komorbiditet, vid KOL är

Komorbiditet vid KOL sammanfattning Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) förekommer hos 6 10% av den vuxna befolkningen men är betydligt vanligare hos äldre rökare. Sjukdomen är ofta odiagnostiserad, framförallt vid lindrig-måttlig sjukdom. Vid luftvägssymtom hos tobaksröksexponerade skall KOL misstänkas och diagnosen bekräftas med spirometri. Samtidig förekomst av andra sjukdomar, komorbiditet, är vanligt vid KOL. Komorbiditet kan påverka såväl prognos som livskvalitet vid KOL. Kardiovaskulära sjukdomar är vanligast och medför en försämrad prognos och ökad mortalitet. Kardiovaskulära riskfaktorer skall därför bedömas och behandlas vid samtliga svårighetsgrader av KOL. Till följd av underdiagnostiken bör också förekomst av odiagnostiserad KOL övervägas hos individer med känd kardiovaskulär sjukdom. Vid KOL finns även en ökad risk för diabetes vilket kan medföra försämrad prognos. Osteoporos och gastroesofageal reflux-sjukdom, GERD, är också vanligt förekommande vid KOL. Bland andra sjukdomar och tillstånd som har rapporterats i högre prevalens vid KOL kan nämnas lungcancer, ångest, depression, rhinit, urininkontinens och värk men dessa kommenteras inte närmare i denna rapport. God kunskap om det komplexa sjukdomspanoramat vid KOL ger förutsättningar för att kunna identifiera komorbida tillstånd. Ett strukturerat omhändertagande av patienter med KOL kan bidra till förbättrad diagnostik. Deltagande i kvalitetsregister, Luftvägsregistret (i Norge: Nasjonalt kols-register), är ett gott stöd för strukturerat omhändertagande. Detta ökar förutsättningarna för att behandla patienten med målsättningen att gynnsamt kunna påverka såväl prognos som livskvalitet. Anne Lindberg, docent specialist i lungmedicin, universitetslektor, Institutionen för Folkhälsa och Klinisk Medicin, Enheten för Medicin, Umeå Universitet. kontaktadress: Anne Lindberg Lung- och Allergimottagningen Sunderby sjukhus SE 971 80 Luleå anne.lindberg@nll.se Anne Lindberg, Umeå Universitet Kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, förekommer hos 6 10% av den vuxna befolkningen (1) och räknas till en av våra folksjukdomar. Man räknar med att KOL kommer att vara nummer fyra av de sjukdomar som bidrar till världens sjukdomsbörda år 2030 (2). Sjukdomsförekomst är starkt beroende av rökvanor och ålder, nästan varannan äldre rökare uppfyller de spirometriska kriterierna för KOL (3). Luftvägssymtom och tobaksexponering skall inge misstanke om sjukdom och diagnosen bekräftas med lungfunktionsmätning, spirometri. Sjukdomens svårighetsgrad klassificeras beroende på graden av lungfunktions-nedsättning och bland alla individer med KOL har majoriteten lindrig till måttlig sjukdom medan andelen med svår och mycket svår KOL är liten (4). I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer för KOL (5) anges de spirometriska kriterierna för KOL; FEV 1 /VC < 0,7 upp till 65 års ålder, och för 65 år och äldre FEV 1 /VC < 0,65 (värden efter bronkdilatation). Stadieindelningen klassificeras och benämns enligt följande; stadium I: FEV 1 80% pred, stadium II: 50% FEV 1 < 80%, stadium III: 30% FEV 1 < 50% och stadium IV: FEV 1 < 30% eller FEV 1 < 50% samt definierade negativa prognosfaktorer som exempelvis hypoxi, hyperkapni och BMI<22. Underdiagnostiken vid KOL är betydande. Man har i såväl internationella som nationella studier visat att enbart var tredje individ med KOL är identifierad inom sjukvården (4, 6) och underdiagnostiken är beroende av sjukdomens svårighetsgrad. Under senare år har det varit ett större medialt fokus på KOL i Sverige, men detta förefaller ej ha minskat graden av underdiagnostik enligt nyligen publicerade data från Uppsala (7). Samtidig förekomst av andra sjukdomstillstånd, komorbiditet, är vanligt vid KOL. I en sammanställning som publicerades för några år sedan fanns uppgifter om hjärtsjukdom hos 13 65%, hypertoni 18 52%, diabetes 5 16% och gastrointestinala besvär hos 15 62% av individer med KOL (8). De stora variationerna mellan olika studier kan till viss del relateras till vilken population som studerats, då resultaten är beroende av om populationen är rekryterad från specialistvård, primärvård eller utgörs av befolkningsurval. Man bör således värdera i vilken omfattning underdiagnostiken hos individer med KOL bidrar till att påverka exempelvis uppgifter om komorbiditet och prognos i selekterade studiepopulationer jämfört med i befolkningsstudier. Komorbiditet, och särskilt kardiovaskulär komorbiditet, vid KOL är associerat med ökad sjukvårdskonsumtion och mortalitet (9, 10). Man räknar med att de vanligaste dödsorsakerna vid mild-moderat KOL är kardiovaskulär sjukdom och lungcancer, medan respiratorisk dödsorsak är vanligare vid svårare KOL (9). Underdiagnostiken medför dock att den reella mortaliteten hos individer med KOL förmodligen underskattas, vilket också innebär att dödsorsaker vid KOL är ofullständigt kartlagda. Samband mellan lokal och systemisk inflammation och olika komorbida tillstånd som kardiovaskulär sjukdom, kronisk rhinit och kronisk bronkit diskuteras, även i relation till sjukdomsprocess och sjukdomsprogress vid KOL (11, 12). Komorbiditet kan också påverka livskvalitet vid KOL (13, 14). Följaktligen är god kunskap om det komplexa sjukdomspanoramat hos individer med KOL en förutsättning för att kunna ge god vård och behandling. Nedan beskrivs i korthet komorbiditet vid KOL med begränsning till kardiovaskulära sjukdomar, diabetes, osteoporos och gastrointestinala besvär (med fokus på gastroesofageal reflux-sjukdom). Dessa komorbida tillstånd kommer 16 allergi i prakxsis 3/2012

Samtidig förekomst av andra sjukdomstillstånd, särskilt hjärt-kärlsjukdom, är vanligt vid KOL och påverkar prognosen. Den kardiovaskulära komorbiditeten vid KOL ger ökad sjukvårdskonsumtion och mortalitet. Foto: colourbox.com också att beröras i relation till riskprofil och prognos. Det finns därutöver beskrivet att också andra sjukdomar och tillstånd som exempelvis lungcancer, ångest, depression, rhinit, inkontinens och värk är vanligare hos individer med KOL (11, 12, 15, 16, 17) men dessa berörs inte närmare här. Kardiovaskulära sjukdomar Kardiovaskulära sjukdomar är det komorbida tillstånd som är vanligast vid KOL. I en studiepopulation rekryterad från OLIN-studiernas kohort I-IV (epidemiologiska forskningsprogrammet Obstruktiva Lungsjukdomar i Norrbotten) hade individerna med KOL framförallt lindrig-måttlig sjukdom (motsvarande stadium I och II) och varannan individ med KOL rapporterade kardiovaskulär sjukdom (inkluderande hypertoni) (12). I ett omfattande epidemiologiskt material från USA hade 18,7% av individerna med KOL stadium I kardiovaskulär sjukdom (hypertoni exkluderat), motsvarande andelar för stadium II och III-IV var 19,4% respektive 22,4% (18). I en stor primärvårdsdatabas i Storbritannien har man funnit att läkardiagnostiserad KOL innebär en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och stroke (OR 4.98, 95% CI 4.85 5.81 respektive OR 3.34, 95% CI 3.21 3.48) (19). Det finns också stora befolkningsstudier som har visat samband mellan lungfunktion och tidiga subkliniska tecken på arterosklerotisk kärlsjukdom (20, 21). Nedan kommenteras särskilt hjärtsjukdom, hypertoni och perifer kärlsjukdom. Hjärtsjukdom Från NHANES studien i USA kom nyligen en rapport att såväl självrapporterad kranskärlsjukdom som hjärtsvikt var vanligare vid läkardiagnostiserad KOL hos individer över 45 års ålder jämfört med individer utan KOL (12,7% vs. 6,1%, respektive 12,1% vs. 3,9%) (22). I den tidigare refererade populationsbaserade studien från Norrbotten (12) var prevalensen hjärtsjukdom högre bland individer med KOL jämfört med dem som hade normal lungfunktion (18,5% vs. 13,7%, p=0.006) och KOL stadium II hade en signifikant ökad risk för hjärtsjukdom oberoende av kön, rökvanor, BMI och ålder (OR 1.52, 95% CI 1.08 2.14). En studie har också visat att individer med KOL har en ökad risk för kardiogen chock och sjukhusmortalitet vid akut hjärtinfarkt allergi i prakxsis 3/2012 17

jämfört med individer utan KOL även om man justerar för faktorer som ålder, kön, BMI, diabetes och rökning (OR 1.83, 95% CI 1.17-2.86) (23). Vidare har man funnit att förhöjda lab-parametrar som indikerar kardiell dysfunktion, som pro-bnp och troponin-t, innebär en ökad risk för död inom 30 dagar hos individer med akut exacerbation av KOL även om det saknas kliniska hållpunkter för hjärtsjukdom, OR 9.0 (95% CI 3.1-26.2) respektive OR 6.3 (95% CI 2.4 16.5) (24). Vid en 20-årsuppföljning av OLIN-studiernas första kohort fann man också att uppgift om tidigare hjärtinfarkt och/eller hjärtsvikt innebar en ökad risk för död hos individer med KOL oberoende av sjukdomsstadium (OR 3.16, 95% CI 1.94 5.16) (10). Hypertoni Det finns ett flertal rapporter som visar att hypertoni är vanligt vid KOL, vid telefonintervju av drygt 1000 individer med känd KOL angav 55% att de hade hypertoni (25). I den norrbottniska populationsbaserade KOL-studien hade 39,6% hypertoni jämfört med 33,9% hos dem med normal lungfunktion (p=0,015) (12). Som jämförelse fann man i tidigare refererade stora amerikanska epidemiologiska studier en prevalens av hypertoni på 40,4%, 43,8% och 51,1% bland individer med KOL stadium I, II respektive III-IV (18). Perifer kärlsjukdom I OLIN:s KOL-studie var intervjubaserade uppgifter om claudicatio intermittens («fönstertittarsjuka») mer än tre gånger så vanligt bland individer med KOL, jämfört med bland individer med normal lungfunktion (7,0% vs. 2,0%, p<0,001) (12). Redan vid KOL stadium I var det en signifikant ökad risk för claudicatio (OR 2.21, 95% CI 1.11 4.40) och risken ökade hos individer med KOL stadium II (OR 3.51, 95% CI 1.77 6.97) oberoende av kön, BMI, rökvanor och ålder. Det finns nyligen publicerade data som talar för att KOL är vanligt vid perifer kärlsjukdom (26). I studien fann man att 14 av 30 patienter med avancerad perifer kärlsjukdom uppfyllde spirometriska kriterier för KOL och tio av dessa hade inte någon tidigare KOL-diagnos. Odiagnostiserad perifer kärlsjukdom kan också påverka fysisk prestationsförmåga/ gångsträcka vid KOL, vilket bör beaktas när patienter med KOL skall delta vid rehabiliteringsprogram (27). Hjärt-kärlsjukdomar är således mycket vanliga vid alla sjukdomsstadier av KOL. De medför en sämre prognos med ökad mortalitet och perifer kärlsjukdom kan vara bakomliggande orsak till försämrad fysisk prestationsförmåga. Det är därför viktigt att följa Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer som betonar att kardiovaskulära riskfaktorer skall bedömas och behandlas vid samtliga svårighetsgrader av KOL. Med hänsyn till den betydande underdiagnostiken av KOL bör också förekomst av odiagnostiserad KOL övervägas hos individer med känd kardiovaskulär sjukdom och vid misstanke rekommenderas spirometri för att bekräfta diagnosen. Diabetes I tidigare refererade stora amerikanska epidemiologiska studier var prevalensen av diabetes 10,1% i KOL stadium I, 12,6% i stadium II och 14,5% i stadium III-IV jämfört med 9,7% bland dem utan KOL (18). KOL stadium II och III-IV hade en ökad risk för diabetes oberoende av kön, ålder, rökvanor och BMI; OR 1.4 (95% CI 1.2 1.6) respektive 1.5 (95% CI 1.1 1.9). I samma studie visade man också att diabetes vid KOL innebar en ökad risk för hospitalisering och död inom 5 år och risken ökade med ökad svårighetsgrad av KOL. I OLIN:s KOL-studie var andelen med diabetes bland KOL 10,0% jämfört med 8,6% bland dem med normal lungfunktion (12). I en annan studie av ett primärvårdsmaterial med individer över 40 års ålder med stabil KOL var diabetes betydligt vanligare bland dem som hade hjärtsjukdom jämfört med dem som inte hade hjärtsjukdom, 29,5% jämfört med. 12,2% (p<0,05) (28). Det finns också beskrivet att blodglukosnivå vid ankomsten till sjukhus är relaterat till en ökad risk för förlängd vårdtid och död bland individer som vårdas för infektionsutlöst exacerbation, oberoende av tidigare diabetes och svårighetsgrad av KOL (b-glukos 6.0 6.9 mmol/l RR 1.30, 95% CI 0.93 1.82, b-glukos 7.0 8.9 mmol/l RR 1.46, 95% CI 1.05 2.02, b-glukos, >9.0 mmol/l RR 1.97, 95% CI 1.33 2.92, referensgrupp b-glukos < 6 mmol/l) (29). Vid vård och behandling av patienter med KOL bör man således beakta en ökad risk för diabetes och att diabetes/förhöjda blodglukosvärden kan innebära en försämrad prognos vid vård för exacerbationer. Osteoporos I tidigare refererad intervjustudie var uppgift om osteoporos vanligare vid KOL, 16,9%, jämfört med dem som inte hade KOL, 8,5% (25). I en sammanställning publicerad föregående år anges att prevalensen av osteoporos vid KOL varierar mellan 4 och 59% (30). Den stora variationen är beroende på vilka diagnostiska metoder som använts, selektionen av den studerade populationen och svårighetsgraden av KOL. Det finns också publicerade data från NHANES som visade på en nära dubblerad risk för osteoporos vid obstruktiv lungfunktion och risken ökade vid svår obstruktivitet (31). Osteoporos och KOL delar gemensamma riskfaktorer som rökning, ålder och inaktivitet och dessutom kan utvecklingen av osteoporos påverkas av den systemiska inflammation som finns vid KOL samt behandling med systemiska kortikostereoider. I en nyligen publicerad norsk studie har man dessutom visat att individer med KOL har lägre nivåer av vitamin D (32). Det finns också studier som talar för att vitamin D-brist innebär ökad risk för utveckling av osteoporos vid KOL (33). Lågt BMI, fysisk inaktivitet, längdförlust, upprepade eller kontinuerliga behandlingar med systemiska kortikostereoider och FEV 1 <50% av förväntat bör väcka misstanke om osteoporos. Av Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer framgår tydligt att livsstilsråd bör ges och att profylax alltid bör övervägas. Diagnos och behandling av osteoporos hos patienter med KOL skall ske enligt samma riktlinjer som vid andra sjukdomstillstånd. 18 allergi i prakxsis 3/2012

Gastrointestinala besvär Gastroesofageal reflux-sjukdom, GERD (från engelska GastroEsophageal Reflux Disease) är vanlig vid KOL. I en poliklinisk population med framförallt lindrig-svår KOL hade 19 av 100 symtomgivande GERD och prevalensen av GERD ökade med svårighetsgrad av KOL (34). Det finns också en publicerad studie från en lungmedicinsk specialistklinik där 37% av polikliniska patienter med svår och mycket svår KOL i samband med rutinkontroll rapporterade symtomgivande GERD (35). I denna studie fann man vidare ett samband mellan GERD och exacerbationer. I OLIN:s KOL-studie var prevalensen av behandlad GERD högre vid KOL, 16,7%, jämfört med individer med normal lungfunktion, 12,0% (p=0,011) (12). KOL stadium II hade en ökad risk för GERD oberoende av kön, rökvanor, ålder och BMI. Detta indikerar att GERD är associerat till KOL inte bara i selekterade sjukvårdsmaterial utan också i befolkningsbaserade studier där resultaten inte påverkas av underdiagnostik i samma utsträckning. Det finns studier som diskuterar samband mellan lokal och systemisk inflammation vid GERD och luftvägssjukdom (36) och även samband mellan exacerbationer och GERD (35). Det är också visat att förekomst av symtomgivande GERD hos KOLpatienter medför sämre livskvalitet (37). Det finns dock begränsade uppgifter om i vilken omfattning behandling av GERD vid KOL kan påverka exacerbationer, sjukdomsförlopp och livskvalitet. Sammanfattningsvis bör dock symtom på GERD värderas vid mötet med patienten med KOL och i förekommande fall behandlas enligt gängse riktlinjer. Underdiagnostiken vid KOL är betydande, och förekomst av odiagnostiserad KOL bör övervägas hos individer med känd kardiovaskulär sjukdom. Vid misstanke rekommenderas spirometri för att bekräfta diagnosen. Foto: colourbox.com Inte en utan flera komorbida tillstånd Det finns ett flertal studier om komorbiditet vid KOL där man värderar betydelsen av antalet komorbida tillstånd. Tidigare refererade stora amerikanska epidemiologiska studier visar bland annat att såväl behov av sjukhusvård som mortalitet ökar med antalet komorbida tillstånd vid KOL; i detta fall förekomst av diabetes, hypertoni och kardiovaskulär sjukdom (18). Betydelsen av samtidigt förekommande komorbida tillstånd hos individer med KOL kan, som förväntat, öka sjukdomsbördan och försämra prognosen med ökad sjukvårdskonsumtion och mortalitet som följd. Genusperspektiv I de tidigare refererade stora amerikanska epidemiologiska studierna har man visat att manligt kön, rökning och ålder är riskfaktorer för diabetes, hypertoni och kardiovaskulär sjukdom samt att KOL är en riskfaktor för dessa sjukdomar (18). Det finns också andra publikationer som talar för att komorbiditet kan ha olika profil hos män och kvinnor. Bland individer hospitaliserade för akut exacerbation har man funnit att kvinnliga KOLpatienter hade lägre prevalens av ischemisk hjärtsjukdom och alkoholism än män, medan prevalensen kronisk hjärtsvikt, osteoporos och diabetes var högre bland kvinnor än bland män (38). I OLIN:s populationsbaserade KOL-studie var hjärtsjukdom och diabetes vanligare bland män med KOL medan hypertoni var vanligare bland kvinnor med KOL (12). Summering Kunskap om det komplexa sjukdomspanoramat vid KOL är nödvändigt vid vården av denna patientgrupp då ett flertal komorbida tillstånd påverkar prognosen. Kardiovaskulär sjukdom är vanligast och medför såväl försämrad prognos som ökad mortalitet varför kardiovaskulära riskfaktorer skall bedömas och behandlas vid samtliga svårighetsgrader av KOL. Den betydande underdiagnostiken vid KOL medför att odiagnostiserad KOL också bör övervägas hos individer med känd kardiovaskulär sjukdom. Vid KOL finns även en ökad risk för diabetes vilket kan innebära en försämrad prognos. Osteoporos och gastroesofageal refluxsjukdom, GERD, är andra vanliga komorbida tillstånd som bör identifieras och behandlas vid KOL i enlighet med gällande riktlinjer. Det är inte ovanligt att individer med KOL har fler än en komorbiditet och riskprofilen förändras med sjukdomsbördan. Utöver här diskuterade komorbida tillstånd finns det också data som talar för att andra sjukdomar och tillstånd som exempelvis lungcancer, ångest, depression, rhinit, inkontinens och värk är vanligare hos individer med KOL. Ett strukturerat omhändertagande av patienter med KOL kan bidra till förbättrad diagnostik av komorbida tillstånd. Deltagande i kvalitetsregister, Luftvägsregistret (i Norge: Nasjonalt Kols-register), ger ett gott stöd för strukturerat omhändertagande. Detta ökar förutsättningarna för att behandla patienten med målsättningen att gynnsamt kunna påverka såväl prognos som livskvalitet. allergi i prakxsis 3/2012 19

Referenser 1. Halbert RJ, Isonaka S, George D, et al. Interpreting COPD prevalence estimates. What is the true burden of disease? Chest 2003; 420 123: 1684 92. 2. Mathers CD, Loncar D. Updated projections of global mortality and burden of disease, 2002 2030: data sources, methods and results. http://www.who.int/healthinfo/ statistics/bodprojections paper.pdf. 3. Lundbäck B, Lindberg A, Lindstrom M, et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2003; 97 (2): 115 22. 4. Lindberg A, Bjerg A, Rönmark E, et al. Prevalence and underdiagnosis of COPD by disease severity and the attributable fraction of smoking Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2006; 100 (2): 264 72. 5. http://www.lakemedelsverket.se/upload/ halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/kol_rek_webb.pdf 6. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. ERS Consensus Statement. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398 1420. 7. Danielsson P, Ólafsdóttir IS, Benediktsdóttir B et al. The prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Uppsala, Sweden the Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) study: cross-sectional populationbased study. Clin Respir J. 2012 Apr; 6 (2): 120 7. 8. Chatila WM, Thomashow BM, Minai OA, et al. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 549 55. 9. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, et al. Mortality in 440 COPD: role of comorbidities. Eur Respir J 2006; 28: 1245 57. 10. Lundbäck B, Eriksson B, Lindberg A, et al. A 20-year followup of a population studybased COPD cohort-report from the obstructive lung disease in Northern Sweden studies. COPD 2009; 6 (4): 263 71. 11. Patel A, Hurst JR. Extrapulmonary comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: state of the art. Expert Rev Respir Med. 2011; 5 (5): 647 62. 12. Lindberg A, Larsson L-G, Rönmark E, et al. Co-morbidity in Mild-to-Moderate COPD: Comparison to Normal and Restrictive Lung Function. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 8: 1 8, 2011. 13. Van Manen JG, Bindels PJ, Dekker FW et al. The influence of COPD on health.related quality of life independent of the influence of comorbidity. J Clin Epidemiol. 2003; 56(12): 1177 84. 14. Sundh J, Ställberg B, Lisspers K et al. Co-morbidity, body mass index and quality of life in COPD using the Clinical COPD Questionnaire. COPD. 2011; 8(3):173 81. 15. Yohannes AM. Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease is a double blow. Expert Rev Respir Med 2012; 6 (1): 3 6. 16. Hrisanfow E, Hägglund D. Impact of cough and urinary incontinence on quality of life in women and men with COPD J Clin Nurs 2012 Jul 17 [Epub ahead of print] 17. HajGhanbari B, Holsti R, Road JD et al. Pain in people with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med 2012; 106 (7): 998 1005 18. Mannino D. M, Thorn D. Swensen A. et al. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008; 32 (4): 962 9 19. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ et al. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke; a comprehensive analysis using data from primary care. Thorax 2010; 65 (11): 956 62. 20. Schroeder EB, Welch VL, Evans GW et al. Impaired lung function and subclinical atherosclerosis. The ARIC Study. Atherosclerosis. 2005 Jun; 180(2): 367 73. Epub 2005 Jan 25. 21. Barr RG, Ahmed FS, Carr JJ, et al. Subclinical atherosclerosis, airflow obstruction and emphysema: the MESA Lung Study. Eur Respir J. 2012 Apr; 39 (4): 846 54. Epub 2011 Oct 22. Schnell K, Weiss CO, Lee T, Krishnan JA et al. The prevalence of clinically-relevant comorbid conditions in patients with physician-diagnosed COPD: a crosssectional study using data from NHANES 1999 2008. BMC Pulm Med. 2012; Jul 9; 12: 26. 23. Wakabayashi K, Gonzalez MA, Delhaye C et al. Impact of COPD on acute phase outcome of Myocardial Infarction. Am J Cardiol 2010; 106: 305 9. 24. Chang CL, Robinson SC, Mills GD et al. Biochemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbation of COPD. Thorax 2011; 66(9): 764 8. 25. Barr RG, Celli BR, Mannino DM et al. Comorbidities, patient knowledge, and disease management in a national sample of patients with COPD. Am J Med. 2009; 122 (4): 348 55. 26. Wozniak K, Sleszycka J, Safianowska A, et al. Systemic inflammation in peripheral arterial disease with or without coexistent chronic obstructive pulmonary disease: analysis of selected markers. Arch Med Sci. 2012; 8(3): 477 83. 27. Castagna O, Boussuges A, Nussbaum E, et al. Peripheral arterial disease: an underestimated aetiology of exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008; 15 (3): 270 7. 28. de Miguel-Díez J, Carrasco-Garrido P, Rejas-Gutierrez et al. The influence of heart disease on characteristics, quality of life, use of health resources, and costs of COPD in primary care settings. BMC Cardiovasc Disord. 2010; 18; 10: 8. 29. Baker EH, Janaway CH, Philips BJ et al. Hyperglycaemia is associated with poor outcomes in patients admitted to hospital with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2006; 61 (4): 284 9. 30. Lehouck A, Boonen S, Decramer M et al. COPD, bone metabolism, and osteoporosis. Chest. 2011; 139 (3): 648 57. 31. Sin DD, Man JP, Man SF. The risk of osteoporosis in caucasian men and women with obstructive airway disease. Am J Med. 2003; 114 (1): 10 4. 32. Persson LJ, Aanerud M, Hiemstra PS et al. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with low levels of vitamin d. PLoS One. 2012; 7 (6): e38934. 33. Graat-Verboom L, Smeenk FW, van den Borne BE et al. Progression of osteoporosis in patients with COPD: a 3-year follow up study. Respir Med. 2012; 106 (6): 861 70. 34. Mokhlesi B, Morris AL, Huang CF, et al. Increased prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in patients with COPD. Chest 2001; 119 (4): 1043 48. 35. Rascon-Aguilar, Pamer M, Wludyka P, et al. Role of gastroesophageal reflux symptoms in exacerbations of COPD. Chest 2006; 130: 1096 1101. 36. Brownlee IA, Aseeri A, Ward C, et al. From gastric aspiration to airway inflammation Monaldi Arch Chest Dis 2010; 73(2): 54 63. 37. Rascon-Aguilar I, Pamer M, Wludyka P et al. Poorly treated or unrecognized GERD reduces quality of life in patients with COPD. Dig Dis Sci. 2011; 56:1 976 80. 38. Almagro P, Lopez Garcia F, Cabrera F et al. Comorbidity and gender-related differences in patients hospitalized for COPD. The ECCO study. Respir Med 2010; 104 (2): 253 9. 20 allergi i prakxsis 3/2012