Opiat underhållsbehandling under graviditet. Hur oroliga bör vi vara för effekterna hos barnet? Barnet og Rusen Sandefjord September 2014 Ihsan Sarman Barnläkare, Neonatolog Stockholm
Nikotin Alkohol Cannabis Amfetamin Opiater Party droger Internet droger Genetisk predisposition Psykisk ohälsa Psykofarmaka Nutrition Extern miljö Omvårdnad
Problem för opiatberoende kvinnor (svenska erfarenheter) Merparten i fertil ålder Aktiv födelsekontroll sker sporadiskt Den blivande fadern är också drogberoende
Opiaters övergång till foster Opiater har låg molekylvikt är lipofila passagen tilltar med ökande gestations tid syntetiska passerar enklare än semisyntetiska närvaro av andra droger underlättar passagen
Opioider verkar via olika receptorer i nervsystemet Endogena opioider och opioid receptorer (μ, κ, δ) kommer till uttryck redan under embryonala perioden Receptor uttrycken regleras av signaler från tillväxtfaktorer och neurotransmittorer (budbärare) nödvändiga för tillväxt och organisation av nervcellerna
Konsekvenser av opiatmissbruk Graviditetsproblem Intrauterin fosterdöd Prematur förlossning Tillväxthämning Intrauterin abstinens Neonatala problem Abstinens Hepatit C, HIV smitta Plötsligt spädbarnsdöd Neuropsykologiska utvecklings problem
Hur hanteras opiatmissbruk under graviditet? Underhållsbehandling minskar riskerna för fortsatt missbruk och möjliggör bättre antenatal vård Metadon behandling har god evidens för risk prevention (bättre fostertillväxt, färre prematuritet, färre perinatala komplikationer, färre neonatal död) Sedan 2000 talet är buprenorfin alternativ med flera fördelar Födelsekontroll kanske bästa preventionen! Men är det realistisk?
Maintenance agonist treatments for opiate-dependent pregnant women Minozzi S, et al. The Cochrane library 2013 Heroin beroende kvinnan löper 6 gånger högre risker för obstetriska komplikationer som Låg FV Toxemi Blödningar Puerperal morbiditet Fetalstress Mekonium aspiration Neonatala komplikationer är vanliga. med abstinens, tillväxthämning, neuro-beteende problem, stark ökad risk för plötsligt spädbarns död
Andelen barn med låg födelsevikt Fortsatt heroin missbruk RR 3.3 Graviditet med metadon RR 1.4 Assessing the relationship between maternal opiate use and neonatal mortality. Hulse, G.K., et al Addiction 1998 Heroin 45 % (n 730) Metadon 29 % (n 845) Drogfria 15 % (n 42 019) The Effects of Maternally Administered Methadone, Buprenorphine and Naltrexone on Offspring:Farid et al Current Neuropharmacology, 2008
Historisk tillbakablick Pediatrics 2014; 134; e 547 2. 3. 1. 4.
Prenatal Buprenorphine Vs Methadone Exposure and Neonatal Outcomes: Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Epidemiol. 2014 Nyfödda exponerade för BMT (n 515) och för MMT (n 855) i 12 studier (1996-2012) Ojusterad NAS behandlingsrisk var lägre hos BMT exponerade barnen Behandlingstiden var kortare och morfin dosen lägre för BMT exponerade BMT exponerade hade högre GÅ, FV, FL, HO. Färre kvinnor med BMT använde illegala droger nära förlossningen (RR 0.44). Buprenorfin underhålls behandling = BMT
Assisterad läkemedelsbehandling av opiatberoende gravida kvinnor i Stockholm 1982-2006 10 9 8 7 MMT: BMT: 35 graviditeter (26 kvinnor) 47 graviditeter (39 kvinnor) 6 5 4 Metadon Subutex 3 2 1 0 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 SIDS
Buprenorphine and methadone treatment of opiate dependence during pregnancy Kakko, Heilig, Sarman. Drug and Alc Depend 2008 Syfte Jämföra fetala effekterna av buprenorfin och metadon exponering vid underhållsbehandling av den gravida kvinnan
Utfalls parametrar Intrauterin tillväxt Förlossningsutfall Missbildningar Neonatal omställning Abstinens symptom Mortalitet hos barn
Vi studerade även ett stort antal fall där hög dos buprenorfin gavs hela graviditeten och jämfört detta mot de kvinnor som fick sin behandling insatt senare under graviditet
Start av underhållsbehandling under aktuell graviditet Buprenorfin (39 kvinnor med 47 graviditeter) 27 fick behandlingen innan konception och 20 efter (1 startade vid 37 v) Metadon (26 kvinnor med 35 graviditeter) 30 fick behandlingen innan konception och 5 efter (1 startade vid 35 v)
Specialist mödravård Allmänna mödravården remitterar till multidisciplinär team (psykiatriker, pediatriker, obstetriker, barnmorska och social arbetare) Teamet följer kvinnan med täta besök under hela graviditeten (inkl. drogscreening) Samarbete med beroendemottagningar, sociala myndigheter och barnhälsovård Alla gravida erbjuds intensiv psykosocial stöd
Kvinnor i Buprenorfin behandlingen var yngre Buprenorfin Metadon p antal kvinnor 39 26 ålder (medel ± SD) 30.1 ± 5.1 33.4 ± 4.2 0.003 min-max 22-43 24-41
Cigarettrökning var omfattande! (men fler i Buprenorfin gruppen slutade) Andelen gravida som uppger rökning Generellt I Sverige 2004 10 % Buprenorfin behandling 78.7 % Metadon behandling 85.7 % Buprenorfin Metadon p n (%) n (%) ingen rökning 10 (21.3) 3 (9.1) NS < 10 cigaretter 10 (21.3) 7 (21.2) NS > 10 cigaretter 27 (57.4) 23 (69.7) NS
Hur preventiv var underhållsbehandlingen för sido-missbruk av andra illegala droger? Buprenorfin Metadon p Toxikologisk screening positiv någon gång 15 (31.9) 17 (48.6) NS Behandling start n (%) n (%) Före konception 27 (57.5) 29 (82.9) 0.02 Första trimester 7 (14.9) 2 (5.7) Andra trimester 8 (17.0) 2 (5.7) Tredje trimester 5 (10.6) 2 (5.7)
Andra läkemedel 35 % av mödrar med BMT och 45% av mödrar med MMT tog andra ordinerade läkemedel
Antenatala stödet fungerade väl Buprenorfin Metadon Antal obstetriska besök planerade 20.8±6.3 21.7±4.5 realiserade 18.1±5.5 19.3±4.2 Antal psykosociala besök planerade 15.3±7.6 18.1±4.4 realiserade 12.2±6.1 14.1±3.8
Graviditets utfall Buprenorfin Methadon p Antal graviditeter 47 35 Apgar < 4 vid 5 min 0 0 prematur 35 37 veckor 3 3 NS prematur 30 32 veckor 1 0 NS Kejsarsnitt, n (%) 10 (21.2) 13 (36.1) 0.14
Intrauterin tillväxthämning var vanligare Buprenorfin Metadon p Födelsevikt (g) 3250 ± 528 2941 ± 483 0.008 FV < 2500g; n (%) 3 (6.4) 9 (25) 0.03 FV < -2SD; n (%) 6 (12.8) 11 (30.6) NS Andel barn med FV < 2500 g i Sverige = 4.3%
Neonatal abstinens symptom (NAS) inträffade två gånger oftare hos Metadon exponerade barn Buprenorfin Metadon p n (%) n (%) Barn med NAS 19 (40.4) 28 (77.8) 0.0008 farmakol beh 7 (14.9) 19 (52.8) 0.0004 vårddygn på sjukhus (mean±sd) 9.4 ± 8.4 19.7 ± 18.8 0.0009
NAS utveckling i förhållande till Buprenorfin start under graviditet Tidig start Sen start p Antal 27 20 NAS (i någon form) 7 (26%) 12 (60%) 0.03 Farmaka behandling 2 (7.4%) 5 (25%) 0.11
Studiens begränsningar Icke randomiserad Två tidsepoker med olika missbruks mönster olika behandlings regim
Studiens värde Den var populations baserad i sin natur, som tillåter större antal individer än vad man lyckats få i RCT studier exv. Jones et al. lyckades inkludera 30 individer, efter screening av 1490 kvinnor
Har Buprenorfin dosering betydelse? Buprenorfin doserna var högre i studien: 15.4 mg att jämföras med 5.4 mg i fransk studie av Lejeune et al., 2006 (78% av barnen utvecklade NAS och 52% behandlades) 4.3 mg i finsk studie av Kahila et al., 2007 (76% av barnen utvecklade NAS och 57% behandlades) (man satsade på uttrappning/abstinens men 34 av 67 kvinnor visade kaotisk livssituation)
Förhållanden i studier som rapporterar hög andel NAS intrauterin tillväxthämning hos mer än 30% av barnen (franska studier) många av barnen exponerades för andra illegala droger (Johnson et al., 2003)
Amber 22 år från Ohio berättar sin historia
Neonatal and longer term management following substance misuse in pregnancy Mactier H. Early Human Dev 2013 (89). Substance misuse in pregnancy is not a new problem, but although impaired foetal growth and the risk of developing neonatal abstinence syndrome (NAS) are widely appreciated, relatively little attention has been paid to longer term consequences for the infant.
Sökning PUBMED augusti 2014 Sökord Träffar Metahdone and neonatal abstinence 353 Buprenorphine and neonatal abstinence 141 Methadone pregnancy infant development 121 Buprenorphine pregnancy infant development 22
Prenatal drogexponeringens potentiellt negativa roll Neurotransmittorer är trofiska faktorer för CNS utveckling (induktion, tillväxt och differentiering) Opiater efterliknar neurotransmittorers aktioner Detta kan leda till störning av hjärnans neuronala kommunikation under kritiska utvecklingsperioder Innebär detta att hjärnans normala utvecklingsprogram störs för framtiden?
Morfin leder till apoptos i nervcellerna Morphine induces apoptosis of human microglia and neurons Hu et al. Neuropharmacology 2002
Nervtillväxt faktorn (NGF) påverkas av metadon och buprenorfin Perinatal opioids reduce striatal nerve growth factor (NGF) content in rat striatum. Wu et al. Eur J of Pharmacology 2001 BUP eller Metadon reducerar NGF i striatum med 40-50 % NGF påverkar kolinerga neuroner vilka kan vara delaktiga i beteendeförändringar som observeras hos barn till opiatexponerade mödrar!
Effekt på myelinisering Perinatal Exposition to Buprenorphine Affects Myelination in the Dev Brain. Sanchez et al, Glia. 2008 Buprenorfin leder till kaliberökning av myeliniserade axoner vilket leder till utveckling av disproportionellt Myelin skida. Klinisk betydelse okänd!
Emotional Availability, Parental Self-Efficacy Beliefs, and Child Development in Caregiver Child Relationships with Buprenorphine-Exposed 3-Year Olds Salo et al. Parenting: science and practice, 2009 Ömsesidig emotionell tillgänglighet värden var lägre hos 21, tre år gamla barn till kvinnor som missbrukade Buprenorfin i Finland I en emotionellt tillgänglig relation, moderns känsliga, strukturerande, icke fientliga och icke påflugna omvårdnad underlättar barnets förmåga att kunna reglera sina känslor och beteende och interagera i ett besvarande sätt
Sambandet mellan moderns psykiska hälsa och barnets beteende Sarfi et al. Infant Behav Dev 2013 Sambandet mellan tidig interaktion, föräldrar stress, maternell psykologisk stress och beteende problem hos 36 barn i OMT i Norge. Kontroll grp var 36 barn till mödrar utan missbruksproblem Mödrarnas själv rapporterade psykosociala stress symptom (depression och ångest) predikterade signifikant barnets beteende problem (p <.01)
Parenting and concerns of pregnant women in buprenorphine treatment Rizzo et al. Am J Matern Child Nurs 2014 32 gravida med BMT intervjuades med Adult-Adolescent Parenting Inventory vers 2 (AAPI-2) Childhood Experience of Care and Abuse Questionnaire AAPI-2 upptäckte medelstora risker för svikt i föräldraskap i 5 olika områden: Icke ändamålsenliga förväntningar på barnet Låg empati nivå Stark tro på fysisk bestraffning Reversal of parent-child roles Tillbaka tryckning av barnets makt och oberoende (intrusiveness =påflugenhet) Mödrarna var bekymrade över barnets NAS och hälsa Men uttryckte inga bekymmer över sin egen föräldrar förmåga
Huvudfoting på 4 års kontroll
Två 4 åriga pojkar Pojke 1 Opiatberoende mor Buprenorfin i grav vecka 12. NAS (ej farmakol beh) Fosterhemsplacerad vid födelse. Pojke 2 Opiatberoende mor Buprenorfin från 3e grav v. NAS (ej farmakol beh) Lever med biologisk mor
ADHD and susbstance use disorders: T.E. Wilens. Psychiatr Clin N Am 27 (2004) 283 301
Exposure to opiates: behavioral outcomes in preschool and school aged children. Kaltenbach NIDA Res. Monogr. 1996 outcome studies investigating the effects of prenatal drug exposure should also take into account maternal characteristics maternal psychiatric morbidity degrees of life stress patterns and stability of child care mother - child interaction
Drogberoende hos gravida kvinnan innebär stora risker för 2 individers hälsa och välbefinnande Belastande sociala- och omgivningsmässiga faktorer Psykiatrisk ohälsa Strategier för optimal vård ej endast under antenatala och perinatala perioden men f.a. efter födelsen Vården bör möta dessa kvinnor med stödjande och icke dömande attityd Vården bör ge dessa kvinnor samma vård och uppmärksamhet som ges till icke drog beroende individer Detta kan nås genom multidisciplinära arbetsmodeller Specialiserad vårdkedja för dessa mödrar och barn är sannolikt effektivaste metoden för att åstadkomma förändring!
Tidiga insatser för barn till föräldrar med alkohol- och drogberoende Rosenlunds Barnhälsovårdsteam Sachsska barn- och ungdomssjukhus Södersjukhuset Ihsan Sarman, barnläkare Anki Thorberg, barnsjuksköterska Susanna Etzler, barnsjuksköterska
Hembesök barnsjuksköterska 3 mån bebis och mamma