NEUROPSYKOLOGISK UTREDNING GÄLLANDE DEMENSSJUKDOM MED TIDIG DEBUT

Transkript

1 NEUROPSYKOLOGISK UTREDNING GÄLLANDE DEMENSSJUKDOM MED TIDIG DEBUT - med fokus på skada av dorsolateral frontal natur En litteraturstudie Kerstin Ramberg, leg. psykolog Enheten för Äldrepsykiatri, Östersunds Sjukhus December 2012

2 NEUROPSYKOLOGISK UTREDNING GÄLLANDE DEMENSSJUKDOM MED TIDIG DEBUT en litteraturstudie Kerstin Ramberg Sammanfattning. Syftet med denna studie är ett försök att kartlägga de nya rön som ses i delar av senaste 10 årens forskning gällande demenssjukdom med tidig debut. Önskan finns att uppdatera en psykiatrisk specialistenhets utredningar i stort och även i syfte att belysa neuropsykologiska instrument och särskilt viktiga områden att penetrera i intervju med patient och anhöriga. Då misstänkt demenssjukdom med tidig debut, ofta rör sig om frontotemporal sjukdom och då flertalet frågeställningar som når en specialistenhet även berör utmattning och eller stressrelaterade nedsättningar och syndrom, är det av största vikt att specialistenheten tar del av forskning inom området. Speciellt intresse visas för nedsättningar av dorsolateral frontotemporal natur då de kan vara svåra att skilja från gravt utmattningssyndrom. Detta för att fler riktade insatser bör genomföras på ett så tidigt stadium som möjligt, för att hjälpa personen som drabbas och dess anhöriga på bästa sätt. Flertalet symtom, undersökningar och frågor finns genom denna litteraturstudie nu för enheten att beakta. Detta rör sig både om vad en läkarbedömning och dennes fysiologiska och neurologiska prover kan visa, framförallt gällande lumbalpunktion men även lägga djupare vikt vid att penetrera självvärdering och emotionell respons i bedömning. För en neuropsykolog är det viktigt att få med både personens och dennes anhöriges berättelse om personens förmåga till bl. a. visuokonstruktion, perceptuella upplevelse av att sortera synintryck och kunna prioritera viktiga syndetaljer samt ställa frågor kring och testa finmotorik, hastighet och styrka i rörelser. Viktigt är också att belysa eventuella förändringar gällande emotionella responser i den mån att personen själv kan uppleva, reglera och förstå andras emotioner till fullo, att veta och förstå att man som person kan se sig själv i ett socialt sammanhang. I kognitiva testuppgiftsammanhang är bl. a. WCST användbart för problemlösning och blockmönster ur Wais-IV för mental rotation. Framträdande är även flera deltest ur D-kefs- batteriet som kan användas för att mäta organisatoriska strategier. För varje person bör den kliniska ansatsen innehålla analys av de kognitiva och neurologiska symtom som kan väcka misstanke om kognitiv nedsättning och detta är absolut av största vikt gällande patienter med misstanke om demenssjukdom med tidig debut, där differentialdiagnoser ofta är flera (Rossor m fl., 2010). 2

3 BAKGRUND På en specialistklinik i Sverige genomförs mellan 15 till 20 st fördjupade neuropsykologiska utredningar per år med frågeställning demensutveckling. Personerna i fråga är i åldrarna från 50 år till 70 år. Frågor som berör de yngre (upp till pensionsålder) är ofta frågande om de nedsättningar som ses är orsakade av depression, utmattning eller begynnande demensutveckling. Författaren önskar läsa flertalet av facklitteratur och artiklar i ämnet sjukdomspåverkad kognition för dem som drabbas av demenssjukdom med tidig debut. Detta för att belysa eventuella specifika symtom som kan urskilja sig som särskilt betydande gällande denna differentialdiagnostik, speciellt till bilden av frontotemporallobsdemens, FTLD. FTLD är en form av demenssjukdom som ofta har en tidig debut och i det sammanhanget kan vara svår att urskilja från andra förekommande psykiatriska eller neurologiska sjukdomar i ålder år. Patienter som kommer för utredning som har vissa typer av avancerade skador i frontala delar av hjärnan kan prestera normala resultat på konventionella intelligenstest, där de kanske till trots något sänkt social förmåga kan te sig kognitivt intakta. Tidig och säker diagnostik vid frontala störningar förutsätter därför i extra hög grad goda kunskaper i neuropsykologi. Intresset för FTLD är relativt nytt i forskningssammanhang och ökade betydligt under talet där en forskargrupp i Lund och en i Manchester upptäckte oberoende av varandra, att denna typ av demenssjukdom var långt vanligare än vad man tidigare hade trott (Eriksson, 2003). Bland äldre vuxna, så är AD och FTLD tillsammans ca 65% av de olika neurodegenerativa sjukdomarna. Varje sjukdom är associerad med olika mönster av beteendeförändringar, som kan reflektera olika orsaker i bakomliggande neuropatologi (Zamboni m fl. 2008). SBU (2006) menar att det idag inte finns någon standardiserad metod som specifikt kan fastställa olika typer av demenssjukdom och i det utesluta andra sjukdomar. Det anses således finnas en bristande precision som kan definiera olika former av demenssjukdom och då begränsar möjligheterna att skilja dem från varandra. Demenssjukdom Demens är ett begrepp för en rad symtom som beror på att hjärnans funktion är skadad och där symtomen har mycket olika bakgrund. Huvudsymtomet är ofta minnesstörningar men även andra kognitiva förmågor ska vara drabbade för att kunna använda diagnosen demenssjukdom. Detta kan t ex visa sig i svårigheter med att tänka abstrakt, eller störningar i omdömes- och bedömningsförmåga. Utöver detta krävs ytterligare ett symtom vilket kan 3

4 vara försvagning av beteende som t ex känslomässig instabilitet, irritabilitet, eller avvikelser i socialt uppförande som även kan leda till generell försvagning av personlighet. Dessutom krävs att symtomen är på nivå att personen inte kan utföra inlärda vardagliga rutiner (Melin och Olsen, 1999). För att kunna fastställa diagnosen demens, är det primära villkoret en tydlig nedsättning av både minnes- och tankeförmåga, i sådan grad och omfattning att det innebär en avsevärd försämring jämfört med hur personen tidigare fungerat kognitivt (SBU, 2006). Frontotemporallobsdemens (FTLD) FTLD är en vanligt förekommande primärdegenerativ demenssjukdom, och är därmed utan samband med AD eller demenstillstånd associerade med Parkinsons sjukdom. Prevalensen är 5 % av alla demenssjukdomar. Ett exempel är frontotemporal demens orsakas av en mutation (i tau-genen). Symtom på frontotemporal demens börjar ofta redan före 65 års ålder. Det finns indikationer på att FTLD förekommer i olika former, vilket visar att syndrom är den mest adekvata termen för de kliniska uttrycksformerna (SBU, 2006). I denna form av sjukdom drabbas frontallobens överordnande funktioner vilka kan bl a sägas vara planläggning och viljekraft. Här inträder ofta minnessvårigheter relativt sent i förloppet och det kan dröja lång tid innan man börjar misstänka demenssjukdom. Symtom som annars är vanliga är skörhet för impulsiva handlingar, tendens till hämningslöshet, taktlöshet, missbedömningar på det ekonomiska området kan förekomma och även opassande sexuellt uppträdande. Den så kallade känslan för takt och ton kan ofta vara påverkad, personen kan bli initiativsvag, icke-spontan och kan bli markant långsam i att utföra det man tänkt sig (Melin och Olsen, 1999). För FTLD finns två distinkta beteendeprofiler enligt flertalet forskare. Vissa patienter har framförallt drabbats av dominerande apati, tröghet och förlust av viljekraft. Oftast är det närvaron av en anhörig eller vårdgivare som behövs för att få dem att genomföra uppgifter, även av enklare natur. Andra patienter domineras av impulsivitet, oförmåga att inhibera och med hyperaktivitet. De kan visa överdriven skämtsamhet, opassande förtrolighet eller närhet, irritation och sexuellt utagerande. De två profilerna har blivit benämnda som apati och disinhibition. Distinktionen är given speciellt i tidiga stadier av sjukdomsprocessen, medan de i senare stadium kan överlappas (Zamboni m fl., 2008). Eriksson (2003) menar att de frontontemporala demenserna kan delas in i tre områden utifrån neuropsykologiska termer. Den första är dubbelsidigt frontal och här kan två huvudvarianter ses, nämligen en med orbital och en med dorsolateral karaktär (dlftld). Den andra präglas av en relativt avgränsad dubbelsidig temporal påverkan och domineras av agnosi, förlust av allmänna kunskaper som förmågan att känna igen och benämna saker. Den tredje har asymmetrisk karaktär, dvs att sjukdomen drabbar antingen den vänstra eller den högra hemisfären mest. 4

5 Även Risberg och Grafman (2006) visar på att forskning kan belysa olika områden i frontalloben vars skador kan åtskiljas. Vid dorsolateral frontotemporal skada kan exekutiv dysfunktion synas, som svårigheter att generera hypoteser, att upprätthålla ett flexibelt tänkande och att kunna skifta strategier. Patienter kan vara typiskt apatiska, inte prata spontant, svarar på frågor monotomt om än alls, rör sig lite, äter och dricker enbart om de matas, visar få eller inga emotioner och kan vara inkontinenta. Om de kan samarbeta i neuropsykologiska test, kan dessa patienter möjligen prestera adekvat men ha svårt att inhibera. Ett orbitalt frontalt syndrom och kan ses genom en direkt påverkan och förändring av personlighet. Dessa förändringar kan inkludera emotionell labilitet, impulsivitet, irritabilitet, tendens att bli mer rättfram i språket och mindre orolig och ibland visa s k imiterande- och användarbeteende. Orbital-frontal syndrom orsakas av skada i orbitala regionen av frontala loben. Detta område är också ibland kallad för den limbiska frontala loben utifrån dess extensiva samband med delar av den limbiska strukturen som amygdala. Prefrontala cortex samarbetar med de kroppsförnimmande områdena i parietalloberna och tillsammans står de för en stor del av det som idag definieras som intelligens (Hart, 2008). Översikt av ytterligare symtom gällande dorsolateral sjukdomsbild Den dorsolaterala sjukdomsbilden har visat sig ha flertalet specifika symtom menar Eriksson (2003). Den dorsolaterala frontala barken har en central roll för alla former av komplexa tankeprocesser och beteenden. Eriksson menar att den prefrontala dorsolaterala barken genomför prioriteringar och övervakar den cerebrala aktiviteten på två sätt, dels genom upprättande och genomförande av mål och strategier samt framplockning och samordning av de redskap som behövs för t ex en neuropsykologisk uppgift. Dels ingår förmågan att kunna välja bort och skala av sådant som är irrelevant för uppgiften. Så förmågan kan sägas arrangera innehållet i det aktiva minnet, och därmed ständigt skifta konstellationer av neuronala nätverk som för tillfället är igång och i fokus i personens pågående verksamhet. Det är denna process som utgör grunden för det vi benämner som arbetsminne. Skador i det dorsolaterala området medför svårigheter att initiera, organisera och styra tankarna likväl som att kunna övervaka komplexa beteenden (Eriksson, 2003). Svårigheterna är ofta inte alltför tydliga vid mer rutinartade uppgifter eller t ex vid enklare psykologiska prov, men att de sedan tilltar när kraven ökar i uppgiften, som t ex när det krävs högre initiativ, kritisk utvärdering och förmåga till flexibilitet (Eriksson, 2003). Kolb & Whishaw (2008) beskriver att förmågan att skapa strategier ofta medför tydliga svårigheter för de med frontallobsskada d v s att framställa enkla kognitiva planer eller strategier för att kunna lösa problem. Forskningsresultat har visat att personer med frontallobsskada, särskilt med skada i högra frontalloben, var mycket dåliga på att lösa vardagliga problem som därmed kan bevisa att problem med minnet inte räcker till för att förklara sämre prestationer för frontallobsskadade. Kolb & Whishaw (2008) skriver även att frontalloben har en generell roll i att planera agerande, likväl som en kritisk roll i att hantera enkla situationer i förhållande 5

6 till rutinsituationer. De föreslår att förmågan att hantera en okänd situation, sätter igång en aktivering av vida variationer i processen att lösa problem. I motsats, att lösa en välkänd uppgift, kan vila på strategier som är väl inövade och därmed lättare att få tillgång till. Ytterligare störningar kan ses vid dorsolateral frontotemporallobsdemens, vilket är av perceptuell natur. Utan en frontal styrning och förmåga att hämma impulser, finns en tendens att varje sensorisk detalj i en situation eller i en bild, blir lika viktiga. Av detta kan ofta fragmentariskt seende framstå och därmed en begränsad förmåga att tolka händelser eller enstaka situationer. Parietal-, temporal- och occipitalloberna är lokalisation för perception och språkförståelse. Här samspelar de neuronala nätverken som möjliggör tolkning av sensorisk information som kategorisering och att identifiera föremål men även förstå begrepp. Men för att det ska fungera optimalt, måste de nätverk för perception och sensoriska minnen aktiveras till följd av vad situationen kräver, utifrån individens aktuella planer (Eriksson, 2003). Kolb & Whishaw (2008) resonerar också att det kan finnas en spatial nedsättning i detta, då en nyckel till att förstå funktionen av dorsolaterala frontal cortex finns i relation till posterior parietala cortex, vilken spelar en central roll i visuomotorisk ledning av rörelse i rymd. Regionen PG och den superior temporala sulcus spelar viss roll i mera komplexa spatiala beteenden som t ex mental rotation. Det framgår att dorsolaterala skador sätter ned korttidsminne för lokalisering av händelser och denna nedsättning kan förmodligen påverka valet av beteende med hänsyn till plats i rymd. Den dorsolaterala cortex spelar även in i spatialt tänkande som har setts vid forskning av blodflödesmätningar. Testpersoner ombads att skapa sig en bild av att gå en välkänd rutt och sedan ta en lov till vänster och sedan till höger etc, att ta alternativa vägar längs rutten. En tydlig ökning av blodflöde sågs i dorslotareala regionen som föreslår att dorsolaterala cortex spelar stor roll i valet av spatialt guidande i beteende. Om en störning uppstår i dorsolaterala frontalloben menar Eriksson (2003) att vår varseblivning blir planlös, nyckfull och osystematisk och i sin tur hämmar helhetsseende och övergripande förståelse av sammanhang. Det kan då bli att en person med dessa svårigheter fäster sig vid någon enskild detalj i ett sammanhang eller i en bild, och drar impulsiva slutsatser om den enskilda detaljens innebörd. Detta planlösa agerande kan ibland även avslöjas av ögonrörelserna. Som i stället för att strategiskt avsöka en bild med blicken och automatiskt känna av dess mest viktiga delar så tittar personen på ett oordnat och slumpvist sätt. Personen kan t ex sluta att titta på helheten i bilden och istället fixera blicken på en oviktig detalj under lång tid. Kolb & Whishaw (2008) beskriver corollary discharge, som kort kan förklaras med, för att en rörelse ska kunna åstadkommas, måste en neural signal producera rörelsen likaväl som att producera en signal att rörelsen ska bli av. Om ögat rörs mekaniskt, blir det ingen sådan signal, och världen rör sig. När du tittar med ögat och rör ögonen i någon riktning, blir det en neural signal att rörelse kommer att ske, och världen förblir stilla. Denna signal kallas för corollary discharge. Forskning säger att två set av 6

7 signaler behövs istället för en. En rörelse som sätts igång genom det motoriska systemet, påverkar rörelsen och en signal (corollary discharge) från frontalloben till den parietala och temporala associationens cortex förbereder det sensoriska systemet att delta i den motoriska aktiviteten. Således, kan en persons sensoriska system tolka förändringar i den externa världen i ljuset av information om hans eller hennes rörelser. T ex när vi springer, kan den externa världen förbli stilla eller stabil även då dina sinnesorgan är i rörelse därför att corollary discharge från frontalloben signalerar till perietotemporala cortex att rörelsen ska ske. En frontallobsskadad person kan därför inte enbart störa produktionen av en rörelse utan också störa rörelsen med meddelande till resten av hjärnan att rörelse äger rum. Kolb & Whishaw (2008) menar också att det kan finnas en störning i motorisk funktion, gällande framförallt finmotorik, hastighet och styrka. Skada i primära motorcortex är typiskt associerad med kronisk förlust av att kunna genomföra fina, oberoende fingerrörelser, förmodligen orsakat av förlust av direkt corticospinal projektioner av motorneuroner. Här kan man se förlust av hastighet och styrka i både hand och armrörelser i kontralaterala armen. Förlusten av styrkan är inte enbart ett symtom av skada i Brodmans area 4, därför att skador i området i prefrontala cortex leder också till en försvagad handstyrka. Även ett område som rörelseprogrammering, seriellt ordnande av komplexa kedjor av beteende i relation till olika stimuli kan påverkas. Den troliga orsaken till att relativt smärre symtom resulterar från ganska stora kompletterande motoriska skador är att både den vänstra och den högra premotoriska kortexen deltar i kontroll av rörelser. En studie som framhåller detta är där patienter med lokaliserad unilateral frontal lobotomi (vilka inte inkluderade premotor cortex) ombads att kopiera en serie av arm- eller ansiktsrörelser. Patienterna med både höger och vänstersidig frontallobsskada var mycket dåliga på att kopiera serier av ansiktsrörelser. Eriksson (2003) beskriver att vid dorsolateral prefrontal skada, särskilt i vänster hemisfär, drabbas språket på ett grundläggande sätt. Man kan då förlora förmågan att enligt grammatiska regler arrangera tankarna syntaktiskt, vilket är en process som i sig skärper och förtydligar den tankemässiga ordningen samt styr beteende. Det kan visa sig i att språket endast fungerar på ett ytligt plan, utan att forma eller gripa in i tankeverksamheten och utan att påverka handlingar. I en sammanfattning visar Kolb & Whishaw (2008) ett flertal funktioner som kan relateras till det dorsolaterala området, sett i avbildningsstudier. Det gäller förmåga som självkontroll, betingad inlärning, spatialt arbetsminne, visuomotorisk inlärning och verbal minnesåterhämtning. 7

8 SYFTE Denna studies syfte är att kartlägga vad som utmärker en demenssjukdom med tidig debut, med fokus på dorsolateral frontal sjukdomsbild. Den demenssjukdom med bild av dorsolateral frontal nedsättning, DLFTLD, uppfattas vara en svår sjukdom att urskilja från andra typer av syndrom i tidigt sjukdomsskede. Vad finns att uppmärksamma kring skador av dorsolateral frontotemporal natur enligt gällande facklitteratur och senaste forskning? Då DLFTLD inte sägs innefatta tydliga sjukdomstecken som vad man möjligen först förknippar med klassisk FTLD, t ex personlighetsförändringar och tydlig impulsivitet, kan DLFTLD även förväxlas med utmattningssyndrom? En sammanfattande ansats är att kunna belysa vad en specialistenhet och vad den neuropsykolog som arbetar där vid, bör ta fasta på i utredning av en person med misstanke om tidig debut av demenssjukdom. METOD I föreliggande arbete används litteraturstudie som metod. Vid val av litteratur har genomgång av litteraturlistor vid specialistkurser senaste 3 åren använts, med bland annat fackböcker i neuropsykologi. Från facklitteraturen har framförallt redogörelser för frontallobens olika områden hämtats, med betoning på dorsolateral frontotemporal funktionsskada och demensbild. Artiklar har sökts och hämtats från Pubmed och PsycInfo och gjordes med sökningar på demenssjukdom med tidig debut, frontotemporallobsdemens, dorsolateral frontallobsfunktion och dess störningar, neuropsykologi och neuropsykologiska test. Urvalet av material gjordes utifrån artiklars titel. Ytterligare artiklar valdes då förekomst av ord i inledning innehöll neuropsykologiska test samt kopplingar till undersökta områden som frontotemporal, dorsolateral frontalt och även tillsammans med emotionell reglering. 8

9 RESULTAT Avsnittet börjar med en metastudie av området angående tidig demens som antas ha en bred ansats över valt område. Senare görs försök att uppmärksamma symtom som ytterligare belyser viktiga delar att ta fasta på i det komplexa området av dorsolaterala frontala nedsättningar samt emotionell reglering. I avslutande avsnitt berörs kort även forskning om stressrelaterade tillstånd samt utmattningssyndrom. Tidig debut En diagnos med demenssjukdom är förödande i alla åldrar men en diagnos för en yngre människa föranleder en speciell utmaning (Rossor m. fl., 2010). För denna grupp finns det många differentialdiagnoser, likväl som att metaboliska sjukdomar är vanliga, samt att bördan av ärvd demenssjukdom är högre för dessa patienter än för patienter med sen debut av sjukdom. Förekomsten av vanlig degenerativ sjukdom i senare del av livet, som Alzheimers sjukdom, kan vara annorlunda än när den uppstår för personer i 50- eller 60 årsåldern. Och, många av demenssjukdomar med tidig debut menar Rossor m fl., är behandlingsbara. Skillnader kan ses mellan tidig debut och sen debut för fyra stora grupper av demenssjukdomar vilka är Alzheimers Sjukdom (AD), vaskulär sjukdom (VS), frontotemporallobsdemens (FTLD) och demenssjukdom med Lewy-kroppar (LBD). Det finns få populationsbaserade studier av epidemiologi av tidig debut av demenssjukdom men det finns forskare i England som enligt Rossor m fl. (2010) har uppskattat att i två av Londons stadsdelar, är prevalensen av demenssjukdom med debut mellan åldrarna 30 och 65 år, 54 per , och 98 per , mellan åldrarna år. AD var den mest förekommande egna diagnosen följd av VS och FTLD. Ju yngre debut av demenssjukdom desto mer sannolikt är det att patienten har en genetisk eller metabolisk sjukdom. Vare sig man drabbas som ung eller gammal är de största orsakerna till demenssjukdom vid AD senila plack och neurofibrilar tangles. Dock finns en tydlig uppenbar skillnad åldersmässigt, att den äldre gruppen ofta har flertalet andra sjukdomar, som hjärtsjukdomar, njursjukdomar, och överlag högre medicinförbrukning än yngre gruppen, vilket kan bidra till kognitiv nedsättning. Existerande cerebrovaskulära sjukdomar är också mer vanligt i äldre gruppen och är ofta även förekommande med vaskulär sjukdom. Det finns även viktiga fenotypa varianter inom gruppen av patienter med tidig debut. Spontan (ingen hereditet) AD, visar patienter vilka har icke-anamnestiska nedsättningar jämfört med en tredjedel av fall vilka har en tidig debut, jämfört med ca 5 % av sen debut. Inom gruppen av icke-anamnestisk (spontan) sjukdom, finns exekutiva beteenden eller 9

10 språkdysfunktion väl dokumenterad men, den mest frekventa fenotypen är biparietal eller mer posterior biparietal-occipital representation, s. k posterior kortikal atrofi, särskilt för de med debut mellan år. Den kortikala naturen av denna visuella nedsättning kan inte alltid identifieras och dessa patienter har ofta flertalet besök hos ögonläkare och optiker p. g. a deras svårigheter att lokalisera och uppfatta objekt. Sådana patienter kanske inte alltid uppfyller kriterierna för AD då de har relativt välbevarat episodiskt minne (Rossor m fl., 2010). ApoEe4 genotypen kan bidra till en mer aggressiv klinisk sjukdom hos yngre patienter. Det är en språklig variant av AD, så kallad progressiv afasi, karaktäriserad av långdragna ordletar-pauser, anomi och nedsatt satsprocessande (Rossor m fl. 2010). Från ett neurobiologiskt perspektiv, är det viktigt att uppmärksamma tidig debut av AD och Downs Syndrom. Att forskare uppmärksammade APP överproduktion i förhållande till ökad gendos av trisomi 21, var en viktig kärna till att identifiera APPgenen och den amyloidhyopotes av AD patogenen. Kliniskt, har människor med Downs Syndrom en kraftigt ökad risk för att utveckla tidig debut av demens efter 35 års ålder, uppskattad till ca %, och ökar än mer dramatiskt med stigande ålder (Rossor m fl., 2010). Vaskulär demens (VD) har visat sig vara problematiskt som begrepp och Rossor m fl. (2010) tycker att vaskulär kognitiv nedsättning (VCI) är bättre. Nedsättning av episodiska minnet är mindre uttalat i VCI än i AD, speciellt hos patienter med små skador, i vilka nedsättningar av exekutiva funktioner och kognitiv tröghet är mer vanliga. Vitmassaförändringar tyder på små kärlsjukdomar, och lakunära infarkter är vanliga att se på MRI hos äldre individer och är speciellt vanliga i kombination med AD, ofta benämnda som blandad demens. För yngre patienter är det vanligt men inte alltid, en kombination med vaskulär risk men vid intensiv undersökning kan man identifiera ovanliga orsaker, inkluderande mitokondriala sjukdomar eller cerebral dominerande atrofi med subkortikala infarkter och leukonencephalapathy (CADASIL). En del patienter kan ha inflammatoriska komponenter som kan svara på steroider, där mikroblödningar som ses på T2- MRI kan hjälpa till för upptäckande. APP duplikationer är vanliga i kombination med amyloid angiopathy med cerebral blödning och slaganfall. Behandlingsbara orsaker som vid cerebral vaskulit är också mer vanligt hos yngre patienter än hos äldre. Vid frontotemporallobsdemens (FTLD) kan regional atrofi ses i frontalloben och kan delas in i tre olika syndrom. Dessa är: 1) en beteendevariant av FTLD, 2) semantisk demens (SD), (en flytande afasi med förlust av ordens mening) 3) en progressiv, icke-flytande afasi (PNFA), (en sjukdom som märks genom ansträngt, icke-flytande tal). 10

11 FTLD räknas att drabba den yngre patientgruppen mer än den äldre. Detta ska dock ses i ljuset av att patienter med tidig debut har visat sig bli mer studerade efter döden, och äldre patienter med FTLD kan bli feldiagnostiserade. Denna bias måste även kombineras med en hög hereditet av FTLD, omkring % av FTLD fall finns inom familjen (Rossor m.fl., 2010). Bland FTLD-syndromen, är beteendevarianten den mest hereditära och SD den minst ärvda. I fall där FTLD är har en stark hereditet har en mutation kunnat upptäckas, där microtubuleassociated protein tau (MAPT) och granulin (GRN) genmutationer uppskattningsvis är lika representerade. Ålder vid debut tenderar att vara yngre för patienter med MAPTkombinerad FTLD än för patienter med GRN-kombinerad FTLD. Men debutålder kan vara högst varierande även inom en familj. Andra mer ovanliga mutationer har också blivit funna på senare tid (Rossor m fl., 2010). Graden av vilken ålder en debut påverkar FTLD är oklar, för beteendevarianten kan tidig debut och sen debut, alla visa ett liknande omfång av fenotyper. FTLD är patologiskt heterogen och predicering av underliggande patologi på basen av klinisk fenotyp är generellt svårt att hitta. Två breda histopatologiska grupper står för de flesta fall (vare sig de är sporadiska eller ärvda): sjukdomar med tau-positiva celler inneslutande och sjukdomar med tau-negativa, ubipuitin-positiva celler som innefattar TAR_DNA som binder proteiner (TARDBP också känd som TDP-43). Pofologiska kännetecken av avtagande av TARDBP har nyligen sammanlänkats med vissa kliniska syndrom, som föreslår möjliga patogena ramverk som kan hjälpa att lösa den pågående nosologiska förvirring som råder runt FTLD. Bland de större FTLD typerna är SD den mest kliniskt karaktäristika som visar den närmaste patologin, med tau-negativa TARDBP patologi som har setts i mer än 75 % av fallen. Beteendevarianten av FTLD har vida anatomisk och patologisk heterogenitet. Demens som benämns Lewy-bodie (LBD) är den andra mest vanliga demenssjukdomen för äldregruppen och är typiskt kombinerad med utveckling av kognitiva symtom med frontal/parietal komponent, som visuella hallucinationer, fluktuationer, som kan följas av utvecklande av Parkinsons sjukdom med demens. Patologiskt har LBD senila placks och olika tangleformationer samt Lewy bodies. En sällsynt variant har enbart Lewy-bodies, och har en tidig debut, och har setts i nio fall i Japan, där åtta hade en debut före 40 års ålder. För andra patienter, känns demenssjukdomen igen som ett vanligt kännetecken vid avancerad Parkinson men utvecklas mindre frekvent och med en längre latens hos patienter med tidig debut av sjukdomen. Patienter med tidig debut av Parkinson är mer benägna att ha en underliggande genetisk orsak. Som redogjorts tidigare i texten ses flertalet symtom i tidig debut av demenssjukdom röra sig om tecken som kan sägas tillskrivas frontala områden i hjärnan. Sjukdomar med tidig debut har även en högre hereditet och har ofta kortare sjukdomsförlopp (Rossor m.fl., 2010). 11

12 Mer om frontotemporala demenssjukdomar och dess symtom Nestor, Graham, Fryer, Williams, Patterson och Hodges (2003) skriver att progressiv ickeflytande afasi (PNFA), är en variant av skada vid frontallobsdemens och i denna forskning sägs den vara förknippad med hypermetabolism som finns på vänstra anterior insula. De har sett att PNFA är ett syndrom i vilket patienterna mister förmågan att kommunicera flytande i kontexten av relativt bevarande av enstaka ordförståelse och icke-språklig kognitiv förmåga. Avbildningar i fallstudier har nu visat att man tidigare verkar ha misslyckats med att identifiera ett neuralt substrat för denna språkstörning. I denna studie har de patienterna (10st) jämförts med kontrollgruppen visat på hypometabolsim i flertalet regioner, som inkluderar vänstra anterior insula/frontal opercular region. Analysen visar enbart små områden med atrofi i vänstra peri-sylvian regionen. Analysen identifierade inte någon regional skillnad i atrofi mellan PNFA och AD. I detta ljus, av tidigare teorier om flytande språkproduktion, kan resultatet ge anatomiska bevis att nedbrytningen i flöde orsakas av en motorisk artikulationsnedsättning (tal-apraxi) kombinerad med en skiftande nivå av agrammatism (använder inte korrekt ordföljd, telegrafi-stil). Neuropsykologiskt karaktäriseras PNFA av ett obevekligt progressivt sönderfall av språkligt flöde, som till slut leder till mutism (Nestor m.fl., 2003). Patienter visar typiskt upp ett stört, tvekande tal som karaktäriseras av reducerade fraser och försvagad användning av grammatiska element. Talet är oordnat med fonologiska fel och tillsammans med det särdraget, så görs fel på benämning, typiskt fonologiskt till sin natur. Förståelse av enskilda ord är relativt välbevarad förmåga men förståelse av komplexa grammatiska strukturer som omges av andra meningar, är nedsatt. När man speciellt undersöker detta så ses nedsättningar i att processa verb, i jämförelse med substantiv. Nedsatt meningsförståelse har funnits att korrelera med nedsättning av att processa verb. Förmågan att repetera har ofta blivit rapporterad som en nedsättning men även ibland bevarad. Där finns en relativt välbevarad icke-språklig domän och förmåga att kunna klara av dagliga aktiviteter, åtminstone i de tidiga åren av sjukdomen men där mer vida spridda nedsättningar har blivit rapporterade efter longitudinella uppföljningar. I ett försök att lokalisera mer precist, visade resultaten i de neuropsykologiska testen att PNFA-gruppen hade markant reducerade resultat i uppgifter för arbetsminne, både framlänges och baklänges. Detta kan man säga visar på avveckling av fonologiskt arbetsminne, men även nedsatt exekutiv funktion som även sågs i låga prestationer av WCST. Som kontrast sågs resultaten i RCPM, ett problemlösningstest som inte kräver regeländring eller ställer prov på arbetsminnesförmågan, inte ge något utslag. Visuospatial prestation var bevarad för alla de undersökta. PNFA patienternas episodiska igenkänning för både ord och ansikte, var något lågt jämfört med kontrollgruppen och i nivå med ADgruppen (Alheimers sjukdom), medan fördröjd återgivning av RCFT i PNFA var relativt bevarad och mycket bättre än resultaten för AD-gruppen (Nestor m.fl., 2003). 12

13 Utelämnande och benämningsfel var i PNFA gruppen de mest exklusiva fonologiska till sin natur, medan AD-gruppens benämningsfel var typiskt semantiska (i de med mild AD, sågs få fel vid bildbenämning). Förståelse av enskilda konkreta koncept, som sågs antingen via ordbild matchning eller genom associativt omdöme av ord och bilder, sågs lätt reducerad förmåga i PNFA-kohorten men inte för andra subgrupper. Verbalt flöde för bokstäver och semantiska kategorier var gravt utarmat i PNFA-gruppen jämfört med AD- gruppen och kontrollgruppen. Alla PNFA-patienter var i den lägre änden av eller betydligt lägre än kontrollgruppen av talflöde som mäts med ord per minut, men där fanns en betydande variation i resultaten. PNFA-fallen var alla nedsatta i resultat, medan AD-gruppen inte gavs detta test. Tidigare studier hade visat på att patienter med mild AD, saknar tecken för ickeflytande afasi, och finner detta vara en relativt enkel uppgift. PNFA patienter hade också nedsatt återgivning av långa, fyr-stavelse-ord, t ex papegoja en uppgift som både kontrollgruppen och AD-gruppen utförde fläckfritt (Nestor m fl., 2003). Insula har tidigare fått en knapp patologisk uppmärksamhet i gruppen PNFA. Icke-flytande språklig produktion är relevant att ta i beaktande när man använder neuropsykologiska test och PET-data, i ljuset av studier av motorisk artikulation av tal och av syntaktisk process, vilka är de två komponenter av språkproduktion som mest sannolikt styr ordflöde. Dysfunktion i motorisk artikulation av tal ger upphov till talapraxi, som definieras som en ren motorisk störning i vilka subjekten gör motsägande uppskattningar av målord, och har dålig prosodi och är icke-flytande. Vänstra insula cortex, kan representera en slutlig vanlig väg i artikulation av språk (Nestor m.fl., 2003). I ljuset av dessa fynd, plus hypoteser om rollen för insula och Brocas area i verbala uttryck, kan testbatterier designas för att kunna skilja på syntaktisk process och planerande av motorisk artikulation. Det som nu visats i dessa resultat, kan predicera nedsättningar i båda processerna, men med ett större bidrag i förlust av flöde från en artikulationsstörning (Nestor m.fl., 2003). Libon, Xie, Wang, Massimo, Moore, Vesely, Khan, Chatterjee, Coslett, Hurtig, Grossman och Liang (2009) visar i sin studie neuropsykologiska nedsättningar vid FTLD, i ett långtidsperspektiv. Tidigare forskning har lagt fram att i inledningsskede av FTLD så finns subtyper av symtom men som sedan efter en tids sjukdom, går in i samma skede av tillstånd, där alla drabbade kan likna varandra. Men med denna studie har de funnit resultat som tyder på att sjukdomen håller kvar vid de nedsättningar som ses tidigt, även över tid. I tidigt skede i forskningen, sågs distinkta mönster av neuropsykologiska nedsättningar för FTLD och AD. T ex sågs nedsatta prestationer i test av kategoriflöde för AD och tydliga nedsättningar för visuokonstruktion och arbetsminne för FTLD. Låga resultat i tester av visuell konfrontation av namn, sågs för gruppen med SD. Slutligen sågs låga resultat för PNFA patienter i exekutiva test. Andra longitudinella studier har också rapporterat om väsentliga effekter för grupper eller sjukdomars förlopp med test som kategori- och ordflödestest för patienter med AD och 13

14 flertalet FTLD subtyper. Forskning har visat att prestationer på olika test av exekutiv kontroll och kategoriflöde förhöll sig stabilt över tid, utan interaktion mellan grupper och longitudinellt förlopp. Specifika neuropatologiska substrat kan också associeras med vissa kliniska utfall av demens. I AD, neurofibrilar tangles kompromissar mediala temporallobens funktion och korrelerar med nedsättningar i episodiska minnet. I tau-positiva FTLD, ses patologiskt tau i frontal och parietala områden som korrelerar med visuella konstruktionssvårigheter. Vissa tidiga FTLD-subtyper kan disproportionerligt påverka ytliga skikt av hjärnan. Detta kan påverka lokala neuronala nätverk som stöder specifika kognitiva mått. Andra FTLD subtyper kan påverka neuroner i både ytliga och djupare lager av cortex. Sådan neuropatologi kan störa den pyramidala cellneuronen som finns i de djupare kortikala nivåerna. Dessa neuroner är viktiga för interregionkopplingar och komplexa kognitiva processer som stöds genom dessa storskaliga neurala nätverk (Libon, 2009). Det går att påvisa mönster av exekutiv dysfunktion vid frontallobsdemens och vid coricobasal syndrom (CBS) menar Huey, Goveia, Paviol, Pardini, Krueger, Zamboni, Tierney, Wassermann och Grafman (2007). CBS är beskriven som en sjukdom med progressiv asymetrisk apraxi och rigiditet. Både CBS och FTD kan associeras med patologisk tau. Forskarna använde sig av det exekutiva testbatteriet D-kefs. Tidigare forskning har visat att patienter med FTD ofta har högt antal regelbrott i Tornet jämfört med AD patienter och kontrollgrupper och de visar nedsatt prestation i sorteringsuppgift som associeras med nedsatt vänster frontallobsvolym. Prestation på 20-frågortestet har visat sig vara nedsatt för patienter med prefrontal cortex skada och verbalt flöde är nedsatt hos patienter med vänster prefrontal skada. Prestationer för patienter med FTD var speciellt nedsatta på kodning och inhibition av prepotent respons. Resultaten talar för att patienter med FTD och CBS visar exekutiv dysfunktion i högre grad än minnessvårigheter. Exekutiv funktion var bättre bevarad hos patienter med CBS än för patienter med FTD med undantag av test som kräver motorisk förmåga, visuospatial förmåga eller båda. För patienter med CBS, var den dorsala frontala och parietala och temporalparietala cortex associerad med exekutiv funktion. I FTD, var test med språklig komponent (verbalt flöde) associerad med vänstra perisylvian cortex, sorterande med vänstra dorsolaterala prefrontala cortex och resonemang (20-frågor) med vänster anterior frontal cortex. 20-frågor var det test som bäst utmärkte de kliniska diagnoserna CBS och FTD. Patienter med FTD och patienter med CBS visar på skilda prestationer i test på högre nivå av exekutiv funktion, som t ex 20-frågor. Huey m.fl., (2007) menar att det kan vara svårt att skilja mellan motorisk och visuospatial förmåga från exekutiv funktion för patienter med CBS, om man enbart använder sig av motoriska och visuospatialt baserade test, som t ex TMT. Hayama och Rugg (2009) har i sin studie visat på att högra dorsolaterala prefrontala cortex är engagerad vid återhämtning av både episodisk och semantisk information. Den återhämtande funktionen är engagerad när utfallet av ett återhämtningsförsök måste 14

15 övervakas eller värderas. Funktionell-MR-studier (fmri) har påvisat att högra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) spelar en stor roll i återhämtandeprocessen. Ett alternativt förslag som berör rollen för högra DLPFC gällande minnesinhämtande föreslås vara att denna region är aktiverad inte genom de krav av efter-återhämtandeprocessen, utan hellre i proportion av antal interna beslut som krävs jämfört med vid val av svar. Forskarna tyckte sig kunna slutleda att högra DLPFC var känslig, inte för att övervaka krav, utan hellre känslig för antal interna beslut som krävdes av uppgiften (två beslut som krävs för lika-olika värdering medan enbart ett beslut krävs för forced choice). Vidare så hade andra forskare visat att engagemang av högra DLPFC inte hade specifika behov att övervaka eller att värdera episodisk information. Högra DLPFC var tydligt aktiverad när värdering var gjord angående stimulusattribut som fanns tillängliga online, likväl som när relevant information hade blivit inhämtad från minnet. Tillsammans så kan dessa fynd föreslå att aktivering av den högra DLPFC under episodiskt inhämtande, återspeglar engagemang av kognitiva operationer som spelar en större roll än att bara övervaka utfallet av ett episodiskt återhämtningsförsök (Hayama, 2009). Ytterligare gällande dorsolateral prefrontal funktion, så menar MacPhearson, Phillips och Della Sala (2002) att ålder, exekutiv funktion och socialt beslutsfattande kan ses i ett perspektiv av en dorsolateral prefrontal teori för kognitivt åldrande. De menar att frontalloben distinkt kan delas in i 2 olika delar, vilka är dorsolaterala delen (DL) samt ventromediala delen (VM). Deras studie visade att det finns skillnader eller effekter av resultat pga ålder vid uppgifter som ska sägas vara beroende på dysfunktion av DL- och VMområden. Ålderseffekten sågs i alla tre olika mått, som antogs vara beroende av DLprefrontal dysfunktion. Däremot fanns inget generellt resultat som antogs vara beroende av VM-prefrontal dysfunktion. Dessa reslutat föreslår att åldersrelaterad skillnad i frontallobs funktion kan visa olika banor, beroende på områden som frontalloben använder sig av i uppgifter. Det verkar inte som att en uniform frontallobsnedsättning ses, vilket tidigare hypoteser vid åldrande har förutspått. Utan istället, så ses bevis för att DL-prefrontal funktion kan vara mer känslig för friska vuxna åldrande än VM-prefrontal funktion. Den åldersrelaterade skillnaden i prestation som sågs i DL-uppgifter är i linje med tidigare fynd i litteraturen som demonstrerar att exekutiv funktion och arbetsminne är delar av effekten av det friska vuxna åldrandet. Dessa effekter kvarstod även när den temporala delen kontrollerades vilket gör att man kan se att ålderseffekter osannolikt är orsak till försämring av de mediala temporala loberna i motsats till nedsättningar i frontalloben. Som kontrast så ses den emotionella funktionen relativt stabil med åldern (MacPhearson m.fl., 2002). 15

16 Socialt beteende och emotionell reglering Frontalloberna kanaliserar sådant som är väsentligt och värt att bearbeta vidare. Sådant som av olika skäl är oviktigt och som inte är förenligt med den pågående uppgiften eller sammanhanget, skjuts därmed bort och griper inte in i beteendet (Risberg och Grafman, 2006). Därmed finns en normal autonomi eller självständighet i samspråk med sin omgivning och dess signaler. På så vis reagerar man på viss information medan annan information lämnar en oberörd, detta sett till grund av tidigare erfarenheter, vad som just nu är aktuellt och vilket sinnestillstånd personen befinner sig i. Denna integritetsgrundande funktion kan betydligt rubbas vid frontal skada vilket kan leda till att personen som drabbas kan bli beroende av stimuli i sin omgivning. Det kan visa sig i att personer, oftast i senare del av sjukdomsbilden, börjar använda föremål som råkar finnas till hands, s k användarbeteende, eller att personen härmar de människor som finns i närheten, s k imitationsbeteende. Risberg och Grafman (2006) berättar att även annan forskning har visat på beroende av omgivningen, där personer som nu har svårigheter med detta visar olika beteenden beroende på deras bakgrund (t ex arbetsinriktning) innan sjukdom och där de tar för sig och sätts igång av sin omgivning på olika sätt. I en frisk hjärna inhiberar prefrontala loben influenser av mer basbeteende, som kan komma från sensorisk stimulering i omgivningen. I likhet med detta kan prefrontala regionen, speciellt den dorsolaterala regionen, tillåta utvecklande av målinriktat och adaptivt beteende, som har sin grund i både omgivningens tillfälligheter lika väl som subjektets interna tillstånd från limbisk information som tas emot genom den paralimbiska orbitala frontala regionen. När den prefrontala regionen är skadad, är den normala interaktionen störd och beteendet triggas igång genom sensorisk stimulering i parietalloben och frisätts utan den vanliga kontrollen som kan inhibera ett agerande i vanliga fall. I de fallen kan sensorisk stimulering (visuell eller taktil) resultera i imitation eller nyttjande i stunden - beteende. Förmågan att kunna reglera emotioner är en kritisk aspekt av emotionellt fungerande. Att kunna justera sina emotioner så att de är lämpliga för pågående situation, är en viktig länk till att vara socialt skicklig och till förmågan att komma överens med andra. Den intrikata processen av att kunna modulera en komplex emotionell respons, är beroende av ett vitt omfång av olika förmågor, inkluderande fördelad uppmärksamhet till omgivningens förutsättningar, självreglering och att kunna kontrollera ett beteende. När man ser den komplexitet av förmågor och de neurala sambanden som är involverade, är det inte förvånande att emotionella regleringssvårigheter ofta kan ses i hög grad vid t ex neurologiska och psykiatriska tillstånd (Goodkind, Gyurak, McCarthy, Miller och Levenson, 2010). Udda socialt beteende är ofta ett utmärkande symtom vid FTLD men även att de som drabbas av denna sjukdom kan ha svårt att reglera emotionella responser. Vid tidig debut av demenssjukdom, som det ofta rör sig om vid FTLD, kan det ändå vara svårt att se till vilken grad en person har förändrats i detta avseende. Även med tanke på var skadan befinner sig i 16

17 frontalloben, så kan det röra sig om olika typer av FTLD som påverkar olika funktioner i hjärnan. Tidigare forskning av emotionell funktion i FTLD har visat att emotionell reaktivitet för enkla emotionella stimuli är relativt välbevarade i tidigt skede av sjukdomen. Men nedsättningar ses i mer komplexa och själv-referentiella former av emotionell reaktivering, som förlägenhet och att känna igen emotioner hos andra (Goodkind m.fl, 2010). Det finns de forskare som menar att med ökad ålder så ökar vårt emotionella välbefinnande och det finns de som menar att förmågan att processa affektiv information kan försämras något med åldern, och då framförallt i samband med mild kognitiv nedsättning (Mild Cognitive Impairment, MCI). Bozworth m. fl. (2009) vill integrera båda synsätten till en dynamisk integrationsteori (DIT). Denna teori föreslår att relationen mellan kognition och emotion är till sin natur dynamisk. Integrationen av emotionella scheman vilar på det interna spelet mellan mer stabila individuella kapaciteter, (som t ex kognitiv och socioemotionell resurs) och den dynamiska ofriheten av kontextuella faktorer (som t ex emotionell eller kognitiv aktivering/laddning), (Bosworth m. fl., 2009). DIT föreslår en homeostatisk process av emotioners reglering som kommer att bli mer ömtålig från medelålder upp till över pensionsålder, där förmågan att skapa välintegrerade och komplexa affektrepresentationer kan kompromissas med. Vissa externa och interna tvångsmedel av resurser (t ex högresurskrävande situationer, som höga nivåer av aktivering, kvalitet på socioemotionella resurser) kan komma att moderera denna inverkan. Även Goodkind m.fl., (2010) kan se denna dynamiska samverkan, och en konsekvens kan bli att man efter en period av generella vinster i emotionsreglering, kan representera emotioners reglering senare i livet och kan då ge en bild av både vinst och förlust, både inom och mellan individer. Inom området har även Zamboni, Huey, Krueger, Nichelli och Grafman (2008) belyst begrepp som apati och disinhibition vid frontallobsdemens. Udda socialt beteende kan ofta vara ett av de utmärkande symtomen vid frontotemporallobsdemens och två vanliga avvikelser i beteende har beskrivits, vilka är apati och disinhibering, men deras neuroanatomiska korrelat kvarstår som ospecificerade. Zamboni m. fl., (2008) menar även att andra forskare genom tiderna har ägnat fokus till den funktionella vikten av frontosubkortikala nätverk i att bestämma beteendeavvikelser och då framförallt det extensiva sambandet mellan basala ganglierna och prefrontala cortex. Med bl. a hjälp av hjärnröntgen från djurstudier, har man nu sett att amygdala och striatum är involverade i perception av emotioner och belöningssystem och har identifierats till att ha en fundamental roll i komplexa sociala beteenden som att samarbeta och att ge av sig själv. Därmed finns det bevis för att ett komplext hjärnnätverk existerar som involverar frontala, subkortikala och mesolimbiska strukturer för att förmedla socialt beteende. Men hur varje område i hjärnan bidrar till olika beteendeavvikelser kvarstår som osäkert, där det specifika bidraget av tempralloben och subkortikala strukturer behöver klargöras (Zamboni m.fl, 2008). Prefrontala cortex, mediala temporala strukturer och basala ganglierna är på olika sätt involverade i att skilja ut den apatiska profilen och den disinhiberande profilen av FTD. I 17

18 likhet med tidigare studier på FTD och hjärnskadade patienter stödjer den tanken att den högra hemisfären har en kritisk roll i komplext socialt beteende (Zamboni m.fl., 2008). Disinhiberande beteende kan vara ett resultat från nedsatt perception för risk och nedsatt perception för belönings/bestraffning, och kan uppstå oberoende av prefrontal dysfunktion. Detta stödjer synsättet att rollen för prefrontala strukturer är viktig vid exekutivt fungerande och motivation, och rollen av temporallimbiska strukturen som är involverad i belöning och emotionellt processande behöver integreras för att korrekt kunna utföra komplexa sociala beteenden, Zamboni, Huey, Krueger, Nichelli och Grafman (2008). Emotionell nedsättning i FTLD finns i områden som socioemotionell funktion som kräver högre nivå av processande i den sociala omgivningen. FTLD patienter har tydliga svårigheter i att känna igen negativa känslor hos andra och när det krävs mer komplexa emotioner som förlägenhet. Just förlägenhet är en medlem av familjen självmedveten känsla, (andra som finns är skuld, stolthet och skam) vilka är kognitivt komplexa, och som kräver en uppskattning och förståelse av sig själv i sociala sammanhang. Dessa självmedvetna emotioner är tänkta att uppstå relativt sent i filogeni och ontogeni och servas troligen genom regioner som medial prefrontal, anterior cingulate och insula och är sköra i FTLD. Förlägenhet uppstår när ens beteende bryter mot sociala normer. Resultatet av emotionell nivå indikerar att en social överträdelse har skett och hjälper motiverade försök att korrigera och reparera i situationen. Uteblivande av förlägenhet i FTLD kan hjälpa till att förklara några av de sociala tabbar som ses för dessa patienter, likväl som deras oförmåga att korrigera ett beteende (Sturm m.fl., 2008). Vissa undersökningar indikerar även att FTLD patienter har vissa områden intakta också när det gäller den emotionella kontexten. T ex kan dessa patienter lika väl som friska ha intakt reaktion för oväntade höga ljud eller glädje, ledsamhet och rädsla utifrån filmklipp (Sturm m. fl., 2008). Nedsättningar i emotionell reglering kan ses i form av nyanser i sjukdomar som frontotemporallobs- och Alzheimers sjukdom. Nyanser av bevarande och förlust av emotionell funktion uppmärksammas inte alltid i olika beskrivningar i undersökningar av kliniker eller i beskrivningar av anhöriga. Forskning har visat att när personer med demenssjukdomar blivit försedda med speciella instruktioner för att kunna nedreglera en emotion och fått kunskap om när exakt en händelse som kunde påverka dem skulle äga rum, så visade både AD och FLTD patienter svårigheter i förmåga att på egen hand kunna nedreglera ett emotionellt ansiktsuttryck jämfört med en normalfungerande kontrollgrupp. När de blev upplysta om när den påverkbara händelsen skulle ske, men inte fick givna instruktioner om hur de kunde nedreglera affekten, så sågs AD-patienter spontant nedreglera emotionellt ansiktsuttryck, på sätt som liknade kontrollgruppens. Detta till skillnad från FTLD-patienter som visade lite av spontan nedreglering. Goodkind m. fl., (2010) tror att dessa fynd kan vara direkt användbara i att skilja mellan AD- och FTLD-patienter i termer av subtila skillnader i deras emotionella funktion och indirekt användbara i att förstå 18

19 den neuroanatomi av komplexa emotionella beteenden som t ex spontan och instruerad emotionell nedreglering (Goodkind, Gyurak, McCarthy, Miller och Levenson, 2010). Risberg och Grafman (2006) har i ett kapitel av Brun och Gustafson, beskrivit att förändringar i sinnesstämning och emotionella uttryck kan orsaka olika diagnostiska problem när man ska välja mellan FTD och ickeorganiska mentala störningar som kan visa sig genom emotionella, beteende och exekutiva dysfunktioner. Två konstraterande subsyndrom har beskrivits, en som benämns FTD-B, med dis-inhibition, distraherbarhet och meningslös överaktivitet som associeras med atrofi och den orbitala mediala frontala loben och temporal loben, medan den andra, här kallad FTD-A, har symtom som apati, tröghet, och förlust av viljekraft som associeras med vida spridd frontallobsatrofi, som även inkluderar dorsolaterala frontala cortex. I båda syndromen kan den typiska beteendestörningen stå i kontrast med en relativ väl bevarad praktisk kunskap. Men när dessa grupper har studerats över tid, ses mycket få skillnader mellan dem. Detta står i kontrast till de tydliga kliniska skillnaderna mellan FTD och den semantiska demensen. Flertalet forskare har önskat se hurvida frontal och temporal variant av FTD är kategoriserade av olika beteendeförändringar. Fastän det står klart att SD resulterar i tydliga förändringar i språk och kunskap vilket inte inträffar för dem som drabbas av frontal variant (fv) FTD, så är det oklart hur vida de två grupperna skiljer sig åt i vidd eller frekvens av neuropsykiatriska symtom. Fv FTD står för en progressiv förändring i personlighet kopplat med exekutiv dysfunktion som här benämns frontal variant (fv) av FTD (Bozeat m fl., 2000). Fyra olika faktorer kan bäst beskriva mönstret av data som samlats in från både AD samt FTD-patienter vilka var: stereotypt ätbeteende, exekutiv dysfunktion och självomhändertagande, humörsvängningar och förlust av social medvetenhet. Skillnader i dessa fyra grupper kan ses: 1) Den starkaste faktorn, 26,4%: stereotypiska- och ät-beteende. Detta var exempel som ritualiserade beteenden, titta på klockan, upprepande av vissa uttryck, upptagen med att räkna siffror, ökad aptit och förändringar i vad man föredrar för typ av mat, till en mycket sötare typ av mat. 2) Resterande faktorer var svagare, där 7,6 % stod för exekutiv funktion och lägre självomhändertagande. Exempel är låg förmåga att planera, dåligt omdöme, oplanerade rörelser, distraherbarhet och lågt omhändertagande av sig själv. 3) Med 6,4 % beskrevs humörsvängningar. Denna innefattade förändringar i sinnesstämning, depression och aggression. 4) 5,6 % av svaren, stod för kategorin förminskad social medvetenhet. Här fanns beskrivningar som oförmåga att inhibera beteende, svårighet att inhibera ord, reducerande av konversation och social tillbakadragenhet. 19

20 Andra forskare rapporterar många liknande beteendenedsättningar t ex i temporallobsvariant av FTD och föreslog att temporalloben själv är viktig medlare för socialt beteende. Även ventromediala frontala cortex och anterior temporala strukturen arbetar ömsesidigt eller inbördes. Det finns starka bevis från både människo- och apstudier för att stärka den andra infallsvinkeln. Skador i mediala temporala loben påverkar limbiska systemet tillsammans med amygdala, vilka länge har blivit associerade med beteendestörningar. Studier på apor har visat att skador i ventromediala frontala cortex leder till störningar i emotionellt och socialt beteende. Även för människor involveras ventromediala frontala cortex i beslutsfattande, risktagande, och vid tvångsmässig sjukdom (Bozeat m fl., 2000). Skillnaderna mellan beteendeprofilerna mellan patienter med de två varianterna av FTD är av intresse. Patienter med fv FTD visade högre nivå av disinhibition och mycket låg rapportering av depression, medan patienter med SD visade högre mental rigiditet. Den senare gruppen erfor en gradvis förlust av expressivt och mottagligt vokabulär, där de lätt fixerar sig vid rutiner och blir extremt rigida i sitt tänkande. I ljuset av den klara skillnaden av grupperna av symtomrelaterad till förmodad ventromedial frontal patologi, är det intressant att man fann en skillnad i grad av nedsättning för faktor 2 (exekutiv funktion och självomhändertagande). Det icke-fungerande i exekutiv förmåga reflekterar dorsolateral prefrontal funktion och denna region är involverad relativt sent i processen av AD, medan sjukdomen har spridit sig från hippocampus och posterior associationscortex. Hypotes ställs att FTD-patologi också sprider sig uppåt och involverar denna region i sent stadium av sjukdomen. Nedsättningar av grad av självomhändertagande kan reflektera problem med planerande och organisation, eller kan anses vara en konsekvens av generell apati (Bozeat m fl. 2000). Tecken på stressrelaterad sjukdom Det finns flertalet patienter som kommer till kliniken med tecken på stressrelaterad sjukdom, som kan beskriva en hög stressnivå sedan år tillbaka men som senaste året/åren, har märkt av en tydlig skillnad i fungerande, då framförallt gällande minnesfunktionen. Möjligheten att långvarig stress även kan påverka hjärnan i den grad att det leder till utveckling av tidig demenssjukdom eller MCI, antas kunna finnas. Öhman, Bergdahl, Nyberg och Nilsson (2007) har gjort en longitudinell analys av relationen mellan måttfull stress över tid och hälsa. De fann att de med allmän låg stressnivå inte hade några tecken på fler sjukdomar eller psykiatriska symtom efter 5 och 10 år. Gruppen som svarade sig ha en hög stressnivå vid undersökning vid start av studien, visade efter 5 år flertalet av dem psykiatriska symtom jämfört med låg stress gruppen, och efter 10 år var den skillnaden signifikant. De psykiatriska besvären rörde sig om depression och utmattning. 20