Annette Bruchfeld Njurmedicinska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Dagens text Normal histologi Hematuri Proteinuri Kronisk glomerulonefrit Nefrotiskt syndrom Paus Snabbt förlöpande glomerulonefrit/vaskulit Sammanfattning

Normal glomerulus filtrationsbarriären

Gilles de Corbeil (1165 1213) Matula för uroskopi

Vem ska utredas? Isolerad mikroskopisk hematuri utan andra symptom utreds sällan (ålder) Anamnes viktigt Kombination hematuri-proteinuri Påverkan på njurfunktion Nefros utan säker sekundär orsak(ex diabetes) Makroskopisk hematuri utreds alltid!

Hematuri + definition Makroskopisk Mikroskopisk Skov/permanent Felkällor: Föda(rödbetor) Läkemedel Myoglobinuri Normalt utsöndra liten mängd röda Golden standard: Sediment Hematuri 3 RBC/synfält Makroskopisk hematuri ofta 30-50/synfält Urinsticka 1+/2+/3+ motsv

Diagnostik Rbc-cylinder Dysmorfiska rbc

Genes 65 % extrarenal. Cystit,uretrit,prostatit Njursten Prostatahypertrofi ( obs ca ) Uroepitelial ca OBS! Stigande ålder ökad ca-risk 35 % - glomerulära sjukdomar OBS! samtidig proteinuri stärker renal orsak IgA-nefrit Vaskuliter SLE Andra glomerulonefriter

Proteinuri - definition Normalt < 30 mg/24 h Mikroalbuminuri 30-300mg/24 h Makroalbuminuri > 300 mg/24 h Nefrotiskt syndrom >3,5 g/24 h

PROTEINURI: Orsaker till abnormt urinproteinmönster med ökad utsöndring av ett eller flera proteiner 1. Ökad permeabilitet för proteiner i glomeruli glomerulär proteinuri 2. Nedsatt reabsorption av proteiner i tubuli tubulär proteinuri 3. Ökad koncentration i plasma av sådana proteiner som normalt filtreras ut genom glomeruli, t.ex. fria lätta Ig-kedjor, myoglobin, orosomukoid överflödsproteinuri 4. Ökat utsöndring av tubulus-specifika proteiner, t.ex. Tamm-Horfallglykoprotein 5. Läckage av plasmaproteiner från avledande urinvägar, p,g.a. inflammatorisk exudation vid t.ex. pyelonefrit, cystit och uretrit - vävnadsproteinuri

Nefrotiskt syndrom Definition: Proteinuri >3-3,5 gram/24h Hypoalbuminemi Ödem Hyperlipidemi

Utredning av misstänkt glomerulonefrit Urinanalys U-sticka Hematuri golden standard sediment(röda/hpf, röda blodkroppscylindrar) Proteinuri sticka/24-h U-albumin/kreatinin-kvot Ultraljud njurar

Utredning forts Njurfunktion kreatinin, cystatin C, clearancemätningar, estimerat GFR Inflammatoriska markörer CRP, elfores Autoantikroppar (ANA, ANCA) Komplement Bakteriella infektioner (post-infektiös) Virala infektioner (hep B, HCV, HIV) Njurbiopsi ger diagnosen

Kronisk glomerulonefrit Kronisk sjukdom, lågaktiv aktiv men med kontinuerlig organskada Hematuri,ibland makroskopisk Proteinuri BT Nefritiskt syndrom Vanligaste IgA nefrit, membranös nefropati

Njurbiopsi: Tre grenar LM Immunhistokemi - IFL EM

IgA-nefrit Vanligaste glomerulonefriten (Asien 50 %, Europa 25%) Glomerulära depositioner av IgA Drabbar oftare yngre Infektion triggar manifestationer (ex. ÖLI skov)

IgA och genetik Krzysztof Kiryluk, et al. PLoS Genet. 2012 June Surface interpolation of the standardized risk score over Africa and Euroasia (main), and Americas (inset). Symbols represent the locations of sampled populations: HGDP (circles), HapMap-III (diamonds), and healthy controls from this study (triangles).

Genetik (Subklass IgA1 minskad glykosylering) Dysfunktion i mukosaförsvaret? polymerisation av IgA i vävnad depositioner? Antikroppar Immunkomplex Njurskada Annual Reviews

Epidemiologi forts Incidens IgAN: Sannolikt stort mörkertal ( latent IgAN ) Biopsiverifierad: Europa: 15-40/million/år (~2,5/100000/år) Screeningstudie Japan: 45 barn/million/år 8 (< 15år) 16% av 510 donatorsnjurar i Japan med IgA inlagring Ingen tydlig säsongs- variation el trend över tid

IgA-nefrit forts Typisk bild: Episoder av makroskopisk hematuri i samband med infektioner(dagar), däremellan mikrohematuri+proteinuri Om akuta skov vanligt med låggradig CRP Högt BT Mer asymptomatiska former sen diagnos Nefrotiskt syndrom och snabbt förlöpande glomerulonefrit ( kreatinin) mindre vanligt Serum-IgA förhöjt hos 50 %

Ig A nefrit IgAN: Njurbiopsi med positiv Immunofluorescens dominerande för IgA (+C3) och ljusmikroskopisk bild av mesangieproliferativ glomerulonefrit

IgAN/ IgA vaskulit- Prognos 10-25 % av patienterna utvecklar terminal njursvikt /ESRD inom 15-20 år Gäller även för barn!¹ 40-50% långsam progressiv njurfunktions- nedsättning 30-35% normal njurfunktion även efter lång tid Recidiv i transplantat i 40-50% IgA-vaskulit hos vuxna - sämre prognos än hos barn³ 1 Coppo R, Seminars in Nephrology, Vol 28, 2008 2 Izzi C et al. AJKD, Vol 47(5), 2006 3 Pillebout E et al. JASN, Vol 13, 2002

Kliniska riskfaktorer för progress Många studier ( bl a Coppo J Nephrol 2006) Störst betydelse som oberoende prediktorer har Proteinuri under uppföljningstiden MAP under uppföljningstiden dessa två har större betydelse än proteinuri, krea, MAP eller crescents vid inklusion) Även uttalad mikroskopisk hematuri har prognostisk betydelse Övriga faktorer ( ålder, oxidativ stress, s-urat, BMI(?), lipidprofil) Kroniska histologiska skador (glomeruloscleros, interstitiell fibros)

IgA-nefrit och vaskulit (HSP) 2012 Revised International Chapel Hill Conference Nomenclature of Vasculitides (ersätter CHCC1994)¹ IgAV = småkärlsvaskulit med IgA1-dominerande immun depositioner som vanligtvis drabbar hud och gastrointestinaltrakt ( mest tunntarm) samt leder till artrit, ibland även glomerulonefrit som inte går att skilja från IgAN (ersätter begreppet Henoch-Schönlein purpura) Drabbar oftare barn (säsongsvariation)

Betydelsen av att sänka graden av proteinuri vid Renal survival by category of Time average proteinuria IgA nefrit Reich, H. N. et al. J Am Soc Nephrol 2007 Sigrid Lundberg 15/03/2016 26

Behandling IgA-nefrit Ödem - diuretika BT (ACE-hämmare/A2-blockerare) Supportive care Mål: Proteinuri < 500mg/d (remission om < 200mg/d) Blodtryck 120-125/75-80 minskad progresstakt Kortison vid nefros Kortison+ev CYC vid crescentnefrit VALIGA STOP-IgAN

Patientfall I 23-årig man Insjuknat med ÖLI ca 1 vecka sedan Sedan 2 dygn, mörk ~ röd urin samt obehagskänsla över flankerna Liknande episod ca 6 mån sedan Av och till lätt svullnad anklar och fötter

Forts Lab: Normalt Hb, LPK, CRP 20, P-K 4.3, P-krea 120 µmol/l U-status 3+ erytrocyter, 2+ albumin, I övr blankt, nitrittest neg BT 140/95 U-alb/kreakvot 186 mg/mmol Åtgärd?

Njurbiopsi Behandling?

Patientfall II 29-årig kvinna, tid frisk Fästing 9 dgr sedan, ÖLI 1 v s Sökt pga svullen knäled T Furix 1 v senare tilltagande ödem i underben o runt ögonen Lab?

Fall II, forts Lab: Hb 144 g/l CRP 15 mg/l Krea 56 p-alb 13g/l tu-alb 4 g/d P-kolesterol 10,1 mmol/l Åtgärd?

Några orsaker till NS Primära njursjukdomar Systemsjukdomar: Diabetesnefropati Amyloidos SLE Förgiftningar och läkemedel Tungmetaller NSAID, antireumatika Infektioner Hepatit C Bakteriell endokardit

Primära njursjukdomar bakom NS 1. Minimal change NS 2. Fokal segmentell glomeruloskleros 3. Membranös nefropati

Primära njursjukdomar bakom NS - forts 1. Minimal change NS Vanligast hos barn Normalt GFR/svarar bra på kortison men recidivrisk (RTX) 2. Fokal segmentell glomeruloskleros 3. Membranös nefropati Primära/sekundära /genetiska former Svarar sämre på IS, rel hög risk för kronicitet och njursvikt Primär(75% - PLA2rec ak), Sekundär(25%) Supportive care, men många beh med IS (kortison otillräckligt CYC/RTX) Recidivrisk

1.Minimal Change nefros 2. Fokal segmentell glomeruloskleros Inga ljusmikroskopiska förändringar Förekommer i alla åldrar men vanligast hos barn Svarar bra på behandling med glukokortikoider God prognos men kan recidivera (50-75%) Steroidresistenta eller beroende fall förekommer också: fundera på FSGS Nya behandlingar: t.ex rituximab Primär o sekundär (HIV, övervikt, hyperfiltration) Flera sjukdomar liknande histologi? Ärftliga former finns (t.ex mutationer i nefringen) Diff diagnos till steroidresistent MCNS Leder ofta till njursvikt (ca 50% inom 10 år) Beh (primär FSGS): Steroider (40-80% svar) Recidiverar ofta i transplantat

Förlopp MCNS FSGS: Njuröverlevnad 100 % 80 60 40 20 0 < 15 år (138) 15-59 år (68) < 15 år (62) >60år (20) MCNS > 15 år (60) FSGS 15-59 år (68) 0 5 10 15 20 år

Nefrotiskt syndrom behandling Ödem - diuretika BT (ACE-hämmare/A2-blockerare) Statiner om behandlingsresistens OBS! Lågt S-albumin< 20, risk för tromboemboliska komplikationer Varför?

Obalans pro och antikoagulation Faktor VIII, AT III Systemisk inflammation påverkar? Leverns reaktion på hypoalbuminemi? Risk varierar med typ av njursjukdom, men S-albumin 20-22 g/l ungefärlig gräns Profylax Fragmin, om långvarigt Waran

Fall II, forts PAD: Minimal change nefropati (EM) Beh: ACE-hämmare Prednisolon 1 mg/kg, trombosprofylax 5 veckor senare: du-alb 4 mg/dygn P-alb 40 g/l Kolesterol 4,3 mg/l

3. Membranös nefropati Tidigare vanligaste orsaken till NS hos vuxna (ovanlig innan 30 åå) Vanligaste debutålder 40-50 åå 5-13 nya fall/miljon/år (M>F) Vanligt med hematuri 80 % har nefros vid debut Majoritet har normalt BT och GFR Incidens i sjunkande (15-33 % njurbiopsi)

forts Cirkulerande IgG antikroppar riktas mot endogena antigen på eller nära fotutskotten och bildar immunkomplex Granulärt subepitelialt mönster IgG och C3-depositioner längs GBM (spikes) EM elektrontäta depositioner och fotutskottsfusion Sekundär eller idiopatisk (25%) SLE, Malignitet Infektion Läkemedel

Primär eller idiopatisk MN - Behandling Prognos: 1/3 1/3 1/3 Diuretika + RASblockad+trombosprofylax vb Ökad risk för trombos vid MN än vid andra nefrossjukdomar Statiner Om progredierande immunhämmanade behandling Risk: Män, äldre, förhöjt krea och kraftig proteinuri vid diagnos Anti-PLA2R antikroppar: Ny biomarkör vid primär MN

Fall III 47-årig man Tid väs frisk. Våren 08, rethosta+andningsbesvär Sökte VC och fick beh med Bricanyl och Pulmicort Ej bättre, fick Doxyferm Söker akut Bedömer pat som obstruktiv, CRP 6 Prednisolon Allergiutredning och annan utredning planeras

Följs via VC fram till 090319 Kontaktas av DL Älvsjö VC. Pat med astma, tabl beh hypertoni, angina. Hyperlipidemi. Sökt VC pga svullna fötter. Vikt ökat från 93 till 101 kg. Provtagning visar p-alb 20. Krea och elektrolyter ua. Inga urinprover tagna. Nefrotiskt syndrom?

Plasmaalbumin 14 U-albumin 7 g/dygn U-status 2+ röda U-sediment 4-10 röda Kreatinin 91 Tendens till hyperlipidemi Behandlingsförslag? Diffus membranös nefropati som biopsifynd i mars -09

Fortsättning fall Behandl med diuretika och ACE-hämmare minskande ödem. Även statiner. Fragmin profylaktiskt. I mars 09 genomgått lungrtg. U-elfores inga tecken till myelom, PSA, F-Hb x 3 us senast i september. Sannolikast primär membranös nefropati Fortfarande kraftig äggviteutsöndring i september-09 trots stigande plasmaalbumin. Åtgärd: Ins på Losartan, utvärderar och avvaktar ytterligare en tid

Behandling Mars 2010 ins på kortison och MMF Normaliserar p-albumin, låggradig äggviteutsöndring, krea ca 100 Klagar på muskelvärk, misstänker själv MMF Under nedtrappning av immunsuppression sommaren-hösten 2011 åter ökande äggviteutsöndring

Recidiv Recidiv med proteinuri Risk 10-30% PLA2R-ak positiv Rituximab + prednisolon Efter 1 månad komplett remission och PLA2R-ak negativ Efter 2 mån åter proteinuri, P-alb PLA2R-ak positiv igen Åter Prednisolon och Rituximab Snabbt svar igen Nu Rituximab ca 2g/år Prednisolon trappas ut

Snabbt progredierande glomerulonefriter (RPGN) Vaskuliter (80%) Anti-GBM nefriter SLE Svåra skov av andra glomerulonefriter

RPGN Snabbt ökande kreatinin (dagar-veckor) Hematuri med cell/rödablodkroppscylindrar Proteinuri (sällan nefros) Hypertoni men BT kan vara normalt

Vaskuliter Heterogen grupp av sjukdomar där inflammation av blodkärlen är den gemensamma nämnaren Patogenesen kan dock variera HCV, Hepatit B Autoimmuna sjukdomar dominerar dock

2012 Revised International Chapel Hill Conference Nomenclature of Vasculitides (ersätter CHCC1994)¹

ANCA-assoc vaskulit(aav) Prevalens 100-300/miljon invånare Incidens 20-40 fall/år/miljon Sköts i huvudsak av njurmedicin och reumatologen Huvudgrupper: Granulomatos med polyangit (GPA fd Wegener) Mikroskopisk polyangit (MPA) Eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA Churg- Strauss syndrom)

OBS namnbyte till GPA Granulomatosis With Polyangiitis (previously known as Wegener s granulomatosis) The American College of Rheumatology, American Society of Nephrology, and European League Against Rheumatism recommend a gradual shift from honorific eponyms to disease-descriptive or etiology-based nomenclature, and their joint proposal for new nomenclature for Wegener s granulomatosis is here!

GPA > prevalens 1/20-30000 individer Kan drabba alla organsystem Påverkar ffra ÖNH, lungor, njurar, nerver Vanliga debutsymtom: Nästäppa Sinuit, blodig snuva Hosta, Heshet Hörselnedsättning Allmän sjukdomskänsla Led- och muskelvärk Subfebrilitet, vikt Granulom ovanligt GPA

MPA Mikroskopisk polyangiit (MPA) =, oftare äldre (median 70 år) och oftare njurpåverkan MPA ofta symptomfattigare Allmän sjukdomskänsla, ledvärk,muskelvärk,feber Njurar och lungor PNS och CNS Ibland renal limited vasculitis (urinfynd och krea)

Forts ANCA (anti-neutrophil cytoplasmatiska antikroppar) Vanligt med patient och doktor delay Orsaker? Infektion? Miljöfaktorer? Ärftlighet? Bärare av S.aureus i näsa, kisel, vanligare hos vita kaukasier, heterozygoter alfa-1-antitrypsin GPA-patienter mer sällan rökare

ANCA (Anti-neutrofila cytoplasmatiska antikroppar) Patientsera + alkoholfixerade neutrofiler C-ANCA (cytoplasmatisk) P-ANCA (perinucleär) Golden standard ELISA: PR3-ANCA och MPO-ANCA GPA: PR-ak dominerar MPA: MPO-ak dominerar

ANCA vid andra tillstånd Lungsjukdom Virussjukdom som HIV, HCV Cystisk fibros Tarmsjukdomar Endokardit, lepra, tb OBS! endokardit viktig diff-diagnos vid vaskulitmisstanke

http://www.vasculitis.org

Hur vanligt med njurengagemang? GPA 70 % MPA 90-100%

Resultat genetik Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2012 Jul 19 ;367(3):214-23

Patogenes? Figure 1. (a) Proinflammatory cytokines and chemokines (e.g. tumor necrosis factor α) released as a result of local or systemic infection cause upregulation of endothelial adhesion molecules (e.g. selectins, ICAM-1, and VCAM) and prime the neutrophil. (b) Neutrophil priming causes upregulation of neutrophil adhesion molecules (CD11b) and translocation of the ANCA antigens from their lysosomal compartments to the cell surface. (c) Engagement of the F(ab') 2 portion of ANCA with ANCA antigens on the cell surface and interaction of the Fc part of the antibody with Fc receptors activates the neutrophil, causing increased neutrophil vessel wall adherence and transmigration. (d) ANCA-mediated neutrophil activation also triggers reactive oxygen radical production and possibly causes neutrophil degranulation, with consequent release of proteolytic enzymes, leading to vasculitis.

Pauci-immune (ANCA) småkärlsvaskulit - histologi Nekrotiserande arterit Glomerulär kapillärit (fokal nekrotiserande glomerulonefrit crescentnefrit)

forts Lunggranulom Ingen eller svag immunofluorescens (immunglobuliner och komplement) = pauciimmun

Diagnostik S-krea, CRP, SR, elfores Hematuri, RBCcylindrar, proteinuri ANCA-ak (IFL, ELISA)

Behandling (obehandlad hög mortalitet) Induktionsbehandling Prednisolon + Sendoxan (3-6 mån) remission ca 90% Sendoxan iv vs po (CYCLOPS) OBS! Dosreducera för ålder och njurfunktion OBS! Följ LPK Remissionbehandling Lågdoskortison i kombination med Metotrexat/Azathioprin/ Mykofenolat mofetil Behandlingslängd ca 2 år

Biverkningar Infektioner stort problem Mortalitet år 1: 48 % infektioner (19 % vaskulit) Särskild riskfaktor GFR och LPK Diabetes Osteoporos Katarakt Infertilitet Ökad risk för kardiovaskulära händelser Malignitet

Patientfall IV 62-årig kvinna, tid väs frisk 2-3 mån trötthet, anfåddhet, nästäppa Under utlandsvistelse nyligen migrerande ledsmärtor Pga misstänkt otit, beh på VC med antibiotika, men ej bättre. Ny kur, pga patologisk urinsticka UVI? Remiss så småningom till sjukhus

Subfebril, trött och blek pat. Lab: Hb 98, CRP 92, SR 122, p-krea 290, p-alb 26. Urinsticka: 3+ erytocyter, 2+ albumin, pos för vita, men nitrit neg. Urinsediment: > 30 röda/synfält Vad göra?

Akuta åtgärder U-ljud njurar, förbereda för njurbiopsi Auto-ak akutprov: ANCA, anti-gbm, ANA

Fortsättning Svar njurbiopsi: Nekrotiserande glomerulonefrit med 30 % crescentbildning ANCA positiv Diagnos GPA Omedelbar immunhämmande behandling för att begränsa organskador! Högdoskortison+Sendoxan p.o/puls i.v Pat svarar bra, beh med lågdos Azathioprin 4 år. Inga recidiv, ANCA neg, P-krea 100 Hur länge behandla? GPA mer recidivbenägna (50-70%)

Fall V 64-årig man, pensionerad säljare Tid väs frisk,hypertoni. På senare år ledbesvär av och till, RF neg Privat reumatolog ev Mb Bechterew, behandlad med NSAID 2008 mer led och muskelbesvär, viktnedgång, SR - GI-utredning via VC ua

2009/02 in p g a andningsbesvär, tilltagande hosta samt hemoptys, CRP 97. Lungrtg+DT thorax - lobära infiltrat ffra vä. Bronkoskopi bekräftar blod i bronker. Blodtransfusioner. Krea 124, inga urinprover Ins på Doxyferm+Cyklokapron Immunologiska prover tagna

Forts Söker akut igen efter 14 dagar med högersidig flanksmärta sedan 2 dygn. Framförallt rörelsekorrelerad, kraftig smärta. Urinprov: Hematuri, albuminuri. Njursten? Krea 231 kontakt njurmedicin MPO-ANCA (2 metoder) utfaller positivt! Vid inskrivning: Led, muskel, njur, lung-engagemang. Dessutom tendens till droppfot hö och nedsatt känsel bilat underben

Diagnos: Vad göra? BVAS

Njurbiopsi: bild av vaskulitrelaterad fokal nekrotiserande glomerulonefrit (33 % färska crescent). Härtill måttliga kroniska förändringar Diagnos: MPA Med i klinisk studie (MMF+standard kortison) Utskriven efter 10 dagar: CRP 7, krea 214 B-glukos, ins på insulin tillfälligt Efter 4 månader remission ANCA neg, CRP<1, krea 104, så småningom blank urinsticka Byte till AZA+lågdos kortison, ACE-hämmare Recidiverat 2 gånger

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Patient survival, GFR >/<50ml/min 0 2 4 6 8 Time (years)

Recidivrisk Ca 50-70 % recidiverar inom 10 år Högre risk om kvarstående ANCA-pos GPA med ÖNH recidiverar oftare Liten grupp lågaktiv sjukdom ofta svårbeh

Nya behandlingar Rituximab (RAVE, Rituxivas) anti-cd20 ak Mykofenolatmofetil Plasmaferes (PEXIVAS) Komplementreceptorhämmare

Anti-basalmembranvaskulit (anti-gbm nefrit, Goodpasture) Snabbt förlöpande glomerulonefrit >90% Alveolära blödningar 50% Antikroppar mot glomerulärt basalmembran (agbm) Ernest William Goodpasture1886-1960

Incidens I Sverige 0,9/milj/år, dvs ca 10 fall/år 2012 5 fall bara i Stockholm! Åldersfördelningen två toppar: mindre topp kring 20 år (ngt vanligare män) lite högre kring 65-70 år (ngt vanligare kvinnor)

Symptom Mikroskopisk hematuri utan symtom Njurfunktion avtar Sjukdomskänsla, muskelvärk, feber Influensaliknande insjuknande Snabbt avtagande njurfunktion, oliguri anuri Uremiska symptom Vissa debuterar med lungsymptom, hosta och hemoptys, anemi, lungrtg infiltrat

Behandling Plasmaferes Immunsuppression - induktion: Kortison Cyklofosfamid Dialys vb Immunsuppression remission Kortison/Azathioprin

Andra glomerulonefriter SLE-nefrit immunkomplexsjukdom Vanligast hos kvinnor Kriteriediagnos, men kan debutera med övervägande njursymtom Utredning: Njurbiopsi, ANA/anti- DNA,komplemet Beh: Kortison/Sendoxan/MMF Rituximab (anti-cd20 ak) kan fungera vid svårbehandlade fall

Infektioner och glomerulonefrit/vaskulit Post-streptokock glomerulonefrit ovanligt i Sverige idag Endokardit Hepatit B historiskt, PAN Antiviral behandling effektivt Hepatit C antiviral behandling också bra HIV-associerad nefropati

Sammanfattning Ful urinsticka ej alltid UVI!! Följ upp! Hematuri/proteinuri kan det vara glomerulonefrit eller vaskulit? Långdragen sjukhistoria, som ej svarar på antibiotika (urinfynd,crp, krea i stigande) tänk på vaskulit! Autoak ANCA, anti-gbm, ANA, RF OBS akutmärk ANCA! Hepatit C, hepatit B, HIV kan alla ge njursjukdom

Tack för uppmärksamheten