Kromosomrubbningar och utvecklingsfel

Transkript

1 Kromosomrubbningar och utvecklingsfel Pär Leijonhufvud NkB/Nk1b (19 mars 2012) 1. Kromosomrubbningar och utvecklingsfel (a) Många olika typer av fel, i grunden två orsaker i. Kromosomrubbningar ii. Fel som uppstår under graviditeten Två olika typer av fel i. Kromosomrubbningar ii. Fel som uppstår under graviditeten (b) Kromosomer i. Bestämmer könet hos vissa arter Kromosomer och kön Normal man har XY Normal kvinna har XX ii. X och Y kromosomer Det krävs två X kromosomer för att det skall bli en kvinna, men bara en Y kromosm för att det skal bli en man. iii. 46 kromosomer totalt Det finns 22 olika autosomala kromosomer (som man har två vardra av), samt två könskromosomer som bestämmer könet. I enstaka fall saknas också en kromosom (e.g. X0 som i Turners) eller det finns en för mycket; triploid. iv. Olika system för olika organismer 1

2 Olika könssystem XY/XX-system: vanligt bland däggdjur. XX/X0-system: används av en del insekter (bl.a. gräshoppor, kackerlackor). ZW-system: används av bl.a. fåglar och en del insekter Haploiditet. Bara Hymenoptera (bin, myror, osv). Icke-genetiska system. Andra. Till exempel näbbdjur (10 könskromosomer) v. Olika system A. XY/XX-system: vanligt bland däggdjur. En del däggdjur däribland människor har en SRY (Sex-determination Region Y) gen på Y-kromosomen som ger "manlighet". I andra fall t.ex. D. melanogaster använder närvaron av XX för att avgöra "kvinnlighet" B. XX/X0-system: används av en del insekter (bl.a. gräshoppor, kackerlackor). Hanar har X0, honor har XX. En del arter är hanar om den är X0, men hermafroditer om de är XX. C. ZW-system: används av bl.a. fåglar och en del insekter Tvärtom jämfört med XY/XX: honor har ZW, hanar har ZZ. Okänt vad som styr; inga ZWW eller Z0 har hittats. D. Haploiditet. Bara Hymenoptera (bin, myror, osv). Obefruktade ägg är ger hanar, befruktade ägg honor E. Icke-genetiska system. Vissa reptiler (e.g. alligatorer och sköldpaddor) är det temperaturen, sniglar och räkor byter kön, i klownfisken blir den dominanta hona och alla andra hanar F. Andra. Till exempel näbbdjur (10 könskromosomer) En hane är alltid XYXYXYXYXY. (c) Downs syndrom Downs syndrom en extra kromosom 21 (trisomi 21) Ibland även barn med extra 8, 13 eller 18 Ca 100 om året i Sverige Risken ökar med föräldrarnas ålder främst moderns, men kanske även faderns... 1:1000 i 20 års ålder, 1:100 vid 20 års ålder (d) Turners syndrom X0 2

3 i. Turners syndrom (efter den amerikanske endokrinologen Henry Hubert Turner, ), X0 syndrom, medfött tillstånd som endast finns hos flickor. ii. Syndromet kännetecknas av kortvuxenhet, små, ofullständigt utvecklade yttre könsorgan, liten livmoder samt avsaknad av sekundära könskaraktärer som könsbehåring och bröst. Ibland finns ett typiskt vingformat hudveck (pterygium) mellan nacken och skuldran. X0 Turners syndrom (e) a Endast en X kromosom Oftast normala till utseendet Ingen ägglossning eller mens. Inte fertila Ungefär en på 2000 av alla födda kvinnor iii. Symptom A. Endast en X kromosom: den andra saknas eller har allvarliga fel B. Oftast normala till utseendet, men har en tendens till kortvuxenhet, små externa könsorgan, liten livmoder, saknar bröst och könsbehåring. C. Ingen ägglossning eller mens. D. Inte fertila p.g.a. små icke fungerande äggstockar. Fertilitet hos Turners patienter Det bildas en äggstock, men det behövs två X kromosomer för att det ägget skall överleva. Det finns fall där de varit fertila, men det är normalt fall med mosaicism. E. Symptom: varierar kraftigt, men det förekommer saker som skolios, bredare bröstkorg och platta fötter. F. Behandling med hormoner (tillväxt och könshormoner) ger normal kroppslängd, utseende och menstruation. G. Ungefär en på 2000 (födda kvinnor) i. Klinefelters syndrom [klai n-] (efter den amerikanske läkaren Harry Fitch Klinefelter, f. 1912), lätt utvecklingsrubbning hos män vilken orsakas av ett felaktigt antal könskromosomer. Normala 3

4 män har två könskromosomer, X och Y. Män med Klinefelters syndrom har förutom sin Y kromosom två X kromosomer. XXY Klinefelters syndrom Karotyp: XXY Normala testiklar, men inga spermier En på födda män ii. Symptom: A. Karotyp: XXY B. Normala testiklar, men inga spermier Alla cellerna som skall skapa spermier dör på grund av den extra X kromosomen. C. En på födda män D. Symptom: varierar från normalt manlig till långa extremiteter och sparsam kroppsbehåring, mycket små testiklar och inga spermier. Varierar; inte alla har symptom. E. Behandling: hormontillskott kan förhindra de flesta symptomen F. Testikelstorlek Klinefelters har mindre än 5 ml (normalt över 12 ml) (f) Mosaicism och chimär i. Två olika när en individ inte är "en" individ genetiskt Mosaicism och chimär Mosaik En mutation i en eller flera embryonala celler efter befruktningen. Chimär Uppstår när det finns två olika genotyper i samma organism. ii. Chimär upptår t.ex. två spermier befruktar samma ägg eller när ett befruktat ägg smälter samman med ett obefruktat dito eller när två befruktade ägg samansmälter. Siamesiska tvillingar är chimärer, liksom personer som genomgått en organtransplantation. iii. En tetragametisk chimär består av två sammansmälta embryon, och det kan yttra sig i t.ex. olika ögonfärg, eller olika kroppsbehåring på olika sidor. Om embryona haft olika kön kan de ha ambivalenta könsorgan iv. I sällsynta fall vid tvillinggraviditeter när blodceller överförs. 4

5 v. Det fanns 2003 ca kända fall, men de är normalt mycket svåra att upptäcka. vi. Sköldpaddsfärgade katter A. Sköldpaddsfärgade katter är en kombination av två olika genetiska anlag. Hos honkatter där den är vanligare kommer den sig av X-inaktivering, när olika bitar hud har olika X-kromosomer aktiva. Sköldpadd är en blandning av phaeomelanin baserade färger (rött) och eumelanin baserade färger (svart, brun). Den inaktiva kromosomen blir en Barr body. Sköldpaddsfärgade katter X O och X o X O ; orange päls, dominant X o ; svart päls, recessiv 1:3000, alltid infertila; klinefelter eller chimär (g) XXX & XYY i. XXX och XYY: fullt normala (h) XX male XXX och XYY Inga egentliga symptom, fertila, osv. XYY männen tenderar att vara längre än genomsnittet och producera mycket testo teron. XXX: Ca 1 på 1000 kvinnor, XYY: ca 1 på män 2. Hormonfel XX male Den biten av Y kromosomen som styr testikelbildningen har hoppat över till X kromosomen, vilket ger bildning av testiklar och andra manligt exteriört utseende. Hormonrubbningar. Ca 1: (a) Testikulär feminisering Gentiskt manliga (XY) men saknar receptorer för manliga könshormoner (androgener) 5

6 Externa genitalia ser ut som på en normal kvinna (bröst, blygdläppar, klitoris och en lite kort vagina). Saknar livmoder och äggstockar. Har testiklar inne i bukhålan eller i ljumskarna. (b) Androgenitalt syndrom Genetiskt kvinnliga (XX), men har allt från en abnormt förstorad klitoris till en liten penis och en tom pung. Orsakas av att de körtlar som producerar hormoner producerar för mycket manliga könshormon. Hermafroditer har både testiklar och äggstockar Det finns både XY och XX (eller X0) celler. 3. Monogena sjukdomar (a) Dominant autosomala sjukdomar Huntingtons sjukdom (även kallad danssjuka) Autosomal allel, dominant Sjukdommen utvecklas i 35 till 50 årsåldern Symptom är djup förvirring, förändrad personlighet och danslika rörelser Leder alltid till en tidig död. (b) Recessiva autosomala sjukdomar Fenylketonuri Recessiv autosomal Aminosyran fenylalanin omvandlas i kroppen till tyrosin: Hos en homozygot person ansamlas fenylalanin i kroppen och detta leder till en psykiskt utvecklingsstörning. "Botemedlet" är att kontrollera dieten för att minimera mängden Phe. PKU registret (c) Risker 6

7 Risker De flesta bär på anlag för recessiva sjukdomar, och de flesta är sällsynta Risken att drabbas är därför mycket liten Om föräldrarna är nära släkt ökar risken att de bär på samma sjukdomsanlag. Om två fiska bärare får barn är risken 0,25 att barnet blir sjukt 7