGEN PROGESTERON TESTOSTERON HYPOTHALAMUS a-er b-er AR PR A PR B serotonin, noradrenalin, dopamin, GABA och andra neurotransmittorer

14 ökad blodflöde och sekretion i vaginalslemhinnan Östrogener Vaskulära faktorer genitalt gensvar Neurogena faktorer Androgener glatt muskel relaxation och ökat blodflöde stimulera sensitivitet Faktorer som kan påverka genitalt gensvar. (Traish. Fertil Steril 2002; 77: 11-18)

15 Testosteronbehandling och sexuell funktion flertal studier har visat positiva effekter på sexuell funktion (lust/gensvar) både pre- och postmenopausala kvinnor störst effekt om testosteronbrist + sexuell dysfunktion

16 Sexuell funktion hos 247 postmenopausala kvinnor med HSDD efter 6 månaders behandling med testosteronplåster (300 g/dag) Panay et al Climacteric 2010

17 Psykologiskt välbefinnade efter testosteronbehandling till oforektomerade P=0.04 Placebo Ö+T (150µg) Ö+T (300µg) n=75 2 P= P= Total oro stämningsläge generell hälsa välbefinnade själv kontroll vitalitet Shifren et al, NEJM 2000

18 Har testosteronbehandling effekter på minne och kognition? få studier få signifikanta effekter på verbal/spatial förmåga eller verbalt minne Kocoska-Maras L et al, Fertil Steril 2010 Möller M et al Menopause 2010

19 BMD (lumbal kotor) Bentäthet efter kombinerad testosteron/e E2 E2+T Månader Davis et al 1995

20 Muskulatur/Fett studier visat positiv effekt på kroppssammansättning (muskulatur/fett) Gruber et al, Maturitas 1998 Davis et al, Menopause 2000 Dobs et al, JCEM 2002 Flöter et al, Gynecol Endocrinol 2005

21 Metabolism korttidsstudier anger negativ effekt på glukosmetabolism Diamond et al JCEM 1998, Zang et al Fertil Steril 2007 oralt testosteron, syntetiska androgener kan ge sänkning av HDL upp till 20%, lite påverkan med transdermal beredning Flöter et al Maturitas 2004 tillägg av testosteron till östrogenbehandling ger mindre ökning av hscrp Kocoska-Maras L et al Gynecol Endocrinol 2009

22 Finns hälsorisker vid långvarig androgenbrist? evidens för positiv effekt till oforektomerade kvinnor med symtom ingen indikation för generell substitution säkerhetsdata vid längre behandling saknas

23 Biverkningar virilisering- akne, hirsutism, alopeci, klitorisförstoring, röstförändring levereffekter vid oral behandling lipid-, glukosmetabolism? långtidseffekter på endometriet, bröst och hjärt/kärlrisk ofullständigt kända

24 Bröstcellsproliferation (% Ki-67/MIB-1 positiva celler) Baseline 6 månader Kliogest+placebo (n=23) medel *** median *** range Kliogest+Testosterone (n=27) medel n.s median n.s range Hofling et al 2005

25 Ingen ökad mammografisk brösttäthet med testosteronbehandling 1år hos 250 postmenopausala kvinnor utan HRT Davis, Hirschberg et al JCEM 2009 Ingen ökad incidens av bröstcancer efter testosteronbehandling 599 kvinnor med tidigare el pågående T-behandling (medel 1.3 år), uppföljning 6.7 år Davis et al J Sex Med 2009

26 Endometriet in vitro antiproliferativ effekt korttidsstudier 6-12 månaders testosteronbehandling endast visat proliferation, ej atypi

27 Indikationer för testosteronbehandling symtom på androgenbrist vid ovariell svikt (oforektomi, prematur ovariell insufficiens, strålbehandling, cytostatika) binjurebarkssvikt hypofyssvikt postmenopausala kvinnor med sexuell dysfunktion (lust/gensvar)

28 Pågående forskning prospektiv 1 års uppföljning tidig oforektomi BRCA mutation livskvalitet, sexuell funktion, testosteron prospektiv 1 års uppföljning efter behandling för cervixcancer livskvalitet, sexuell funktion, testosteron prospektiv 2 års uppföljning efter behandling för rektalcancer livskvalitet, sexuell funktion, testosteron

29