D-vitamin en solskenshistoria? Håkan Melhus, Prof/Öl Avdelningen för klinisk farmakologi Akademiska sjukhuset, Uppsala Equalis 2018-10-11
NNR 2012: Rekommenderat intag 10 mg (400 IE)/dag
Arvet från torskleveroljan Rakit utrotat i Sverige 1968
30 år senare var engelska sjukan sällsynt t o m i England! var det väldigt få som analyserade vitamin D. var rekommenderat dagligt intag 5 mg (200 IE).
2007 rickets can be considered the tip of the vitamin D-deficiency iceberg 1 billion people worldwide have vitamin D deficiency or insufficiency most tissues and cells in the body have a vitamin D receptor has provided new insights into the function of this vitamin decreasing the risk of common cancers, autoimmune diseases, infectious diseases, and cardiovascular disease
IOM: 1997 års rekommendationer Serum 25(OH)D, Vitamin D adequacy: 0-18 years: 27,5 nmol/l 19-50 years: 30 nmol/l
Från sällsynt åkomma till folksjukdom på 10 år?
1. En ny term, insufficiens, introduceras S-Vitamin D, 25(OH) Av tillverkaren rekommenderade gränser: <25 nmol/l = Vitamin D-brist 25-75 nmol/l = Vitamin D insufficiens 75-250 nmol/l = Optimal nivå >250 nmol/l = Potentiellt toxisk nivå
2. Automatiserade analysmetoder 1970-t. High performance liquid chromatography (HPLC) 1985 Radioimmunoassay (RIA) 2001 Chemiluminescent immunoassay (CLIA) The Vitamin D External Quality Assessment Scheme (DEQAS) Har monitorerat 25(OH)D analyser sedan 1989
Screening inför två osteoporosstudier
Assay Variation Confounds the Diagnosis of Hypovitaminosis D: A Call for Standardization JCEM 2004;89:3152-57
3. Sjukdomar utanför skelettet börjar undersökas S-25(OH)D (nmol/l) Sjukdom X Kontroller 56 76 Sjukdom Y Kontroller 67 80
desirable 25(OH)D is 75 nmol/l Because of the convincing evidence for benefit and the strong evidence of safety, we urge We call for international agencies to reassess a matter of high priority Am J Clin Nutr 2007;86:809
Solskensvitaminet var plötsligt hett - och big business! Raising the stakes The sales of vitamin D in the U.S. have risen dramatically in the past decade 2017 $937 million Nature 2011; 475:24
Kostnaden för D-vitaminanalyser i Australien ökade från $A 1 milj år 2000 till $A 95,6 milj år 2010. BMJ 2012;345:e4743
Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium Food and Nutrition Board A. Catharine Ross, Christine L. Taylor, Ann L. Yaktine, and Heather B. Del Valle Editors 2011
Beslutsgränserna är inte evidensbaserade Ca + D viktiga för skelettet, ej tillräckligt stöd för extraskeletala effekter Stora randomiserade studier (RCT) krävs Läkartidningen 2012; 109:604-605
Potentiella problem med observationsstudier Confounding Varför viktigt för vitamin D-studier? Många riskfaktorer är relaterade både till låga 25(OH)D och dålig hälsa Exempel Låg fysisk aktivitet, fetma socioekonomisk status Omvänd kausalitet Bias Lancet 2012;379:95-96 Smärta eller sjukdom kan begränsa solexponering Mindre sannolikhet att negativa resultat publiceras eller citeras Många sjdar (ex MS) kan föregås av en preklinisk fas med mindre utomhusaktivitet Marniemi et al. hittade ingen association mellan 25(OH)D och infarkt 33 citeringar. Wang et al. hittade samband 409 citeringar.
Stora randomiserade kontrollerade vitamin D-studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 FIND Finland 18 000 2020 D-Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020
A vociferous debate about vitamin D supplementation reveals the difficulty of distilling strong advice from weak evidence. Maxmen A Nature 2011;475:23-25
John Ioannidis
En meta-analys av alla vitamin D meta-analyser 107 systematiska översikter 74 meta-analyser av observationsstudier 87 meta-analyser av RCT 137 utfall Slutsats: Trots några hundra systematiska översikter och meta-analyser finns inte övertygande evidens för något utfall, men associationer till några utfall är troliga. Theodoratou BMJ 2014;348:g2035
RCTs efter 2014 Studerat utfall BMD, muskelfunktion, muskelmassa, fall Colorektala adenom Funktion i nedre extremiteter, fall Neonatal skeletthälsa Ålder vid debut av väsande andning <3 år Astma eller väsande andning vid 3 års ålder Virala ÖLI hos friska barn 1-5 år Mortalitet vid hjärtsvikt Cancerincidens hos äldre kvinnor Resultat Ingen effekt JAMA Int Med 2015:3874 N Engl J Med 2015;373:1519-30 JAMA Int Med 2015:7148 Lancet Diab Endocr 2016;4:393-402 JAMA 2016;315:353-61 JAMA 2016;315:362-370 JAMA 2017;318:245-254 Eur Heart J 2017;38:2279-2286 JAMA 2017;317:1234-1243
RCTs efter 2014, forts Studerat utfall Svarta, prematura: 2 episoder väsande andn. 1:a 12 mån JAMA 2018;319:2086-94 Längdtillväxt under 1:a levnadsåret N Engl J Med 2018;379:535-46 Resultat 31.1% vs 41.8% Ingen effekt
Stora randomiserade kontrollerade vitamin D-studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 FIND Finland 18 000 2020 D-Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020
The Vitamin D Assessment (ViDA) study Studerat utfall CVD/död JAMA Cardiol 2017;2:608-616 Fall och fraktur Lancet Diab Endocrinol 2017;5:438-47 Bentäthet Substudie (452 deltagare, 2 år) J Intern Med 2017;318:245-254 Resultat Ingen effekt Ingen effekt Ingen effekt
The ViDA study, forts. Studerat utfall Cancerincidens (posthoc analys) JAMA Oncol 2018, July 19 Självrapporterade biverkningar Clin Nutr 2018, Aug 4 Resultat Ingen effekt Ingen skillnad
Vitaminmönstret JAMA Int Med 2016:176:171-2
Aug 18, 2018
D-vitamin en solklar logik D-vitamin kallas för solskensvitamin och tillverkas i kroppen när huden utsätts för solljus.
S-25(OH) vitamin D, Euronut SENECA-studien Lancet 1995; 346;207-10
S-25(OH)D i Europa, MORE-studien J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5
Muskuloskeletal ohälsa ökar vid S-25(OH)D <25 nmol/l 25 nmol/l population protective level 25 nmol/l inte diagnosgräns!
Majoriteten av migranter har 25(OH)D < 25 nmol/l
Rakit, förra migrationsvågen QT-tid Hb Ca P ALP Järn 1. Övre ref gräns 97 2,4 1,4 21-2. Förlängd 98 1,97 0,65 18 3,1 3. Förlängd 67 1,5 1,6 28 2,8 Läkartidningen 1997;94:125-126
Osteomalaci Symtom från muskulaturen Svaghet ffa i prox muskulatur kramper, ibland värk Symtom från benstommen Ömhet i benstommen, värk ofta i bäckenregionen och ryggen, gångsvårigheter Ökad frakturbenägenhet (ffa revben, kotor, rörben)
45-årig muslimsk kvinna med täckande klädsel. 3 mån generell kroppssmärta som inte svarat på analgetika. Ländryggssmärta, svårt att resa sig från sittande och att gå. Inget trauma, inga läkemedel. Vaggande gång. Rörelsesmärta i bägge lår. Lab 25(OH)D 9 (18-100) Ca 2.1 (2.0-2.6) P 0.5 (0.8-1.5) ALP 916 (30-120) N Engl J Med 2014; 370:e10
Osteomalacipatienter på benmetabol mottagning i Barcelona 1989-2009 Clin Rheum 2011;30:639-45
Ett medicinskt mysterium Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder 55 40 BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 Osteoporosis Int 2005;16:623-30
Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder 55 40 BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 1,25(OH) 2 D 122 91 Ca 2+ 1,26 1,28 Osteoporosis Int 2005;16:623-30
Ingen skillnad i bentäthet
Pakistanska invandrare i Danmark Flickor, kvinnor, män 25(OH)D: 10.9 12.0 20.7 nmol/l Förhöjt PTH: 47 37 24% Ingen association 25(OH)D BMD eller PTH BMD 1 år 10 eller 20 mg/d Kvinnor 46 nmol/l (20 mg) eller placebo Män 54 PTH minskade signifikant Eur J Clin Nutr 2008;62:625-34 Ingen signifikant effekt på benomsättning eller BMD Br J Nutr 2008;100:197-207
PTH Baseline 16 veckor 25 mg 7.6 (3.9) 6.1 (2.5) 10 mg 7.1 (3.5) 6.1 (2.1) Placebo 7.8 (3.3) 8.2 (4.0) JCEM 2014;99:194-202
Jumping height, handgrip strength, chair-rising test Ingen effekt
Baseline 16 weeks Pain 2014; 155:2591-8
D-vitaminbrist eller inte? Beror på kalciumintag! 400, 800, 1600, 2400 IU/dag eller placebo i ett år Resultat: Ingen skillnad på Ca absorption om <12.5 eller 30-50 nmol/l. Slutsats: Talar för att aktiva transporten av Ca mättas redan vid värden <12.5. Förklarar varför man inte får osteomalaci trots låga 25(OH)D om Ca och P intaget är adekvat. J Bone Miner Res. 2014;29:1081-7
Cumulative proportion (%) 0 20 40 60 80 100 D-vitaminbrist eller inte? Beror på mätmetod! HPLC-MS 8 % RIA 22 % CLIA 41 % HPLC-MS CLIA RIA 0 50 100 150 200 Serum 25-hydroxy-Vitamin D (nmol/l) Snellman et al. PLoS ONE 2010
D-vitaminbrist eller inte? Beror på vilken årstid man tar provet! J Intern Med 2017;281:167-78
D-vitaminbrist eller inte? Beror på fettmassan! JCEM 2004; 89:1196-99
Fredrik Paulún hänvisar till en spansk studie på 102 barn, 9-13 år. Den visade att de med lägst D-vitaminhalt också var de som hade högst BMI och kroppsfett.
Am J Clin Nutr 2000;72:690 3.
Medelintag via kosten 7 mg (280 IU)/d UV-strålning (helkropp): Minimal erythemal dose motsvarar 250-625 mg (10 000-25 000 IU) Sommar och utomhusarbete ~70 mg (2800 IU)/dygn Riksmaten 2010-2011 J Gen Intern Med 2002;17:733-735 JCEM 2002;87:4952-6
Obesa Normalviktiga Totalt vit D i fettväv 2.29 ± 0.55 0.44 ± 0.76 (mg) J Bone Mineral Res 2017;32:237 242
Int J Obesity 2015;39:1638-43
2010 Vitamin D Standardization Program DEQAS: From consensus value-based to accurracy-based JSBMB 2018;177:30-35
Framtida RCTs bör studera deltagare med S-25(OH)D < 25-30 nmol/l, eftersom det inte finns mycket stöd för att vitamin D gör nytta över denna koncentration. Innan vi drar igång sådana studier krävs dock noggrant övervägande eftersom vi vet att koncentrationer < 25-30 är associerade med osteomalaci och att kalciferol 400 IU/dag kan korrigera en sådan brist, både säkert och till låg kostnad. Därför bör vi rikta vår D-vitaminbehandling mot individer med < 25-30 nmol/l och lämna massbehandling utan bevisad nytta. Reid I. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:376-7
Stora randomiserade kontrollerade vitamin D-studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 November! FIND Finland 18 000 2020 D-Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020
Dags för en ny term, Natriuminsufficiens? P-Natrium Av tillverkaren rekommenderade gränser: <137 mmol/l = Hyponatremi 137-143 mmol/l = Natriuminsufficiens 143-150 mmol/l = Optimal nivå >150 nmol/l = Potentiellt risk för hypernatremi
Vitamin D skyddade mot akut luftvägsinfektion (adjusted OR 0.88 (95% CI 0.81-0.96) BMJ 2017;356:i6583
Resultaten skiljer sig från tidigare systematiska översikter - Oklart urval av studier - Definitionen av akut luftvägsinfektion oklar - Absolut riskreduktion 2% (42% till 40%) - Effekt endast i gruppen 1.1-15.9 år BMJ 2017;356:456
Dags att skriva om läroböckerna? 2014 Tanning beds and hypervitaminosis D: A case report Solarium 3 ggr/ vecka, S-25(OH)D > 339 nmol/l, Ca o P normala 2017 Hypervitaminosis D associated with tanning bed use: A case report Solarium 4-5 ggr/vecka, S-25(OH)D 484 nmol/l, Ca och P normala Ann Intern Med 2014;160:810-811 Ann Intern Med 2017;166:155-156
Yes Population protection It s not easy through diet alone No Risk of harm Limited evidence BMJ 2016;355:i6183
Så även 25(OH)D analyser Akademiska sjukhuset 2008 2017 1 344 13 256 2009 Quest Laboratories i USA: 500,000 analyser/månad!
S-25(OH)D analyser Auckland, N. Z. År 2000 2010 Antal 8 500 32 800 Kostnad 2011: NZ $ 1 miljon (~ 5,7 milj kr) Fr o m oktober 2011: 25(OH)D beställning endast för Limited range of clinicians or for the investigation of metabolic bone disease or hypocalcemia. Lancet 2012;379:1699
Preece et al. 1975 Klinisk, biokemisk och radiologisk rakit eller osteomalaci 0.74 mmol/l 30 nmol/l 25(OH)D < 7.5 nmol/l hos alla Icke-detekterbar hos 57%
IOM: 25(OH)D limits for clinical use? At this time, there is no central body that is responsible for establishing such values for clinical use. The committe s review of data suggest: <30 nmol/l At risk of deficiency 30-50 Some, but not all, are potentially at risk of of inadequacy >50 Practically all persons are sufficient >75 Are not consistently associated with increased benefit >125 May be reason for concern
Endast hälften av föräldrarna till barn i åldern 0-5 år ger barnen AD-vitamindroppar enligt gällande rekommendationer. Klinisk rakit hos fullgångna och i övrigt friska barn har dock inte noterats i upptagningsområdet senaste femårsperioden. Läkartidningen 1998;95:745-748
Men kalcium + vitamin D har ju visad effekt Bolland et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:307-20
800 IU vitamin D 3 and 1.2 g kalcium
Chapuy et al. N Engl J Med 1992 Kvinnor på särskilt boende i Frankrike Medelålder 84 år, n=3 270 Medelintag av kalcium ca 500 mg/day Medel S-25(OH)D 33-40 nmol/l Medel S-Ca strax under referensintervallet
Cochrane Database Syst Rev. 2009, Avenell et al Frail older people confined to institutions may sustain fewer hip fractures if given vitamin D with calcium. Vitamin D alone is unlikely to prevent fracture.
vitamin D group equivalent to 328 daily doses of 800 IU placebo group 90 400 IU Eur J Endocrinol 2015;172:235-41