Prematur ovariell insufficiens. Angelica Lindén Hirschberg Gynekologi och Reproduktionsmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm

Transkript

1 Prematur ovariell insufficiens Angelica Lindén Hirschberg Gynekologi och Reproduktionsmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm

2 Prematur ovariell insufficiens (POI) Prematur ovariell insufficiens (POI): Ovariell svikt och amenorré hos en kvinna i fertil ålder. Definition: Hypergonadotrop hypogonadism (FSH > 40 E/L) hos kvinna yngre än 40 år (Nelson 2009, De Vos et al 2010). Prevalens: ca 1%, incidensen 1% vid 40 år, 0.1% vid 30 år (Coulam et al 1986). 2

3 Etiologi Okänd orsak: Idiopatisk i 90% av fallen (Nelson 2009). Kända orsaker: Iatrogen och konsekvens av cytostatika eller strålbehandling vid cancer. Kromosomrubbningar (Turners syndrom, gonaddysgenesi, Fragil X-syndrom premutation 15-30% får POI). Associerad autoimmun sjukdom (Hashimoto thyreoidit, typ 1 diabetes, Addisons sjukdom) 20% av POI (Goswami et al 2006) 3

4 Turners syndrom Den vanligaste kromosomrubbningen hos kvinnor 45X (monosomi), mosaicism (>20%), 45X/46XY 1:2500 nyfödda flickor Kortvuxenhet, utebliven pubertet, kort bred nacke, bred bröstkorg, ökat intermamillaravstånd

5 Turners syndrom forts Hypergonadotrop hypogonadism, infertilitet Koarktatio aortae och biskupid aortaklaff (20%) Hypothyreos Sensineural hörselnedsättning Osteoporos Diabetes Psykosocial problematik

6 Basal utredning vid hypergonadotrop hypogonadism 1) FSH > 40 E/L vid minst två mätningar och > 1 månads mellanrum. 2) AMH < 0,7 µg/l 3) Karyotyp (XX, XY, Turner, mosaicism) OBS! Karyotyp behöver ej göras vid primär amenorré och normo- eller hypogonadotrop hypogonadism. 6

7 Ovariereserv Markörer för ovarialreserven: FSH AMH Antalet antrala folliklar 7

8 Ultraljudsfynd vid POI längd 26 mm, volym 4 ml Kvinna 34 år, S-FSH 42 E/L 8

9 1) Autoimmunitet Specialistutredning - thyreoidea TPO-ak, TRAK - binjurebark 21-hydroxylas - (gonader 17-alfahydroxylas, SCC) 1) Genetiska analyser vid normal karyotyp - FMR1- premutation (Fragilt X) vid sekundär amenorré - FSH-receptormutation - SF1 (steroidogenetic factor) - BMP-15 (bone morphogenetic protein) 3) Diagnostisk skopi vid primär amenorré - extirp av gonader vid känd XY - vid XX gonadbiopsi för PAD och FISH-analys 9

10 Prognos för fertilitet Generellt dålig prognos för fertilitet. Spontan graviditet vid sekundär amenorré har dock rapporterats i 5-10% av fallen. Vid klart förhöjda FSH-nivåer och lågt AMH är ovulationsstimulering sällan meningsfullt. Forskning pågår att utveckla fertilitetsbefrämjande åtgärder. I dagsläger erbjuds äggdonation. 10

11 Medicinska konsekvenser Ökad risk: Osteoporos och fraktur (Ahlborg et al 2001, Svejme et al 2012) Hjärtkärlsjukdom, hjärtdöd samt ökad total mortalitet (Jacobsen et al 1999, Christin-Maitre 2008) Nedsatt kognition och ökad risk för demens (Rocca et al 2007, Shuster et al 2010) Minskad risk: Bröstcancer (Titus-Ernstoff et al 1998) 11

12 Frakturrisk Tidigt klimakterium innebär 1.7 ggr ökad risk för fraktur! Svejme et al 2012

13 Ökad risk för hjärtdöd vid tidig menopaus Van der Schouw et al 1996

14 Nedsatt kognition och demens vid tidig menopaus Mayo Clinic Cohort Study of oophorectomy, 1489 kvinnor, 1472 kontroller, medeluppföljning 10 år: HR och 95% konfidensintervall Shuster et al 2010

15 Bröstcancerrisk vid tidig menopaus Age at menopause Natural menopause OR (95% CI) Surgical menopause OR (95% CI) < ( ) 0.57 ( ) ( ) 0.80 ( ) ( ) 1.00 ( ) ( ) Ju lägre ålder för menopaus desto mindre risk för bröstcancer! Titus-Ernstoff et al 1998

16 Syfte: Östrogensubstitution Inducera pubertet vid primär amenorré Motverka vasomotorsymtom Motverka urogenital atrofi Motverka förlust av benmassa Motverka ökad risk för hjärtkärlsjukdom Motverka försämrad kognition Riktlinjer(SFOG, EMAS, NICE, Endocrine Society): Östrogensubstitution till normal klimakterieålder eller längre 16

17 HRT efter kirurgisk menopaus och nedsatt kognition Mayo Clinic Cohort Study of oophorectomy, 1489 kvinnor, 1472 kontroller: Ooforektomi 48 års ålder ej östrogen : HR 1.89, 95% CI Ooforektomi 48 års ålder med östrogen: HR 0.79, 95% CI Ökad risk för nedsatt kognition vid tidig kirurgisk menopaus men inte om man ersätter östrogenbristen! 17 Rocca et al 2007

18 HRT i premenopausal ålder och bröstcancer Dansk cohort studie kvinnor, medeluppföljning 10 år: HRT år: RR 0.56, 95% CI HRT år: RR 0.88, 95% CI HRT år: RR 1.19, 95% CI HRT år: RR 1.39, 95% CI Ingen ökad risk för bröstcancer med HRT hos kvinnor i premenopausal ålder! 18 Ewertz et al 2005

19 Rekommendationer för hormonsubstitution Det finns evidens för symtombehandling samt för primärprevention med HRT vid POI. Kvinnor med POI ska erbjudas HRT upp till minst normal klimakterieålder (drygt 50 år). HRT vid POI ger ingen ökad risk för bröstcancer! SFOG, EMAS, NICE, Endocrine Society

20 Hormonsubstitution i praktiken Pubertetsinduktion: Östrogen (transdermalt) i upptrappande dos. Efter första menstruation tillägg av cykliskt gestagen. Kvinnor i fertil ålder: Östrogen i standarddos ej lågdos (2 mg oralt alt 100 µg transdermalt östradiol) (Nelson 2009). Medicineringen ska kombineras med gestagen vid kvarvarande uterus. Kombinerade p-piller kan vara ett alternativ för unga kvinnor och vid behov av antikonception.

21 Olika regimer Östrogen ska alltid kombineras med gestagen till kvinnor som har livmodern kvar för att skydda endometriet!

22

23 Preparat för systemisk behandling (1 mg) Femasekvens (2 mg) (1 mg och 2 mg) 23

24 Kontraindikationer? 35-årig kvinna med POI och anamnes på venös tromboembolism i samband med cancerbehandling. Kontraindikation för östrogensubstitution? NEJ 27-årig kvinna med POI och hereditet för bröstcancer. Kontraindikation för HRT eller p-piller? NEJ Endast pågående venös tromboembolism, arteriell kärlsjukdom och hormonberoende cancer innebär kontraindikation. 24

25 Androgenbrist POI leder till androgenbrist (50% reduktion). Kan ge symtom i form av sexuell dysfunktion, nedsatt vitalitet, kronisk trötthet, nedsatt muskelstyrka och minskad benmassa. binjure ovarium 25 A-4 DHEA DHEAS E2 T (0,5-1,5 nmol/l) T målcell DHT A-4 T (0,5-1,0 nmol/l) östrogenreceptor androgenreceptor

26 Androgensubstitution Androgensubstitution kan övervägas vid symtom. Positiv effekt på sexualitet (Davis et al 2008). Testosterongel/kräm 5-10 mg/dag. Kontraindicerat vid bröstcancer, gynekologisk cancer, hjärtkärl- och leversjukdom. 26

27 Sammanfattning POI Ovariell insufficiens är ett relativt ovanligt tillstånd som ska utredas med avseende på genetik och autoimmunitet. Enligt nationella och internationella riktlinjer ska kvinnor med POI erbjudas östrogensubstitution upp till åtminstone normal klimakterieålder. Behandlingen är effektiv mot östrogenbristsymtom och motverkar negativa hälsorisker vid POI. Dålig prognos för fertilitet men äggdonation kan erbjudas. 27