Hjälper intraartikulär injektion av kortison mot smärta vid artros i knä? -en litteraturstudie

Transkript

1 Hjälper intraartikulär injektion av kortison mot smärta vid artros i knä? -en litteraturstudie Anna Herber ST-läkare i allmänmedicin Tyresöhälsan Vetenskaplig handledare: Anna Nixon Andreasson Dr. Med. Klinisk handledare: Eva Widerdal Specialist i allmänmedicin Tyresöhälsan Oktober 2013

2 Sammanfattning Bakgrund: Artros (engelska osteoarthritis) är en ledsjukdom som beror på destruktion av ledbrosk och förändringar i lednära ben. Mer än hälften av alla personer över 70 år har artros, och artros i knä har en prevalens på 8,5% i åldrarna 50 till 70 år. Enligt WHO tillhör artros en av 10 sjukdomar som globalt sett skapar den största sjukdomsbördan. De allra flesta artrospatienter diagnostiseras och behandlas inom primärvården. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka vad ny forskning visar i vetenskapliga orginalartiklar efter den sista metaanalysen 2005 när det gäller smärtreduktion enligt Visuell Analog Skala (VAS) och biverkningar efter intraartikulära injektioner av kortikosteroider i knä med artros. Metod: Literatursökning gjordes i PubMed och CliniclaTrials.gov med MeSH termerna Osteoarthritis, knee and Injections, intraarticular and Adrenal Cortex Hormones. Inklusionskriterier var: Randomiserade kontrollerade studier. Artiklar publicerade Studier med diagnosen artros (engelska: osteoarthritis) i knä, som ställts med hjälp av American College of Rheumatology (ACR) kriterierna och/eller Kellgrens-Lawrence gradering. Studier skrivna på engelska. Studier där behandlingen var intraartikulär injektion av kortison i knäled. Studier med VAS som utfallsmått. Studier med kontrollgrupp. Exklusionskriterier var övrig ledsjukdom, spolning eller operation och studier på djur. Artiklarna granskades med hjälp av SBUs mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier och underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE. 2

3 Resultat: Litteratursökningen gav 26 artiklar. 24 artiklar exkluderades enligt inklusions- och exklusionskriterierna. Två randomiserade kontrollerade studier inkluderades i studien. Bägge visade att intraartikulär injektion av kortison vid artros i knä har effekt på smärta mätt i Visuell Analog Skala (VAS) i fyra respektive tolv veckor. En studie visade att metylprednislolon var mer effektivt än betametazone och triamsinolone. Det fanns inga rapporterade biverkningar. Studierna bedömdes dock vara av låg kvalitet, och resultaten därmed inte tillförlitliga. Slutsats: På basis av de 2 artiklar jag analyserat i denna litteraturstudie, finns stöd för att intraartikulär injektion av kortison i knä vid artros har effekt på smärta mätt i VAS. Det fanns inga rapporterade biverkningar. Men då studierna var av så ringa kvalitet så bedömdes resultaten inte tillförlitliga. MeSH-termer: Osteoarthritis, knee Injections, intraarticular Adrenal cortex hormones Förkortningslista ACR-kriterier American College of Rheumatology kriterier är en kombination av kliniska och symptomatiska kriterier för osteoarthritis. TENS Transkutan Elektronisk Nerv Stimulering VAS Visuell Analog Skala, en skala från 0-10 där 0 anger ingen smärta och 10 värst tänkbara smärta. 3

4 Innehållsförteckning Sammanfattning 2 Innehållsförteckning 4 Bakgrund 5 Syfte och frågeställning 8 Metod 8 Etiska överväganden 11 Resultat 12 Diskussion 14 Slutsats 16 Referenser 17 Bilagor Bilaga 1: Artikelmatris Bilaga 2: Resultatmatris Bilaga 3: SBUs mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier och underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE 4

5 Bakgrund Artros (engelska: osteoarthritis), är en ledsjukdom som beror på destruktion av ledbrosk och förändringar i lednära ben. Artros drabbar bara en eller ett fåtal leder och är vanligast i knä, höft, hand, stortåns grundled, akromiklavikularled och käkled [1]. Mer än hälften av alla personer över 70 år har artros, och artros i knä har en prevalens på 8,5% i åldrarna 50 till 70 år [1]. Enligt WHO är artros den fjärde största orsaken till funktionsnedsättning och tillhör en av 10 sjukdomar som globalt sett skapar den största sjukdomsbördan [2]. Sjukdomen leder till stort lidande och funktionsnedsättning hos den drabbade, produktionsbortfall, stora socialförsäkrings- och behandlingskostnader [1]. De allra flesta artrospatienter diagnostiseras och behandlas inom primärvården. Symptom på artros är smärta, stelhet, minskad rörlighet, ibland även ökad ledvätska och värmeökning. Förändringar i ledbrosket sker i form av ojämnheter, sprickor och söndertrasad ledbroskyta. Lednära ben förändras genom ökad täthet, bildning av cystor och kantpålagringar, något som kan ses radiologiskt [1]. Det är vanligtvis stor diskrepans mellan symptom och röntgenfynd. Radiologiska förändringar uppträder sent i förloppet, symptomen kan därför uppkomma flera år före synbara röntgenförändringar [1]. Artros har ett långsamt progredierande förlopp med gradvis försämring, men hastigheten kan variera från individ till individ. Sjukdomen har ett fluktuerande förlopp där spontan förbättring av både symptom och ledstruktur kan förekomma [1]. Man vet ännu inte varför artros uppstår, men kända riskfaktorer är stigande ålder, kvinnligt kön, övervikt, långvarig yrkesmässig överbelastning, tidigare ledskada och ärftliga faktorer [1]. Det gjordes en kohortstudie 2010 på 1081 personer som bedömdes ha risk för osteoartihritis i två städer i USA. Riskfaktorer som hög ålder, kvinna, hög vikt, tidigare knäskada eller operation och minimal grad av självrapporterade funktionella begränsningar ingick i inklusions-kriterierna [3]. Efter 30 månader fick 25-39% funktionell förbättring[3]. De som förbättrades hade lägre sannolikhet att använda medicin, ha röntgenförändringar men högre sannolikhet att ha lägre BMI, mindre knäsmärta, gå snabbare, ha starkare knästyrka och färre depressiva symptom[3]. Diagnosen artros baseras på en kombination av kliniska symptom och röntgenförändringar, då det idag inte finns några molekylärbiologiska analyser för broskomsättningen vid artros. De radiologiska förändringarna kan klassificeras med hjälp av Kellgrens-Lawrence gradering 5

6 0-4 [4]. Symptomen enligt ACR-kriterierna [5]. Det finns i nuläget inte någon effektiv kurativ eller sjukdomsmodifierande behandling, varför behandlingen är symptomatisk och innefattar egenvård, läkemedel och kirurgi [1, 6]. Egenvård sker i form av utbildning, träning och viktkontroll, som i Sverige sker i s k artrosskolor. Konditionsträning och styrketräning har effekt i samma storleksordning som systemisk läkemedelsbehandling[1]. Smärtstillande läkemedel som används är Paracetamol, NSAID (non steroid antiinflammatory drugs) och opoider. Paracetamols användning baseras på lång klinisk erfarenhet, dokumenterad effekt i kortidsstudier och liten biverkningsrisk med undantag av långtidsbehandling med höga doser som kan ge leverpåverkan [1]. Paracetamol är förstahandsval i behandling av artros [1]. NSAID har dokumenterad effekt, men har en del biverkningar som magsår (risken ökar med ökad dos), nedsatt njurfunktion och risk för förvärring av hjärtsvikt. Vid dermalt applicerade NSAID är effekten modest [1]. Opioder bör förbehållas dem som inte kan behandlas på annat sätt, då dessa är beroendeframkallande [1]. Kortikosteroiders allvarliga biverkningar vid systemisk behandling är väl kända [7], varför lokalbehandling med kortikosteroider är att föredra. Intraartikulär kortisonbehandling användes första gången i USA 1951 för att behandla rheumatoid artrit och ingick i en studie för första gången 1958 [6]. När det gäller intraartikulär kortisonbehandling vid artros i knä gjordes en metaanalys för perioden Den visade att det fanns evidens för smärtreduktion i två till tre veckor [6]. I metaanalysen kunde de inte differentiera mellan effekten av olika kortikosteroider [6]. Det fanns ingen evidens för påverkan på funktionsnivå [6]. De rapporterade biverkningarna var senruptur, mjukdelsinfektion, nervpåverkan och hudatrofi [6]. Förhöjda blodsockervärden efter intraartikulär injektion med kortison hos i övrigt välregulerade diabetespatienter kan förekomma [8,9] Det verkar inte vara någon skillnad på intraartikulär insprutning av hyaluronan jämfört med kortikosteroider när det gäller effekten på smärta [10,11,12,13]. Men hyaluronan och kortison i kombination kan eventuellt förbättra symptom och funktion första veckan istället för hyaluronan ensamt [14]. Hyaluronan kan möjligen ha en skyddande effekt på ledbrosket[12]. Spolning av knä kan ha bättre och längre effekt men är mer tid- och resurskrävande än intraartikulär kortisoninsprutning [15,16]. TENS, transkutan elektronisk nervstimulering, eller horisontal terapi, är elektrisk stimulering av nerver med konstant intensitet men med olika 6

7 frekvenser, något som i kombination med kortisoninsprutning i knä skulle kunna vara bättre än var för sig [17]. Vid intraartikulära injektioner finns risk att inte alla injektioner hamnar rätt, speciellt då det inte finns någon större mängd ledvätska att aspirera. Det kan tyda på att ultravägledd intraartikulär injektion kan minska smärtan vid själva injektionen. Med ultraljud kan effekten eventuellt monitoreras; mängden ledvätska, graden av synovit, eventuell bakercystas volym och väggtjocklek. Det är dock oklart om användning av ultraljud är kostnadseffektivt [18, 19, 20, 21]. Det finns god vetenskaplig evidens för proteskirurgi i knä, med goda långtidsresultat, men också kända risker med operationskomplikationer som ökar med stigande ålder och komorbiditet [1]. Smärtlindring vid artros i knäled är en vanligt förekommande frågeställning inom primärvården. Intraartikulär injektion med kortison är ett av behandlingsalternativen. Metaanalysen eftersökte bättre studier med standardiserade utfallsmått, längre studietid och olika preparat [6]. Mitt mål med litteraturstudien var att se om det har gjorts sedan metaanalysen kom

8 Syfte Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka vad ny forskning visar i vetenskapliga orginalartiklar efter den sista metaanalysen när det gäller smärtreduktion enligt Visuell Analog Skala (VAS) och biverkningar efter intraartikulära injektioner av kortikosteroider i knä med artros. Frågeställningar Vid intra-artikulär injektion av kortikosteroider i knäled med artros: 1. Finns evidens för effekt på smärta (VAS) i förhållande till en kontrollgrupp? 2. Hur lång tid håller en eventuell effekt på smärta (VAS) i sig? 3. Vilken/vilka är biverkningarna? Metod Literatursökningen gjordes med MeSH-termerna: Osteoarthritis, knee and Injections, intraarticular and Adrenal Cortex hormones. De engelska MeSH-termer söktes via svensk MeSH MeSH sökverktyg på adressen: Litteratursökningen gjordes den i * PubMed via Avancerad sökning, med och utan MeSH-termer med filter Clinical Trials och Custom Range Clinical Queries Category: Therapy och Scope: Narrow med filter Clinical Trials, Custom Range * CliniclaTrials.Gov 8

9 Sökningarna presenterades i en tabell med rubrikerna Sökmotor, Sökord/kombinationer, Antal träffar, Lästa titlar, Lästa abstrakt, Lästa artiklar och Inkluderade artiklar, se bilaga 1. Inklusionskriterier: 1. Randomiserade kontrollerade studier (RCT) 2. Artiklar publicerade Studier med diagnosen artros (engelska: osteoarthritis) i knä, som ställts med hjälp av ACR-kriterier och/eller Kellgrens-Lawrence gradering 4. Studier skrivna på engelska 5. Studier där behandlingen var intraartikulär injektion av kortison i knäled 6. Studier med VAS som utfallsmått, då VAS är det genomgånde och jämförbara måttet på smärta 7. Studier med kontrollgrupp Exklusionskriterier: 1. Studier på patienten med andra ledsjukdommar. 2. Studier med spolning och/eller operation 3. Studier på djur 9

10 Artiklarna värderades och redovisades med hjälp av SBUs mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier och underlag för sammanvägd bedömning enligt GRADE, bilaga 3: A1 Selektionsbias inklusive randomiseringsmetod, gruppernas sammansättning A2 Behandlingsbias inklusive blindning av studiedeltagare och behandlare/prövare, följsamhet, övrig behandling/exponering utöver interventionen A3 Bedömningsbias utfallsmått definierat, validerat, mätt på optimal tidspunkt? känsligt för bedömningsbias? blindning och ev. partiskhet av utvärderare? A4 Boftfallsbias, bortfall jämfört med populationsstorlek, utfallsstorlek? A5 Rapporteringsbias, användes ett i förväg publicerat studieprotokoll? Rapportering av biverkningar? A6 Intressekonfliktbias, information om jäv och/eller finansiering B Bristande övesensstämmelse mellan studierna: Hanteras endast på syntesnivå C Granskning av studiens överförbarhet, studiepopulation tillräckligt lik målgrupp? D Granskning av precision, antal inkluderade individer och antal utfall E Granskning av publikationsbias: Hanteras endast på syntesnivå F Granskning av effektstorlek G Granskning av dos-responssamband 10

11 Artiklarnas resultat presenterades i matris efter: 1 Titel, Författare, Land, År 2 Studieupplägg med intervention och kontroll 3 Studiegrupper 4 Resultat med effektmått, studielängd 5 SBUs granskningsmall + GRADE Se bilaga 2 Etiska överväganden Selektionsbias söktes minimeras via tydliga inklusions- och eksklutionskriterier, där alla studier som motsvarar dessa inkluderas oavsett resultat. Studierna granskades för risk för jäv och tydlig redogörelse för eventuell sponsring av studier. 11

12 Resultat 26 artiklar funna 2 höftartros 1 övrig knäledssjukdom 1 korhortstudie 2 ingen kortisonarm 6 operation 12 ingen kontrollgrupp 2 artiklar inkluderade Flödesschema över antalet funna artiklar (26), exkluderade artiklar (24) inklusive orsak till exklusionen och inkluderade artiklar (2). 12

13 Litteratursökningen gav 26 artiklar. 24 artiklar exkluderades pga: artros i höft (2), övrig knäledssjukdom (1), kohortstudie (1), ingen kortisonarm (2), operation (6), ingen kontrollgrupp (12). Två artiklar uppfyllde inklusionskriterierna. En studie var Chao et al, USA, 2009, Inflammatory charateristics on ultrasound predict poorer longterm respons to intraarticular corticosteroid injections in knee osteoarthritis (studie 1) [22]. Den andra var Yavuz et al, Turkiet, 2011, Efficacy comparisons of the intraarticular steroid agents in the patients with knee osteoarthritis (studie 2) [23]. I allt 199 deltagare, 130 i interventions- och 69 i kontrollgrupper. När det gäller studiepopulationen i studie 1 rekryterades personerna från ett veteransjukhus. Det är oöverensstämmelse mellan flödesschema och tabell, ingen förklaring i texten. Enligt flödesschemat var 80 personer screenade, 79 personer randomiserade varav 40 personer i interventions- och 39 i kontrollgrupp. Enligt tabell var det i interventionsgruppen 34 personer (34 män och ingen kvinna) och 33 personer i kontrollgruppen (33 män och 2 kvinnor). Baslinjevariabeln ålder var enligt tabellen balanserad. Inklusionskriterierna var ACR kriterier, Exlusionskriterier var perorala kortikosteroider, primär inflammatorisk bindvävssjukdom, intraartikulär kortisoninsprutning 3 månader innan studiestart. Interventionen var intraartikulär injektion med triamcinolone acetonide 40 mg, kontrollgrupp med natriumklorid. Randomisering har angetts men ingen beskrivning hur den gått till. Uppföljningen var efter fyra och tolv veckor. Blindningen skedde av patient och utvärderare men inte den som utförde injektionen. Inga biverkningar redovisades. Bortfallet var 9 av 40 (22.5%) i interventionsgruppen och 9 av 39 (23%) i kontrollgruppgen enligt flödesschemat. Minskningen i smärta var större i interventionsgruppen. Sammanvägd bedömning enligt GRADE: Låg Studie 2 hade en studiepopulation på 120 fördelat på 4 grupper: metyhlprednisolone acetate 40 mg, betametazone disodiumphosphate 3 mg, triamsinolone acetonate 40 mg och jämförelseinterventionen natriumklorid. Baslinjevariablerna var balanserade när det gäller ålder och kön. Inklusionskriterierna var ACR-kriterier, VAS >5 eller = 5, Kellgrens Lawrence grad 2. Exklusionskriterier var intraartikulär injektion av kortikosteroider 3 månader innan studiestart, komorbiditet i form av okontrollerad diabetes mellitus, hypertension, kronisk njursvikt, sekundär artrit, planerad knäoperation samt 13

14 kontraindikationer för intraartikulära injektioner med steroider: infektion, antikoagulantiabehandling, lidokainöverkänslinghet, behandling med perorala steroider och genomgången osteomyelit. Uppföljningen var efter en, tre, sex och tolv veckor. Effektmåttet var VAS. De tre preparaten var mer effektiva analgetika jämfört med kontrollgrupp/placebo hela uppföljningsperioden. Effekten avtog dock med tiden. methylprednisonoe acetate 40 mg var mer effektiv än betametazone disodiumphospate 3 mg och triamsinolne acetonate 40 mg se i övrigt reslutattabell, bilaga 1. Randomisering har angetts men ingen beskrivning hur den gått till. Blindning nämns inte i artikeln. Det nämndes inget om eventuella biverkningar. Oklart om det fanns något bortfall. Sammanvägd bedömning enligt GRADE: Låg Diskussion Artros är en kronisk sjukdom med fluktuerande förlopp med spontan förbättring. VAS är ett subjektivt mått på smärta som varierar mellan olika personer. Bägge gör utvärderingen osäker, även om skalan som sådan är validerad och utan risk för bedömningsbias varför det är viktigt med blindade randomiserade kontrollerade studier. Enligt studie 1 var triamsinolone en effektiv kortvarig behandling för symptomatisk knä artros jämfört med placebo. Enligt studie 2 var de tre interventionerna metylprednisolon, triamsinolone och betametazone mer effektiva jämfört med placebo, och methylprednisolon var mer effektivt än det övriga kortisonpreparaten. I studie 1 varade den smärtstillande effekten av methylprednisolon, triamsinolone och betametazone i tolv veckor och natriumklorid tre veckor. I studie 2 varade effekten av triamsinolone i fyra veckor. Det var ingen effekt av natriumklorid. Metaanalysen eftersökte längre studietid än två till tre veckor och det gjordes av de två studierna. Dock borde randomiserade kontrollerade studier vara av högt bevisvärde men utvärderingen av studiernas bias visar att de ingående artiklarna hade stora brister. Risk för selektionsbias förelåg då det inte fanns någon beskrivning av hur randomiseringen gått till i någon av artiklarna. Då ingen av studierna redogjorde för om deltagarna i övrigt behandlats/exponerats på samma sätt bortsett från interventionen fanns risk för 14

15 behandlingsbias. Det är oklart om det förelåg risk för bedömningsbias i studie 2, då det inte redogjordes för blindning av utvärderaren. Risk för bortfallsbias fanns i studie 1 då den har ett stort inte redovisat bortfall i förhållande till populationens storlek och storleken på utfallet och studie 2 inte redogjorde för eventuellt bortfall. Då ingen av studierna hade ett i förväg publicerat studieprotokoll fanns risk för rapporteringsbias. Risk för intressekonfliktbias var oklart då information om jäv och/eller finansiering inte redovisats i någon av artiklarna. Sammanfattande bedömning av risk för bias bedöms som hög för bägge artiklar. Styrkor och svagheter Styrka: det har sökts RCT som anses ha högt bevisvärde, sökningar gjorda både med och utan MeSH-termer i PubMed och Clinical trials.gov minimerar publikationsbias. Svaghet: Med annan tidsram än VESTA skulle det kunna ha sökts artiklar även i andra sökmotorer. 15

16 Slutsats På basis av de 2 artiklar jag analyserat i denna litteraturstudie, finns stöd för att intraartikulär injektion av korison i knä vid artros har effekt på smärta mätt i VAS. Det fanns inga rapporterade biverkningar. Men då studierna var av så ringa kvalitet så bedömdes resultaten inte tillförlitliga. 16

17 Referenslista 1. Läkemedelsverket.(2004). Artros. Uppdaterad Hirsch et al. Intra-articular corticosteroid injection in osteoarthritis of the knee and hip: Factors predicting pain relief A systematic review. Semin Arthritis Rheum Apr;42(5): White et al. Clinicallay importand improvement in function is common in people with or at high risk of OA: the MOST study. J Rheumatol. Juni (6): Bellamy et al. Intraarticular Corticosteroid for Treatment of Osteoarthritis of the Knee. Cochrane Database Syst Rev.2005 Apr 18;(2) 7. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. Prednisolon. Uppdaterad

18 Habib et al. The effect of Intra-Articular Triamcinolone Preparations on Blood Glucose Levels in Diabetic Patients. J Clin Rheumatol Sep;17(6): Habib et al. Increased blood glucose levels following intra-articular injection of methylprednisolone acetate in patients with controlled diabetes and symptomatic osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis: 2008 Dec;67 (12): Skwara et al.gait patterns after intraarticular treatment of patients with osteoarthritis of the knee hyaluronan versus triamcinolone: a prospective, randomized, doubleblind, monocentric study. Eur J Med Res Apr 16;14(4): Skwara et al. Changes of gait patterns and muscle activity after intraarticular treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a prospective, randomised, doubleblind study Knee Dec;16(6): Shimizu et al. Clinical and biochemical characteristics after intra-articular injection for the treatment of osteoarthritis of the knee: prospectiv randomized studi of sodium haluronate and corticosteroid. J Orthop Sci Jan;15(1): De Campos et al. Adding triamcinolone improves viscosupplementation: a randomized clinical trial. Clin Orthop Relat Res Feb;471(2): Ozturk et al. The safety an efficacy of intraarticular hyaluronan with/without corticosteroid in knne osteroarthritis: 1 year, single-blind, randomized study Rheumatol Int Feb; 26(4):

19 15. Arden et al.a randomised controlled trial of tidal irrigation vs corticosteroid injection in knee osteoarthritis: the KIVIS Study Osteoarthritis Cartilage 2008 June; 16 (6): Parmigiani et al.joint lavage assosiated with triamcinolone hexacetonide injection in knee osteoarthritis: a randomized double-blind controlled study. Clin Rheumatol Nov;29(11): Di Sante et al.ultrasound-guided aspiration and corticosteroid injection compared to horizontal therapy for treatment of knee osteoarthritis complicated with Baker s cyst: a randomized, controlled trial. Eur J Phys Rehabil Med Dec; 48(4): Sibbit et al.does ultrasound guidance improve the outcomes of arthrocentesis and corticosteroid injeciton in the knee? Scand J Rheumatol Feb; 41(1): Sibbit et al. A randomized controlled trial evaluating the cost-effectiveness of sonographic guidance for intra-articular injection of the osteorarthritic knee J Clin rheumatol Dec;17(8): Pendleton et al. Can sonography be used to predict the respons to intra-articular corticosteroid injection in primary osteoarthritis of the knee? Scand J Rheumatol 2008 Sept-Oct; 37(5): Acebes et al. Ultrasonographic Assessment of Baker s Cysts after Intra-articular Corticosteroid Injection in Knee Osteoarthritis.J Clin Ultrasound.2006 Mrs-Apr;34(3):

20 22. Chao et al Inflammatory charateristics on ultrasound predict poorer longterm respons to intraarticular corticosteroid injecitons in knee J Rheumatol.2010 Mar;37(3): Yavuz et al, Efficacy comparisons of the intraarticular steroid agents in the patients with knee osteoarthritis. Rheumatol Int Nov;32(11):