Dosering av antibiotika till hund bakgrundsdokumentation

Dosering av antibiotika till hund bakgrundsdokumentation Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Strategier vid dosering av antibiotika Carina Ingvast Larsson, Lena Olsén Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund Märit Pringle, Christina Greko Cystit och pyelonefrit Lena Pelander Prostatit Eva Axnér Infektioner i livmodern hos tik Eva Axnér Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni Anna Tidholm Infektioner i mag-tarmkanalen Linda Toresson Sepsis Jonas Eriksson Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Strategier vid dosering av antibiotika Carina Ingvast Larsson, Lena Olsén Sammanfattning Integrering av substansers farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD-index) ger ett rationellt underlag för optimal terapi och i och med det motverkas resistensutveckling vid antibiotikabehandling. Vilken typ av PK/PD-index som är lämpligast varierar mellan olika antibiotikaklasser, medan val av antimikrobiell substans är beroende av bakteriens känslighet. Vilken koncentration av antibiotikan som uppnås vid infektionsplatsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår är direkt beroende av doseringsstrategin. Genom att simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet kan man studera och analysera sannolika utfall med hänsyn till den biologiska variationen. Det ger en uppfattning om hur mycket av läkemedlet samt hur ofta och hur länge det bör administreras för en optimal doseringsstrategi. I detta dokument ges exempel på simuleringar för några utvalda antibiotika som vanligen används till hund. Bakgrund Dosering av antibiotika för att få en optimal terapi är förenat med frågorna gällande hur mycket och hur ofta, men även hur länge läkemedlet ska ges. Dessa frågor är av betydelse både för läkemedlets effekt och för att motverka resistensutveckling, vilket är angeläget då resistensproblematiken ökar, samtidigt som det råder brist på nya antimikrobiella medel. Effektiv terapi av en bakteriell infektion är beroende av flera faktorer, såsom bakteriens känslighet för substansen som används, vilken koncentration av substansen som uppnås vid infektionsplatsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår. De senare faktorerna är direkt beroende av doseringsstrategin. Farmakodynamik och fri koncentration Bakteriens känslighet för olika antibakteriella substanser anges med MIC-värden och är ofta uttryckta i μg/ml eller mg/l. MIC står för den lägsta koncentration in vitro som hämmar tillväxten av bakterien. Effekten av den antimikrobiella substansen på bakterien benämns farmakodynamik (PD, pharmacodynamics) och den mest använda PD-variabeln är MIC (1,2). Vid bakteriell provtagning i samband med infektionssjukdom ger bakteriens MIC-värden för olika antibiotika klinikern en god vägledning för val av antibiotikum. Det är viktigt att notera att MIC är den fria koncentrationen av antibiotika och ska inte jämföras med koncentrationen i homogeniserade vävnadsprov (3). För effekt in vivo krävs ofta högre totala koncentrationer än MIC eftersom de antimikrobiella substanserna i varierande grad är bundna till olika vävnadskomponenter, till exempel plasmaproteiner. Den fria koncentrationen av läkemedel i plasma är ett användbart surrogat för den fria koncentrationen i vävnaderna (4). Fri koncentration i serum/plasma Tids- eller koncentrationsberoende antibiotika De olika antibiotikagrupperna kan delas in i tids- eller koncentrationsberoende relaterat till deras effekt på bakterierna. När aktiviteten mot bakterien är korrelerad till den tid koncentrationen av läkemedlet är över MIC klassificeras antibiotikagrupperna som tidsberoende. Ytterligare ökning av koncentrationen ökar inte den avdödande effekten. När den antimikrobiella aktiviteten ökar med ökande koncentrationer av den antimikrobiella substansen klassificeras substanserna som koncentrationsberoende (5). Farmakokinetik Effekten av behandlingen beror även på den exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen över tid) som bakterierna utsätts för vid infektionsplatsen. För att beskriva tidsförloppet av läkemedelskoncentrationen i blodet och vävnaderna används farmakokinetiska parametrar (PK, pharmacokinetics). Figur 1 illustrerar de mest betydelsefulla PK-parametrarna, vilka är arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC), högsta plasmakoncentrationen (C max ) som erhålls och tiden (T) då plasmakoncentrationen överskrider MIC (1,2,4,6). Figur 1. Tidsförloppet för den fria koncentrationen av antibiotika i serum. C max AUC T AUC arean under kurvan MIC minsta hämmande koncentrationen C max högsta plasmakoncentrationen T den tid serumkoncentrationen överskrider MIC MIC Tid INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016 19

Kombination av farmakokinetik och farmakodynamik Genom att kombinera de antimikrobiella substansernas farmakokinetik och farmakodynamik erhålls så kallade PK/PDindex. De vanligaste är: T > MIC (den tid antibiotikakoncentrationen ligger över MIC, gäller för tidsberoende antibiotika). C max /MIC (den högsta koncentrationen, C max, som uppnås i förhållande till MIC, gäller för koncentrationsberoende antibiotika). AUC 24h /MIC (arean under koncentrationskurvan under 24 timmar i förhållande till MIC, gäller för koncentrationsberoende men i viss mån också tidsberoende antibiotika). PK/PD-index beskriver vilka samband mellan PK och PD för olika antibiotikagrupper som är mest avgörande för effekten. I den kliniska situationen erbjuder PK/PD-index en rationell grund för anpassning av doseringen, både till variation i exponeringen av den antimikrobiella substansen (PK) och till variation i bakteriernas känslighet (PD). Det finns övertygande evidens från in vitro-modeller, djurmodeller och även kliniska data (mestadels humanmedicinska data) för att effekten av många kliniskt viktiga antibiotikagrupper korrelerar med olika PK/PD-index (1,2,4,7 9). Det är även viktigt att notera att olika PK/PD-index beräknas baserat på den fria koncentrationen (f) av de flesta antimikrobiella substanserna (3,4). För att betona detta brukar ett f stå före PK/PD-index, exempelvis fauc 24h /MIC. Olika antibiotikagrupper Aminoglykosider Aminoglykosider, såsom gentamicin, är koncentrationsberoende. PK/PD-index för aminoglykosider är väl beskrivna och den antibakteriella effekten och därmed kliniska responsen är oftast bäst korrelerad till fc max /MIC, men korrelerar även med fauc 24h /MIC (8,10,11). Det vanligaste målvärdet för aminoglykosider är fc max /MIC > 10. Genom att endast dosera en gång per dygn med målet fc max /MIC > 10 erhålls en optimal behandlingseffekt samtidigt som njurtoxiciteten reduceras (8). Betalaktamer Betalaktamer, som penicilliner och cefalosporiner, är tidsberoende och f T > MIC (den tid i procent av ett dosintervall som den fria koncentrationen i plasma är över MIC) är det PK/PD-index som bäst korrelerar till aktiviteten mot bakterierna (5). För betalaktamer har det fastställts att för optimal effekt bör T > MIC vara minst 30 50 % av dosintervallet (9,12 16). Målvärdet för T > MIC är emellertid omdiskuterat och varierar bland annat mellan olika bakterier, värddjur och infektionsplatser och utifrån vad det kliniska målet är (överlevnad, bakteriostatisk eller baktericid effekt, minimerad resistensutveckling med mera) (15). Tid över MIC förlängs bäst genom frekventare dosering. En dubblerad dos ger endast en förlängning av tiden över MIC med en halveringstid, medan en halvering av dosintervallet dubblerar tiden över MIC. En höjning av dosen medför därför mycket sällan en förbättring i effekt, däremot är frekvent dosering av större betydelse. Dosen kan dock behöva höjas om aktiviteten mot bakterien endast är intermediär, det vill säga om MIC är högt i förhållande till den med rekommenderad dos uppnådda plasmakoncentrationen. Fluorokinoloner Liksom för aminoglykosider är den antimikrobiella aktiviteten för fluorokinoloner koncentrationsberoende och både fauc 24h /MIC och fc max /MIC är korrelerat med hög antimikrobiell aktivitet. Ett flertal humana kliniska studier har emellertid visat att bästa PK/PD-index troligtvis är fauc 24h /MIC (5). Målvärdet för bästa antimikrobiella effekt varierar mellan olika undersökningar, beroende på vilken bakterie som undersöks och hur studien har utformats. Som riktvärde kan ett värde på fauc 24h /MIC > 100 125 användas. Grampositiva bakterier har dock ett lägre värde (4,6,7,11). Makrolider och linkosamider Äldre makrolider, exempelvis erytromycin, är tidsberoende och det PK/PD-index som bäst korrelerar med den antimikrobiella effekten anges vara f T > MIC, med målvärdet ungefär 50 % (7,15,17). Tetracykliner Tetracykliner är tidsberoende och har en uttalad post-antibiotisk effekt. Det PK/PD-index som bäst korrelerar till den antibakteriella effekten är AUC 24h /MIC, men även T > MIC har beskrivits korrelera med aktiviteten (5,7,15). Generellt gäller att PK/PD-studier inom denna grupp är knapphändiga och målvärden för tetracykliner som har relevans för veterinärmedicinen finns inte rapporterade i litteraturen. Trimetoprim och sulfonamider Både trimetoprim och sulfonamider är tidsberoende och har en kort post-antibiotisk effekt. Den vetenskapliga dokumentationen är bristfällig gällande PK/PD-studier, men Martinez och medarbetare anger att f T > MIC bäst korrelerar med effekten (15). Simulering av olika antibiotika till hund Monte Carlo-simulering är en statistisk modell för att bland annat studera och analysera sannolika utfall av läkemedelsomsättningen, det vill säga simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet/plasman. Simuleringen beskriver populationen med hänsyn till den biologiska variationen i läkemedelsomsättningen för det aktuella läkemedlet. Resultatet blir ett antal möjliga utfall som lägger grunden till ett bra beslut för populationen. Däremot innebär det inte per automatik en optimering för den enskilda individen då man oftast inte har farmakokinetiska data för varje individ. 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Penicilliner Penicilliner (fenoxymetylpenicillin, bensylpenicillin), som tillhör gruppen betalaktamer, har låg toxicitet även vid höga doser. Penicillinasproducerande stafylokocker är resistenta och selektion av resistenta stammar kan förekomma. De flesta bakteriella isolat från hund med streptokocker och Pasteurella canis har god sensitivitet för penicillin. Följaktligen finns idag ingen indikation att i dessa fall använda aminopenicilliner eller andra betalaktamer med breddat antibakteriellt spektrum. För optimal effekt av betalaktamer bör T > MIC vara minst 30 50 % av dosintervallet, vilket innebär att dosintervallet bör vara cirka dubbelt så långt som tiden över MIC (9,12 16). Fenoxymetylpenicillin i doser på 10 mg/kg oralt ger en maximal serumkoncentration på cirka 4,5 µg/ml efter knappt en timme. Samtidigt födointag påverkar absorptionen och ger lägre C max, förlängd T max och en halveringstid på cirka 30 minuter (18). En serumkoncentration på 1 µg/ml upprätthålls under cirka 4,5 timme efter en dos på 25 mg/kg (19). Serumproteinbindningen hos hund är cirka 64 % (20). Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående grunddata och med MIC-värden = 0,03 mg/l för streptokocker och MIC-värden = 0,12 mg/l för Pasteurella canis (Figur 2). Simuleringen visar att ett kort dosintervall är nödvändigt för att säkerställa optimal effekt. Amoxicillin Amoxicillin är ett aminopenicillin som enligt produktinformationen är syrastabil och absorberas nästan fullständigt (cirka 90 %) vid oral tillförsel. Samtidigt födointag påverkar absorptionen i liten grad (18). Normal dosering av amoxicillin är enligt produktinformationen 10 mg/kg oralt två gånger dagligen. Cirka 1 2 timmar efter administreringen uppnås en högsta koncentration på cirka 6 8 μg/ml, vilket innebär en fri koncentration på cirka 5 7 μg/ml då serumproteinbindningen är cirka 13 %, se Figur 3 (21). Figur 2. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av fenoxymetylpenicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering, 20 mg/kg, visat i lin log-diagram. 10 Koncentration (μg/ml) 1 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) MIC-värden för streptokocker (0,03 mg/l, svart linje) och Pasteurella canis (0,12 mg/l, blå linje). Simuleringen visar att de flesta hundarna ligger > MIC i 4 timmar även om variationen är stor. Figur 3. Tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet efter en oral administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) illustrerat för en medelhund beskriven från produktinformationen (LIF, 2016). Koncentration fritt amoxicillin i plasma (mg/l) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016 21

Halveringstiden är cirka en timme men i litteraturen finns uppgifter som visar stor individuell variation (medelhalveringstid 0,91 1,57 timmar, med allt mellan 7 och 36 i CV, coefficient of variation, %) (22 24). Stora individuella variationer finns även visat för distributionsvolym och clearance (32 respektive 33 CV%) (25). Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående grunddata, med variationer och med MIC-värden = 4 mg/l för E. coli (Figur 4a och 4b). Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli. Intravenös administrering av ampicillin i dosen 40 mg/kg är simulerat för 200 hundar (Figur 5). För den intravenösa simuleringen användes en halveringstid på cirka 1,5 timme (variationsvidd 85 169 minuter) och med en variation för distributionsvolym och clearance på 15 respektive 16 CV% (n = 6) (26). Simuleringarna visar att för ett MIC-värde på 4 mg/l krävs både hög dos och kort dosintervall för att säkerställa optimal effekt. Hur kan vi motverka resistensutveckling? Resistens mot antibiotika hos bakterier som kan orsaka sjukdom är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa. Utvecklingen går att motverka genom klok användning av antibiotika, god hygien och ett aktivt smittskyddsarbete. Grundläggande är att antibiotika endast ska användas när det är nödvändigt. Förekomsten av infektioner ska, när så är möjligt, motverkas genom förebyggande åtgärder. Figur 4a. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) visat i lin log-diagram. 100 Koncentration (μg/ml) 10 1 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli. Figur 4b. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering av dubbla rekommenderade dosen (20 mg/kg). 100 Koncentration (μg/ml) 10 1 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Alla hundar når koncentrationer över MIC och de flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor. 22 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Figur 5. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en intravenös administrering av 40 mg/kg. 300 Koncentration (μg/ml) 30 3 0,3 0,03 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. De flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor. När antibiotika ändå behövs ska risken för spridning av resistens vägas in i valet av behandling (SJVFS 2015:032). Det innebär att man bör välja ett antibiotikum som påverkar djurets normala bakterieflora så lite som möjligt, det vill säga antibiotika med begränsad aktivitet. Antibiotika som ges till djur eller människor i situationer där få eller inga andra medel finns att tillgå, bör användas med återhållsamhet. Jordbruksverket har i föreskriften SJVFS 2015:032 begränsat veterinärers rätt att ordinera vissa antibiotika som enbart är godkända för humanmedicinskt bruk (kapitel 2, 5 6). Vidare får fluorokinoloner samt tredje och fjärde generationens cefalosporiner endast ordineras när mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning visar att verksamt alternativ saknas, vid akuta livshotande tillstånd eller då infektionens art är sådan att provtagning inte är möjlig och det av vetenskap och beprövad erfarenhet är styrkt att behandling med annat läkemedel är verkningslös (kapitel 2, 11). Utöver risk för resistensspridning är det många andra aspekter som bör vägas in vid val av antibiotika. Som grundprincip bör det läkemedel väljas som enligt vetenskap och beprövad erfarenhet kan väntas vara mest effektivt, samtidigt som risken för oönskade sidoeffekter (till vilka risk för spridning av resistens hör) måste vägas in. I litteraturen diskuteras om PK/PD-index även kan användas för att prediktera/selektera uppkomst av resistens. Det finns evidens för att höga värden på PK/PD-index minskar uppkomsten av resistenta stammar vid in vitroförsök (9,27). Vid behandling av infektioner är det effekten på normalfloran som är av störst betydelse för selektion och spridning av antibiotikaresistens, vilket gör det svårt att extrapolera betydelsen av in vitro-försök. En slutsats är dock att vid optimal behandling av infektioner är risken för recidiv mindre och följaktligen risken för upprepad behandling. Troligtvis kan även behandlingstiden kortas, vilket därmed minskar den tid som normalfloran exponeras för antibiotika. Vid användning av långtidsverkande antibiotika exponeras normalfloran för låg koncentration antibiotika under lång tid. Det innebär ofta en onödigt lång exponering för normalfloran. Uppgifter om hur detta påverkar selektion för resistens i kliniska situationer saknas i litteraturen. Referenser 1. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al. The importance of pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome, focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet. 1995;28:143 60. 2. Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Drug Resist Updat. 2011;2:107 17. 3. Mouton JW, Theuretzbacher U, Craig WA, et al. Tissue concentrations: do we ever learn? J Antimicrob Chemother. 2008;61:235 7. 4. Toutain PL, del Castillo JR, Bousquet-Mélou A. The pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics. Res Vet Sci. 2002;73:105 14. 5. Barbour A, Scaglioneb F, Derendorfc H. Class-dependent relevance of tissue distribution in the interpretation of anti-infective pharmacokinetic/pharmacodynamic indices. Int J Antimicrob Agents. 2010;35:431 8. 6. McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG. Pharmacokinetic/pharmacodynamics relationships of antimicrobial drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther. 2004;27:503 14. 7. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1 10;quiz 11 2. 8. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with a once daily aminoglycoside program administered to 2 184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650 5. 9. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, et al. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36:136 53. 10. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis. 1987;155:93 9. 11. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233 7. 12. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: Critical interactions of bug and drug. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289 300. 13. Adembri C, Novelli A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of antimicrobials - potential for providing dosing regimens that are less vulnerable to resistance. Clin Pharmacokinet. 2009;48:517 28. 14. MacGowan A. Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of old antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2011;11:470 6. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMEMENT:2016 23

15. Martinez M, Toutain P-L, Turnridge J. Antimicrobial therapy in veterinary medicine: The pharmacodynamics of antimicrobial agents. Ames, Iowa; John Wiley & Sons, Inc. 2013;79 103. 16. Muller AE, Punt N, Mouton JW. Optimal exposures of ceftazidime predict the probability of microbiological and clinical outcome in the treatment of nosocomial pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2013;68:900 6. 17. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis. 1996;25:213 7. 18. Watson AD, Emslie DR, Martin IC, et al. Effect of ingesta on systemic availability of penicillins administered orally in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 1986;9:140 9. 19. Agersborg HPK, Batchelor A, Cambridge GW, et al. The pharmacology of penamecillin. Br J Pharmac Chemother. 1966;26:649 55. 20. Acred P, Brown DM, Clark BF, et al. The distribution of antibacterial agents between plasma and lymph in the dog. Br J Pharmacol. 1970;39:439 46. 21. LIF. FASS.se Djurläkemedel. [20160209] http://www.fass.se/lif/product?usertype=1&nplid=19941125000033. 22. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid after an oral dose of 25 mg kg of Clavubactin and Synulox in healthy dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2003;26:165 71. 23. Rebuelto M, Monotoya L Prados AP, et al. Lack of interaction of metoclopramide on oral amoxicillin kinetics in dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2011;34:621 24. 24. Marier JF, Beaudry F, Ducharme MP, et al. A pharmacokinetic study of amoxycillin in febrile beagle dogs following repeated administrations of endotoxin. J Vet Pharmacol Ther. 2001;24:379 83. 25. Küng K, Wanner M. Bioavailability of different forms of amoxicillin administered orally to dogs. Vet Rec. 1994;135:552 4. 26. Britzi M, Mazon Y, Lavy E, et al. Intravenous infusion of electrolyte solution changes pharmacokinetics of drugs: pharmacokinetics of ampicillin. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37:445 50. 27. Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest. 1999;115:19S 23S. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund Märit Pringle, Christina Greko Sammanfattning Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för val av antibiotika. Resultat av känslighetsundersökningar där minsta hämmande koncentration, MIC, av olika antibiotika bestäms kan bland annat jämföras med farmakokinetiska data. Kännedom om MIC-intervall för isolat utan förvärvad resistens (även kallade isolat av vildtyp) är vägledande för val av dosering. I detta bakgrundsdokument redogörs för antibiotikakänslighetsdata för olika bakteriearter av relevans för infektioner hos hund. För flertalet arter baseras uppgifterna på resultat av analyser av diagnostiska prover vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA. intermediärt (I) eller resistent (R) vid behandling med ett visst antibiotikum. En infektion med en bakterie som klassas som I kan vara behandlingsbar om doseringen ändras eller om infektionen är lokaliserad till ett organsystem där mycket höga koncentrationer uppnås av aktuellt antibiotikum. Vissa antibiotika koncentreras i urinen och därför används ibland särskilda brytpunkter som bara gäller vid urinvägsinfektion. Infektioner med bakterier som klassas som S bör i princip vara behandlingsbara, men det är viktigt att komma ihåg att undersökningen är gjord på ett laboratorium under standardiserade förhållanden. Utfallet av en behandling påverkas av många andra faktorer, till exempel när i infektionsförloppet behandlingen sätts in, var i kroppen infektionen är lokaliserad och djurets eget försvar. Inledning Både val av antibiotikum och dosering har betydelse för att behandlingen av en bakteriell infektion ska bli effektiv. För att göra ett klokt val krävs utöver kunskap om läkemedlets farmakokinetik också kännedom om bakteriers känslighet. Därför har antibiotikakänslighetsdata sammanställts i det här bakgrundsdokumentet som ett underlag till rekommendation för dosering av antibiotika till hund. Resistensbestämning och tolkning av resultat Vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA, används vanligen dilutionsmetoder vid bestämning av en bakteries känslighet för olika antibiotika. En dilutionsmetod innebär att bakterier odlas i tvåstegsspädningar av antibiotika, antingen på agar eller i buljong. Efter inkubering läses resultatet som den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum som krävs för att hämma bakterieväxt in vitro, MIC (Minimum Inhibitory Concentration). MIC kan sedan användas för jämförelse med farmakokinetiska data. Efter en sammanvägning av en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik och klinisk erfarenhet fastställs kriterier för tolkning för kliniskt bruk, så kallade kliniska brytpunkter. Med brytpunkterna klassificeras ett bakterieisolat som känsligt (S), Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund Stafylokocker Staphylococcus pseudintermedius som isoleras från hund bildar ofta penicillinas och är då resistenta mot penicillinaskänsliga penicilliner (Tabell I). Resistens mot första generationens cefalosporiner är däremot ovanlig, men när det förekommer beror det på en förändring av en målstruktur i cellväggen, så kallad meticillinresistens. Fynd av meticillinresistenta koagulaspositiva stafylokocker hos djur är anmälningspliktigt (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23). Känslighet för fluorokinoloner hos S. pseudintermedius har inte undersökts under 2015, men 2014 var 7 % av isolaten från hundhud resistenta (MIC > 0,5 mg/l) (2). Resistens mot nitrofurantoin är ovanligt (2). Streptokocker Betahemolyserande streptokocker (hos hund ofta S. canis) är alltid känsliga för penicillin. Av 1 059 isolat (Tabell II) hade 99 % MIC av penicillin som var 0,03 mg/l. Däremot är känsligheten för aminoglykosider och fluorokinoloner otillräcklig hos streptokocker, varför dessa inte lämpar sig för allmänbehandling och inte heller har inkluderats i Tabell II. För tetracyklin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016 25

Läsanvisning till tabellerna De känslighetsdata som presenteras i Tabell I VI är sammanställningar av resultat från analyser av diagnostiska prover undersökta vid SVA. Alla isolat är från hundar och alla olika provtyper från olika organsystem har inkluderats. Antal isolat och tidsperiod anges vid respektive tabell. I tabellerna motsvarar vita rutor det intervall av koncentrationer som testats för varje substans. MIC som är högre än de testade koncentrationerna är angivna som den första koncentrationen över testintervallet. MIC som är mindre än eller lika med den lägsta testade koncentrationen är angivna som den lägsta testade koncentrationen. Vertikal blå linje motsvarar den brytpunkt för känslighet som används vid rutindiagnostiken vid SVA. Uppgifter om vildtypsintervall, det vill säga det MIC-intervall som isolat utan förvärvad resistens förväntas ha, har hämtats från EUCAST (1) och källor i litteraturen. I vissa fall har uppgifter för en närstående art använts. Om uppgifterna är osäkra har detta markerats genom att intervallet anges inom parentes. Tabell I. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Staphylococcus pseudintermedius (n = 2 454) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) 0,25 0,5 1 2 4 > 4 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) Penicillin 24 a 0,016 0,12 Cefalotin 98 1 < 1 < 1 99 0,06 1 Klindamycin 81 2 1 16 81 0,032 0,25 Trimetoprim-sulfa b 44 42 10 1 < 1 3 86 c 0,032 0,5 a Avser andel icke penicillinasbildande isolat. b Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. c För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet 2 mg/l och andelen känsliga 97 %. Tabell II. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för betahemolyserande streptokocker (n = 1 059) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 > 4 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) Penicillin 99 1 100 0,004 0,06 Klindamycin 92 1 1 7 92 0,03 0,5 Tetracyklin 2 2 2 47 23 23 53 (1 4) Trimetoprim-sulfa a 97 2 < 1 99 b 0,03 0,5 a Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. b För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet 2 mg/l och andelen känsliga 100 %. 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Enterokocker Bland enterokocker är känsligheten otillräcklig för de flesta antibiotika som är godkända för behandling av djur. Men aminopenicilliner har god effekt mot Enterococcus faecalis och resistens är sällsynt (Tabell III). E. faecium är oftare resistent än E. faecalis både på grund av naturlig resistens, till exempel mot nitrofurantoin (1), men också för att arten anses mer benägen att förvärva resistensgener. Pasteurella Den Pasteurella-art som oftast isoleras från hund är Pasteurella canis. Övriga arter har liknande MIC-distribution och känslighet. I det undersökta materialet var P. canis känslig för penicillin, tetracyklin och trimetoprim-sulfa (Tabell IV). Resistens mot penicillin, ampicillin, tetracyklin och fluorokinoloner kan förekomma i andra material men är sällsynt. Pasteurella spp. har otillräcklig känslighet för aminoglykosider och äldre makrolider. Tabell III. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Enterococcus faecalis (n = 105) från hund år 2014 15, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller tetracyklin, nitrofurantoin och enrofloxacin endast gäller vid urinvägsinfektion. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 > 32 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) Ampicillin 96 3 1 99 0,25 4 Tetracyklin 58 6 2 34 66 0,25 2 Nitrofurantoin 100 100 4 16 Enrofloxacin 5 21 67 6 1 99 (0,25 4) Tabell IV. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pasteurella canis (n = 409) från hund år 2014 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) 0,12 0,25 0,5 1 2 4 > 4 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) Penicillin 98 2 100 (0,03 0,25) Tetracyklin 100 < 1 99 (0,12 2) Trimetoprim-sulfa a 99 < 1 99 (0,03 0,25) a Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016 27

Tabell Va b. Fördelning av MIC för utvalda antibiotika (mg/l) för Escherichia coli (n = 1 575) från 2015, Klebsiella pneumoniae (n = 93) från 2014 2015, Proteus mirabilis (n = 193) från 2015 och Enterobacter cloacae (n = 39) från 2014 2015 från hund, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller ampicillin, tetracyklin och nitrofurantoin endast gäller vid urinvägsinfektion. Tabell Va Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Ampicillin 2 4 8 16 > 16 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) E. coli 53 30 1 1 15 84 1 8 K. pneumoniae 5 95 ER a ER P. mirabilis 91 < 1 9 91 0,5 4 E. cloacae 5 5 21 69 ER ER Gentamicin 2 4 8 16 > 16 E. coli 99 < 1 < 1 99 0,12 2 K. pneumoniae 99 1 99 0,12 2 P. mirabilis 97 1 1 1 97 0,06 2 E. cloacae 87 3 10 87 0,25 2 Tetracyklin 2 4 8 16 > 16 E. coli 93 1 6 94 0,5 4 K. pneumoniae 83 9 5 3 92 0,5 8 P. mirabilis 2 < 1 4 94 ER 16 128 E. cloacae 61 23 5 3 8 84 1 16 Trimetoprim-sulfa b 0,5 1 2 4 > 4 E. coli 94 6 94 c 0,03 1 K. pneumoniae 96 1 1 2 96 c 0,06 1 P. mirabilis 85 < 1 2 12 85 c 0,06 1 E. cloacae 82 18 82 c 0,06 1 Nitrofurantoin 8 16 32 64 > 64 E. coli 70 29 1 100 4 64 K. pneumoniae 3 2 30 51 14 ER ER P. mirabilis 9 80 11 ER ER E. cloacae 8 3 25 38 26 ER ER Tabell Vb Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) Enrofloxacin 0,12 0,25 0,5 1 2 4 > 4 E. coli 94 2 2 1 94 0,03 0,12 K. pneumoniae 83 10 5 1 1 83 (0,06 0,25) P. mirabilis 53 40 2 1 4 53 (0,06 0,25) E. cloacae 74 5 3 18 74 (0,06 0,25) a ER, ej relevant. b Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. c För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet 2 mg/l. 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Tabell VI. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pseudomonas aeruginosa (n = 515) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) 0,25 0,5 1 2 4 8 > 16 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) Enrofloxacin 3 16 51 21 4 6 18 a (0,25 4) Gentamicin 94 4 2 < 1 94 0,25 8 a 72 % var intermediära (MIC 1 2 mg/l). Bordetella bronchiseptica Mycket lite finns publicerat när det gäller antibiotikakänslighet hos Bordetella bronchiseptica från hund. Känsligheten för betalaktamer är otillräcklig och arten kan dessutom producera betalaktamas. Cefalosporin-MIC är höga för B. bronchiseptica, vilket troligen beror på låg membranpermeabilitet (3). Endast 17 isolat har registrerats i SVA:s databas sedan 2009, vilka alla varit känsliga för tetracykliner, gentamicin, trimetoprim-sulfa och fluorokinoloner. Enterobacteriaceae Bland de arter som valts ut till Tabell Va b är Escherichia coli den som oftast är känslig för de antibiotika som är relevanta vid behandling av hundar. Klebsiella pneumoniae och Enterobacter cloacae är till exempel naturligt resistenta mot aminopenicilliner. E. cloacae är dessutom resistent mot amoxicillin-klavulansyra samt 1:a och 2:a generationens cefalosporiner (4). Överförbar utvidgad betalaktamresistens (ESBL) förekommer hos Enterobacteriaceae från hund, vilket innebär resistens mot aminopenicilliner och cefalosporiner upp till 3:e och 4:e generationen. Vid resistens mot karbapenemer kallas typen för ESBL CARBA. För isolat av Enterobacteriaceae som producerar ESBL CARBA gäller anmälningsplikt vid fynd hos djur (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23). Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa har otillräcklig känslighet för många antibiotika inklusive aminopenicilliner, tetracykliner och trimetoprim-sulfa. För enrofloxacin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering (Tabell VI). Isolat med MIC > 4 mg/l har sannolikt förvärvat resistens (5). och Prevotella. Det viktigaste undantaget är Bacteroides fragilis-gruppen där de flesta arter producerar betalaktamaser som bryter ned både penicilliner och cefalosporiner (för en detaljerad översikt om anaeroba bakterier, se referens 6). Man kan på samma sätt som för stafylokocker påvisa produktion av betalaktamas hos Bacteroides spp. med hjälp av ett nitrocefintest. Detta är möjligt att göra även på laboratorier som inte resistensbestämmer anaeroba bakterier. Ett negativt test är inte lika med att bakterien är känslig men ett positivt test utesluter både penicilliner och cefalosporiner som behandlingsalternativ. Då det är vanligt med multiresistens hos Bacteroides fragilis-gruppen är, om resistensbestämning inte är möjlig att utföra, metronidazol en substans som dessa arter med stor säkerhet är känsliga för. De är också oftast känsliga för klindamycin. Andra substanser som kan ha effekt men där känsligheten varierar mellan isolat är tetracykliner och pradofloxacin. Klok antibiotikaanvändning Bra smittskydd och god hygien är avgörande för att motverka antibiotikaresistens, liksom att antibiotika bara används när det är nödvändigt. Vid val av antibiotika ska risken för spridning av resistens vägas in (SJVFS 2013:42, senast ändrad enligt 2015:32), och slutligen ska läkemedlet doseras så att behandlingen kan ge optimal effekt. Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för valen i det enskilda fallet. Uppföljning av undersökningsresultat är också viktigt för att eventuell spridning av resistenta bakterier inom en klinik eller ett sjukhus ska upptäckas i tid. Vid empiriskt val av antibiotika är kännedom om olika bakteriearters naturliga känslighet, liksom om lokalt och nationellt resistensläge, ett bra underlag för beslut. Anaeroba bakterier Med största sannolikhet är infektioner med inslag av anaeroba bakterier underdiagnosticerade. Anaerobodling måste oftast önskas specifikt när provet skickas in och många mindre laboratorier utför inte anaerobodlingar. Det är också svårare att lyckas med provtagning och odling. På grund av svårigheter att få bakterierna att växa bra in vitro är det inte heller möjligt att göra känslighetsundersökningar för antibiotika för alla arter. Positivt är dock att det på senare tid har kommit metoder som förbättrar möjligheten till en pålitlig artidentifiering. Det är också många anaeroba patogena bakterier som är känsliga för bensylpenicillin, som till exempel de flesta arter av Fusobacterium, Porphyromonas Referenser 1. EUCAST. MIC distributions and ECOFFs. [2015-12-09]. http:// www.eucast.org/mic_distributions_and_ecoffs/ 2. Swedres-Svarm 2014. Consumption of antibiotics and occurrence of antibiotic resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650-6332. http://www.sva.se/sv/mer-om-sva1/publikationer/antibiotikaresistens/svarm-rapporter/ 3. Kadlec K, Wiegand I, Kehrenberg C, et al. Studies on the mechanisms of β-lactam resistance in Bordetella bronchiseptica. J Antimicrob Chemother. 2007;59:396 402. 4. EUCAST. Expert rules and intrinsic resistance. [2016-02-10]. http:// www.eucast.org/expert_rules_and_intrinsic_resistance/ 5. Rubin J, Walker RD, Blickenstaff K, et al. Antimicrobial resistance and genetic characterization of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolated from canine infections. Vet Microbiol. 2008;131:164 72. 6. Brook I, Wexler HM, Goldstein EJ. Antianaerobic antimicrobials: spectrum and susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2013;26:526 46. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016 29

Cystit och pyelonefrit Lena Pelander Sammanfattning Infektioner i urinvägarna uppstår när bakteriers virulensfaktorer övervinner de skyddsmekanismer som finns hos individen för att undvika infektion. Urinvägsinfektioner klassificeras som okomplicerade respektive komplicerade samt efter lokalisation. Utredningsgång och behandling skiljer sig åt för olika typer av urinvägsinfektion. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt behandlingstid saknas i stor utsträckning och antalet randomiserade kontrollerade behandlingsstudier är mycket få. I detta bakgrundsdokument sammanfattas tillgänglig evidens samt internationella och nationella behandlingsrekommendationer avseende antibiotikabehandling av hund vid cystit och pyelonefrit. Som jämförelse anges också några behandlingsrekommendationer för cystit och pyelonefrit från humansidan. Inledning Urinvägarna utgör ett av de organsystem som oftast drabbas av infektioner hos hund. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt behandlingstid saknas dock i stor utsträckning. En internationell behandlingsrekommendation för urinvägsinfektion (UVI) hos hund (1) kom 2011 från ISCAID (International Society for Companion Animal Infectious Diseases). Rekommendationer finns också i diverse medicinska textböcker och tidskrifter. År 2015 publicerades en systematisk review-artikel som utvärderade tillgänglig vetenskaplig evidens (fram till den 1 maj 2014) avseende effekten av antibiotikabehandling av urinvägsinfektioner hos hund och katt (2). Tio prospektiva kontrollerade studier kunde hittas för hund, varav fem var experimentella (utvärderade djur med inducerad urinvägsinfektion) och fem involverade hundar med spontant uppkommen urinvägsinfektion (3 7). Efter kontroll av studiedesign och metodologisk kvalitet ansågs endast två av dessa studier, Westropp et al. (2012) och Clare et al. (2014), vara av sådan kvalitet att frågeställningen i studien på ett korrekt sätt kunde utvärderas. Båda dessa studier jämförde en kort (3 dagar) behandling med en antimikrobiell substans mot en längre behandling med en annan antimikrobiell substans till hundar med okomplicerad cystit. Tabell I sammanfattar de fem prospektiva studierna som finns tillgängliga avseende effekt av antibiotikabehandling till hund med urinvägsinfektion. Vid sökning av tillgänglig evidens i december 2015 framkom inga ytterligare studier som involverade effekt av antibiotikabehandling. Sammantaget existerar alltså minimalt underlag på evidensnivå 1 avseende behandling av cystit, och inget underlag på evidensnivå 1 avseende behandling av pyelonefrit. Generellt rekommenderas, både hos hund och hos människa, en längre behandlingstid med antibiotika vid pyelonefrit än vid cystit (1,8,9). Rekommenderade behandlingstider av urinvägsinfektioner hos hund överskrider dock de rekommenderade behandlingstiderna på humansidan för motsvarande infektionslokalisation (1,8 10). Klinisk bild De klassiska kliniska sjukdomstecknen vid akut cystit hos hund är urinträngningar (dysuri, pollakiuri) och blod i urinen (hematuri) (11). Vid akut pyelonefrit kan buksmärta, feber, ökad törst och påverkat allmäntillstånd tillkomma. I händelse av kroniska infektioner i urinvägarna förekommer att inga tydliga sjukdomstecken ses hos hunden. Tikar drabbas oftare av urinvägsinfektioner än hanhundar (12,13). Subklinisk (även benämnd asymtomatisk) bakteriuri föreligger när bakterieväxt ses hos individ som inte visar några sjukdomstecken. Det är en kontroversiell fråga om denna typ av bakteriuri ska behandlas eller inte. På humansidan avråds i många fall från behandling av individer med subklinisk bakteriuri (8,9). Detta förhållningssätt börjar även anammas inom veterinärmedicinen. Bakterier i urinen är inte synonymt med UVI Etiologi I urinvägarna hos hund finns en normalflora, lokaliserad framför allt i den distala delen av uretra. Bakterier i urinen är därför inte synonymt med UVI. Bakterier med speciella virulensfaktorer som till exempel kan underlätta adherens till vävnader i urinvägarna kallas uropatogener. Ett exempel är uropatogena E. coli (UPEC) (14,15). En UVI utvecklas när virulensfaktorerna hos bakterierna övervinner de skyddsmekanismer som finns för att skydda individen från infektion i urinvägarna. Skyddsmekanismerna består, förutom av ett kompetent systemiskt immunförsvar, av en kombination av anatomiska och fysiologiska faktorer (såsom normalt urineringsmönster, normal anatomi, intakt slemhinna och glykosaminoglykan-lager, lokal antikroppsproduktion, normalflora samt urinets antimikrobiella egenskaper). En antibiotikabehandling kan i bästa fall resultera i att en infektion klaras av under behandlingstiden, men det är individens egna skyddsmekanismer som måste förhindra att infektionen återkommer. Den enskilt vanligast förekommande bakterien i odlingar från hundar med urinvägsinfektioner är E. coli (13,16 18). Andra exempel på bakterier hos dessa hundar är Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Proteus spp., Klebsiella spp. och Pseudomonas spp. I de flesta fall orsakas infektionen av en ensam bakterieart men multipla infekterande arter kan också förekomma (13). En studie från 2013 påvisade zoonotisk potential hos UPEC isolerade från hund (19). 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016

Tabell I. Kontrollerade prospektiva studier avseende antibiotikabehandling av spontant uppkommen urinvägsinfektion hos hund. Studie Studiedesign Studiepopulation Behandling Utfall Clare et al., 2014 (3) Blindad RCT* Vuxna tikar med okomplicerad cystit. Trimetoprim-sulfa (15 mg/kg 2) i 3 dagar eller cefalexin (20 mg/kg 2) i 7 dagar. Trimetoprim-sulfa i 3 dagar var non-inferior, det vill säga gav inte ett sämre resultat avseende bakteriologisk och klinisk avläkning. Westropp et al., 2012 (4) Blindad multicenter RCT* Vuxna tikar och hanar med okomplicerad cystit. Enrofloxacin (18 20 mg/kg 1) i 3 dagar eller amoxicillin-klavulansyra (13,75 25 mg/kg 2) i 14 dagar. Högdos enrofloxacin i 3 dagar var non-inferior avseende både bakteriologisk och klinisk avläkning av infektion. Passmore et al., 2007 (5) Blindad multicenter RCT* Vuxna tikar och hanar med urinvägsinfektion. Cefovecin subkutant, engångsdos (8 mg/kg) eller cefalexin peroralt (15 mg/kg 2) i 14 dagar. Cefovecin var non-inferior för klinisk avläkning, samt gav bättre resultat än cefalexin avseende bakteriell avläkning. Cotard et al., 1995 (6) Blindad multicenter RCT* Unga och vuxna tikar och hanar med urinvägsinfektion. Marbofloxacin i olika doser och behandlingslängder beroende på urinvägsinfektionens lokalisation, eller amoxicillin-klavulansyra i olika doser och behandlingslängder beroende på urinvägsinfektionens lokalisation. Inga rapporterade utfall av statistiska beräkningar. Ling et al., 1977 Studien varken blindad eller randomiserad Tikar och hanar med urinvägsinfektion. Penicillin G (110 000 165 000 U/ kg 3 4) i 10 14 dagar eller ampicillin (77 110 mg/kg x 3 4) i 10 14 dagar. Ingen skillnad i resultat mellan grupperna kunde ses. * RCT= randomiserad kontrollerad studie (randomized controlled trial). Diagnostik Odling Diagnostik av urinvägsinfektion sker med hjälp av odling och resistensbestämning av ett korrekt taget och hanterat urinprov. Urinprov kan erhållas antingen genom samling av spontankastad urin, via kateterisering eller via cystocentes (med hjälp av en nål in genom blåsväggen). I vissa fall kan även en pyelocentes utföras (aspiration av urin från njurbäckenet). En eventuell växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bakgrund av hur provet är taget, då det vid odling av framför allt spontankastade prover finns en betydande risk för att urinen är kontaminerad med bakterier från yttre könsorgan och hud/päls. Dessutom finns som tidigare nämnts en bakteriell normalflora i distala uretra vilken kan kontaminera det spontankastade provet. Kvantitativ odling bör alltid utföras, för att säkrare kunna bedöma ifall bakterieväxten är signifikant eller inte. Vid odling av spontankastad urin bedöms den undre gränsen för signifikant växt utgöras av 100 000 colonyforming units (cfu)/ml urin. Icke signifikant växt kan potentiellt utgöras av bakterier från de distala urinvägarna samt genitalia och hud/päls, och i dessa fall bör man överväga att göra om odlingen, speciellt om de kliniska sjukdomstecknen är otydliga eller om inga sådana finns. Lokalisation Även den anatomiska lokalisationen av infektionen inom urinvägarna har betydelse. Nedre urinvägsinfektion avser infektion i urinblåsa (och/eller prostata, uretra) och övre urinvägsinfektion avser infektion i njurar/uretärer. Den vanligaste orsaken till infektion i njurarna är en ascenderande infektion från de nedre urinvägarna, kallad pyelonefrit. Klassificering Infektioner i urinvägarna klassificeras som okomplicerade eller komplicerade (1,11,21). Okomplicerad urinvägsinfektion avser en sporadisk infektion i urinblåsan (cystit) hos en i övrigt frisk individ med normal anatomi och funktion i urinvägarna. Om tre eller fler episoder av urinvägsinfektion inträffar hos en individ under ett år räknas infektionen istället som komplicerad. Till gruppen komplicerade urinvägsinfektioner räknas också alla infektioner som drabbar individer med någon underliggande defekt i försvaret mot infektion, inklusive systemsjukdomar. Infektionen räknas även som komplicerad om den misstänks involvera prostata eller njurvävnad. Vissa författare anser att alla former av infektioner i urinvägarna hos hanhundar per definition är komplicerade. Återkommande infektioner kan klassificeras som relaps (infektionen undertrycks men blossar upp igen efter avslutad behandling, samma bakterieisolat), reinfektion (individen drabbas av en ny infektion efter lyckad behandling), superinfektion (en ny infektion tillkommer under behandling) eller persistent infektion (behandlingen har ingen effekt). Klassificering, lokalisation och eventuella komplicerande faktorer hos individen påverkar både val av antibiotika och behandlingens duration (1). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016 31

Behandling Val av antibiotika Behandling av urinvägsinfektion baseras lämpligen på resultat av odling och resistensbestämning. Många antibakteriella substanser utsöndras i urinen i aktiv form, vilket resulterar i en hög urinkoncentration. Medelkoncentrationen i urinen (MUC) tillsammans med andra relevanta karaktäristika hos några vanliga antimikrobiella substanser anges i Tabell II. Den minsta koncentration av den antibakteriella substansen som hämmar bakterietillväxten för bakterieisolatet i fråga kallas MIC. Vid bedömning av bakteriens känslighet för en viss substans kan MIC jämföras med MUC. I de fall MUC är mer än fyra gånger högre än MIC bör behandling vara effektiv med den aktuella substansen. Detta gäller för nedre urinvägsinfektioner. Vid pyelonefrit (där man inte kan dra nytta av denna ackumulation av antibiotika i urinen) jämförs istället MIC med plasmakoncentrationen av den antimikrobiella substansen. Erhållet MIC kan också jämföras med förutbestämda kliniska brytpunkter för att bedöma om bakterierna är känsliga för ett visst preparat vid normaldosering. Dessa brytpunkter fastställs genom att väga samman en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik och klinisk erfarenhet. Exakt var brytpunkterna hamnar påverkas av om man tar hänsyn till det faktum att vissa antimikrobiella substanser ackumuleras i urinen. I praktiken får detta betydelsen att olika brytpunkter kan vara relevanta vid cystit respektive pyelonefrit. Behandlingstidens längd Behandlingstidens längd anpassas dels efter infektionens lokalisation inom urinvägarna (vanligen är behandlingstiden längre om prostata och/eller njurar är involverade i infektionen), dels efter om det finns någon komplicerande faktor som gör att infektionen förväntas vara svårare att bli av med. Vid återkommande infektioner kan behandlingstidens längd skilja sig åt mellan relaps (vilket kan kräva en längre behandlingstid) och reinfektion (då infektionen inte nödvändigtvis behöver vara svår att bli av med vid varje enskilt infektionstillfälle). Säkerhet och övrig behandling Akut pyelonefrit kan vara ett livshotande tillstånd och en del patienter kräver förutom antibiotikabehandling även vätskebehandling och symtomatisk behandling, såsom antiemetika och nutritionell support. Vid infektion i övre urinvägarna med samtidig njurfunktionsnedsättning, bör dos eller dosintervall av läkemedel justeras efter njurfunktion (20). Ett sätt att justera dosen är att multiplicera den rekommenderade dosen med kvoten mellan normal kreatininkoncentration och patientens kreatininkoncentration. Ett annat sätt är att förlänga dosintervallet genom att multiplicera dosintervallet (i timmar) med kvoten mellan patientens kreatininkoncentration och normal kreatininkoncentration (20). Att få tillförlitliga resultat av dessa beräkningar kan vara svårt med tanke på det breda generella referensintervallet för kreatinin och det faktum att man inte alltid känner till patientens kreatininkoncentration i friskt tillstånd. Nitrofurantoin rekommenderas inte till djur med nedsatt njurfunktion. Gentamicin är en nefrotoxisk substans och antalet givor per dag bör minimeras. Empirisk behandling Empirisk behandling av urinvägsinfektioner rekommenderas enbart för okomplicerad cystit samt när allvarlig infektion föreligger. I det senare fallet inleds behandling empiriskt i väntan på resultat från odling/resistensbestämning samt förnyad evaluering av kliniskt behandlingsresultat hos patienten. Vid empirisk behandling bör hänsyn tas till hur resistensläget ser ut på lokal nivå avseende förväntad känslighet hos infekterande organismer för olika antibakteriella substanser. Tabell II. Karaktäristika hos antimikrobiella substanser aktuella för behandling av infektioner i urinvägarna hos hund. Modifierad från (21). Substans Koncentrationseller tidsberoende (K/T) Dos* (mg/kg) Giva Dosintervall (timmar) Medelkoncentration i urinen (MUC, mg/l) Amoxicillin T 22 Peroralt 8 309 Cefalexin T 8 Peroralt 8 225 Nitrofurantoin Okänt 4,4 Peroralt 8 100 Trimetoprim T 13 Peroralt 12 26 Sulfonamider T 13 Peroralt 12 79 Tetracyklin K och T 18 Peroralt 8 138 Enrofloxacin K 2,5 Peroralt 12 40 Gentamicin K 2 Subkutant 8 107 * Dosen som anges i tabellen är den som givits vid bestämning av MUC och denna kan avvika från rekommenderad dos vid behandling av urinvägsinfektion. 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2016