Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

2 Tillstånd: Reumatoid artrit (RA), tidig (symtom 3 år) och etablerad Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare, biverkningar och oönskade effekter jämfört med anti-tnf naïva RA patienter Metod: Litteratursökning i PubMed och identifierade 58 systematiska översikter och 269 RCT/kliniska studier med information om biverkningar vid behandling av RA med TNF-hämmare (adalimumab, etanercept och infliximab), se sammanställning av litteratursökning nedan. Ytterligare en översikt (2) hittades (epublicerad) efter sökningen. Alla identifierade abstracts och ett antal artiklar granskades. Det fanns ett flertal översiktsartiklar i ämnet, men ingen heltäckande användbar systematisk översikt. Vi fann och inkluderade tre metaanalyser (1,2,3) av biverkningar rapporterade i RCT som kompletterade varandra (inriktning på olika läkemedel och/eller biverkningar). En ytterligare metaanalys av RCT (4) innehöll enbart en studie var med adalimimab, etanercept respektive infliximab och inkluderades inte i granskningen. Två Cochranerapporter baserat på RCT med adalimumab (5), respektive infliximab (6) innehöll ytterligare kompletterande information (utveckling av autoantikroppar) och inkluderades med aeende på den informationen. För information om patienter utanför RCT inkluderade vi därefter andra studier som belyst de olika biverkningarna/oönskade effekterna som är listade i tillståndsåtgärdslistan. För detta gjordes också en kompletterande sökning av granskaren (Eva Baecklund, ) för varje TNFhämmare och respektive listad biverkning/oönskad effekt. I arbetsdokumentet har inkluderats de mest relevanta studierna och de mest uppdaterade fallserierna inom respektive område. Sammantaget inkluderades icke-rctstudier/rapporter om TNF-hämmare vid RA och mortalitet (7,8) kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet (7,9-12), infektioner (13-16), malignitet (17-19), tuberkulos (20-22), demyeliniserande nerjukdom (23,24), lupus syndrom (25-27), interstitiell lungsjukdom (28-32) samt annan allvarlig extraaartikulär manifestation/vaskulit ( (33,34). Separata tabeller är gjorda för respektive biverkning/oönskad effekt (icke-rct). Resultat: De tre första metaanalyserna (1,2,3) omfattar totalt 18 RCT med ca 6000 TNF-hämmarbehandlade RA patienter och ca 3000 kontroller med behandlingstid upp till maximalt 2 år (i ref 1 ingår 9 RCT, i ref 2 ingår 8 av dessa samt en uppdatering av en studie från ref 1 samt 9 RCT ytterligare, i ref 3 ingår 6 RCT från ref 1, 11 RCT från ref 2 samt en uppdatering av en RCT från ref 2 och ytterligare en RCT). De summerade resultaten från RCT listas i Tabell 1 A (mortalitet, infektion, allvarlig infektion, malignitet) och Tabell 1B (lupus syndrom/utvecklande av autoantikroppar, behandlingsrelaterad händelse, oönskad händelse, avbrutit studien på grund av oönskad händelse, allvarlig oönskad händelse). Övriga biverkningar/oönskade effekter i tillståndsåtgärslistan (kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet, tuberkulos, demyeliniserande nerjukdom,

3 lupus syndrom förutom utvecklandet av autoantikroppar, allvarliga extraartikulära manifestationer, interstitiell lungsjukdom, försenad läkning av frakturer) finns inte redovisat i dessa metaanalyser och återfanns inte heller belysta i andra systematiska översikter eller metaanalyser av RCT. Information från övriga studier (icke-rct) inkluderar mortalitet (Tabell 2), kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet (Tabell 3), infektioner (Tabell 4), malignitet (Tabell 5), tuberkulos (Tabell 6), demyeliniserande nerjukdom (Tabell 7), lupus syndrom (Tabell 8), interstitiell lungsjukdom (Tabell 9) och annan allvarlig extraartikulär manifestation /vaskulit (Tabell 10). Inga studier hittades om försenad läkning av frakturer. Det saknas underlag för att skilja upp biverkningar/oönskade effekter av TNF-hämmare för patienter med tidig respektive etablerad sjukdom varför all redovisning omfattar tidig och etablerad RA sammanslaget. Majoriteten av redovisade data kommer från studier av etablerad RA.

4 Tabell 1 A: TNF-hämmare och biverkningar/oönskade effekter A-D. Resultat från RCT. FÖRFATTA RE, ÅR Bongartz, 2006 (1) Leombruno 2008 (2) STUDIE- DESIGN Metaanalys av 9 RCT med infliximab (4 RCT) och adalimumab (5 RCT) tom dec 2005, inkluderar dosanalys Studielängd och uppföljning veckor Metaanalys av 18 RCT med adalimumab, etanercept, infliximab tom dec 2007, inkluderar dosanalys Medelbehandlingstid 42 veckor (9-90) Medeluppföljningstid för TNF- PATIENT- POPULATION Etablerad RA med medel/hög aktivitet trots andra DMARDs (8 RCT), tidig RA med medel/hög aktivitet (1 RCT) n= 3493 (infliximab/adalimumab) n= 1512 (placebo) Etablerad RA med medel/hög aktivitet trots andra DMARDs (16 RCT) eller tidig RA med medel/hög aktivitet (2 RCT) n=6054 (TNF-hämmare) n=2754 (placebo) INTERVENTION Infliximab eller adalimumab placebo I sju av studierna användes även andra DMARDs lika i grupperna Lågdos: Infliximab 3mg/kg var 4:e vecka Adalimumab 20 mg/v Högdos: Infliximab 6 mg/kg var 8:e vecka Adalimumab 40 mg varannan vecka Adalimumab, etanercept, eller infliximab placebo eller annat DMARD (oftast MTX) Rekommenderad dos: adalimumab 40 mg varannan vecka (20 mg/v) etanercept 25mg 2ggr/v (50 mg/v) EFFEKT- MÅTT A EFFEKT- MÅTT B EFFEKT-MÅTT C EFFEKT-MÅTT D Mortalitet Infektion Allvarlig infektion Malignitet Ej i studie Ej i studie 3.7 % (n=128) 0.8% (n=29) 1.7 % (n=26) 0.2% (n=3) Pooled OR Pooled OR 2.0 ( ) 3.3 ( ) Rapporterat i 17 RCT Rek dos 23/4097 (0.6%) 11/2671 (0.4%) Metaanalys OR Rek dos/placebo 1.39 ( ) Hög dos/placebo 0.68 ( ) Högdos placebo: 2.3 ( ) Lågdos placebo 1.8 ( ) Högdos lågdos 1.4 ( ) P=0.07 Ej i studie Rapporterat i 16 RCT Rek dos 133/ 3729 (3.6%) 72/2618 (2.8%) Metaanalys OR Rek dos/placebo 1.21 ( ) Högdos placebo: 4.3 ( ) Lågdos placebo 1.4 ( ) Högdos lågdos 3.4 ( ) Rapporterat i 17 RCT Rek dos 34/4099 (0.8%) 15/2672 (0.6%) Metaanalys OR Lymfom Rek dos 1.26 ( ) Hög dos

5 Alonso-Ruiz, 2008 (3) Navarro- Sarabia, 2005 (5) hämmarbehandlade 307 dagar, för placebo/kontroller 285 dagar (p<0.001) Metaanalys av 13 RCT med adalimumab, etanercept, infliximab tom okt 2006 Mått ges separat för de olika TNFhämmarna Studielängd och uppföljning 6 24 mån Cochrane Systematisk översikt, 6 RCT tom aug 2004 Studielängd veckor Etablerad RA med medel/högaktivitet trots tidigare DMARDs (9 RCT) eller tidig RA med medel/hög aktivitet (4 RCT) n=4826 (TNF-hämmare) n=2261 (placebo) Adalimumab n=1922 Etanercept n=1082 Infliximab n=1822 Etablerad RA med medel/hög aktivitet n=2381 inflixiamb 3 mg/kg var 8:e vecka (0.375 mg/kg/v) Hög dos: Allt över ovanstående Adalimumab, etanercept, eller infliximab placebo eller annat DMARD (oftast MTX) Adalimumab ensamt eller i komb med DMARDs placebo eller andra DMARDs Ingen signifikant skillnad mellan preparat 23/4826 (0.5%) 9/2261 (0.4%) RR 0.8 ( ) Ingen signifikant skillnad mellan preparat 1408/2341 (60%) 628/1162 (54%) RR 1.9 ( ) Måste vara fel i artikel Adalimumab RR 1.1( ) Etanercept RR 1.0( ) Infliximab RR 1.2 ( ) Adalimumab: 1.53 ( ) Etanercept: 0.89 ( ) Infliximab: 1.46 ( ) Hög dos/placebo 2.07 ( ) Adalimumab: (pat i studie 560) 5.77 ( ) Infliximab: (pat i studie 1882) 1.89 ( ) Etanercept: Inga studier 181/4188 (4%) 58/1937 (3%) RR 1.4 ( ) Adalimumab RR 1.2 ( ) Etanercept RR 0.9 ( ) Infliximab RR 1.8 ( ) 1.14 ( ) Hudcancer (ej melanom) Rek dos 1.27 ( ) Högdos 0.93 ( ) Övriga maligniteter Rek dos 1.31 ( ) Högdos 2.91 ( ) 44/4826 (0.9%) Vs 10/2261 (0.4%) RR 1.5 ( ) Adalimumab RR 1.1( ) Etanercept RR 1.9( ) Infliximab RR 2.6 ( ) Ej i studie Ej sammanställt Ej sammanställt Ej i studie

6 Blumenauer, 2002 (6) Cochrane Systematisk översikt, 2 RCT tom mars 2002 Studielängd veckor Etablerad RA med medel/hög aktivitet n=529 Infliximab (olika doser) ensamt eller i komb med MTX placebo eller MTX Ej i studie Ej i studie Ej sammanställt Ej i studie

7 Tabell 1 B: TNF-hämmare och biverkningar/oönskade effekter E-I. Resultat från RCT, fortsättning. FÖRFATTA RE, ÅR Bongartz, 2006 (1) Leombruno, 2008 (2) EFFEKT-MÅTT E EFFEKT-MÅTT F EFFEKT- EFFEKT- EFFEKT-MÅTT I MÅTT G MÅTT H Autoimmuna händelser/ utvecklande av autoantikroppar Behandlingsrelaterad händelse Oönskad händelse Alutat pga oönskad händelse Allvarlig oönskad händelse Ej i studie Ej i studie Ej i studie Ej i studie Ej i studie Ej i studie Ej i studie Ej i studie Ej i studie Rek dos placebo 499/3581 (13.9%) Vs 257 /2178 (11.8%) Metaanalys OR 1.11 ( ) Ingen skillnad mellan preparat Alonso-Ruiz, 2008 (3) Ej i studie Infusionsreaktion Infliximab 136/761 (18%) 20/308 (6.5%) RR 2.7 ( ) Injektionsreaktion Adalimumab 241/1380 (17%) 88/690 (13%) RR 1.7 ( ) 2833/3228 (88%) Vs 1313/1564 (84%) RR 1.0 ( ) Ingen skillnad mellan preparaten 368/4826 (7.6%) Vs 143/2261 (6.3%) RR 1.3 ( ) Adalimumab RR 1.4 ( ) Etanercept RR 0.7 ( ) Infliximab RR 2.0 ( ) Högdos placebo: Metaanalys OR 1.04 ( ) Ingen skillnad mellan preparat 448/3235 (14%) Vs 189/1615 (12%) RR 1.1 ( ) Adalimumab RR 1.0 ( ) Etanercept RR 0.9 ( ) Infliximab RR 1.4 ( ) Etanercept 303/1074 (28%) 32/555 (5.8%)

8 Navarro- Sarabia, 2005 (5) Blumenauer, 2002 (6) Adalimumab+MTX eller DMARD Placebo+MTX eller DMARD ANA 16.10% 11.78% RR 1.6 ( ) Anti-DNA antikroppar 9.46% 0.73% RR ( ) Adalimumab placebo (3 RCT) ANA 23.64% 17.77% RR 1.50( ) Ev associerade symtom ej angivet. ANA 1:320 vid 12 mån 61% 26% RR 2.36 ( ) Anti-DNA antikroppar 9.6% 0 RR ( ) Ev associerade symtom ej angivet. RR 5.1 ( ) Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Ej i studie Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt Ej sammanställt

9 Tabell 2: TNF-hämmare och mortalitet, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Carmona, 2007 (7) Jacobsson, 2007 (8) STUDIE-DESIGN PATIENT-POPULATION INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A Registerjämförelse (Spanien) BIODASER (RA med biologiska DMARDs) och EMECAR (RA med icke-biologiska DMARDs) Standardiserad mortalitets ratio (SMR) i jämförelse med spansk befolkning Registerjämförelse SSATG (RA med bl a biologiska DMARDs), Sydsverige, med allmän populationsbaserad RA cohort från samma område Analys efter 2,3 och 4 års uppföljning tom dec 2004 Standardiserad mortalitets ratio (SMR) i jämförelse med svensk befolkning RA patienter med medel/högaktiv RA inkluderade i respektive register före 2002 och följda i upp till 5 år tom 2006 TNF-hämmare n=789 Icke-TNF-hämmare n=789 Etablerad RA, inklusion i SSATG och behandlad med TNF-hämmare, medelålder 55, kvinnor 77% n=921 I allmän RA cohort sen 1997 och inte behandlad med TNFhämmare, medelålder 61, kvinnor 73% n=652 TNF-hämmare Vs icke-tnfhämmare/ alt andra DMARDs TNF-hämmare Vs icke-tnfhämmare/ alt andra DMARDs Mortalitet Döda n=20 (2%) Standardiserad mortalitets ratio 0.5 ( ) n=75 (9%) Standardiserad mortalitets ratio 1.5 ( ) Mortalitets rate ratio justerad för ålder och kön 0.32 ( ) Döda (dec 2004) n=51(5%) Standardiserad mortalitets ratio 1.20 ( ) n=137 (21%) 1.51 ( ) Standardiserad mortalitets rate ratio 2 år 0.79 ( ) 3 år 0.78 ( ) 4 år 1.00 ( ) RR justerad för ålder, kön, funktionsnedsättning mätt med HAQ och comorbiditet: 0.65 ( )

10 Tabell 3: TNF-hämmare och kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Jacobsson, 2005 (9) Bernatsky, 2005 (10) STUDIE- DESIGN Kohortstudie Pat från SSATG, Register för RA pat med bl a biologiska DMARDs, Sydsverige och allmän populationsbaserad RA cohort från samma område Uppföljning för första sjukhusvård för kardiovaskulär sjukdom Fallkontrollstudie inom databas (Medicaid och PharMetrics, PATIENT- POPULATION Etablerad RA, inklusion i SSATG och behandlad med TNF-hämmare och utan tidigare sjukhusvård för kardiovaskulär sjukdom, medelålder 58, kvinnor 76% n=531 och RA pat i allmän RA cohort utan tidigare sjukhusvård för kardiovaskulär sjukdom, medelålder 61 år, kvinnor 75% n=652 Högre andel comorbiditet diabetes /kronisk obstruktiv lungsjukdom hos SSATG pat än i allmän RA cohort, 5.8% 3.5% RA patienter med minst en förskrivning av ett DMARD inkluderade sep INTERVENTION Risk för kardiovaskulär sjukdom (första insjuknande) hos RA patienter behandlade med TNF hämmare (infliximab, etanercept) n=531 inte behandlade med TNF-hämmare n=543 Fall-kontrollstudie av 520 patienter med första vårdtillfällen för hjärtsvikt, 5200 kontroller Under uppföljningstiden inträffade 520 första vårdtillfällen för EFFEKT- MÅTT A Kardiovaskulär mortalitet EFFEKT- MÅTT B Hjärtsvikt EFFEKT- MÅTT C Ischemisk hjärtsjukdom ÖVRIGT Kardiovaskulär sjukdom* n=13 (2%) n=85 (15%) RR 0.62 ( ) RR justerad för ålder, kön,ra sjukdomaktivitet som HAQ: 0.46 ( )

11 Dixon 2007 (11) USA, försäkringsbaserad) av risk för sjukhusvård för hjärtsvikt i relation till RA medicinering Uppföljning tom 2001 Kohortstudie. Pat från Register (British Society for Rheumatology Biologics Register, BSRBR), Storbrittanien Registret innehåller kontrollgrupp som inte behandlats med TNF-hämmare, Uppföljning tom juli 2006 Hjärtinfarkt verifierad från journal 1998 tom dec 2001, 75% kvinnor, medelålder 51, uppföljning tom dec 2001 för första vårdtillfälle för hjärtsvikt. Till varje fall matchades 10 kontroller för ålder och tid i cohorten Patienter med tidigare hjärtsvikt exkluderades. RA pat med etablerad, aktiv sjukdom Behandlade med TNF-hämmare: medelålder 56, kvinnor 72% DMARD behandlade: medelålder 56, kvinnor 76% Medianuppföljning TNF-hämmare: 1.66 år DMARDs: 1.34 år Jämförelse av förekomst av hjärtinfarkt hos RA patienter med TNFhämmare n=8659 varav Etanercept n= 3844 Infliximab n=2944 Adalimumab n=1871 Andra DMARDs n= 2170 hjärtsvikt: Fall med TNFhämmare n=12 Kontroller med TNF-hämmare n=175 RR för hjärtsvikt om TNF-hämmarbehandlad 0.5 ( ) Hjärtinfarkt n=63 4.8/1000 personår n=17 5.9/1000 personår Justerad incidence rate ratio 1.44 ( ) EULAR respons på TNFhämmare: 35 infarkter / /1000 personår Vs non-reponders 17 infarkter /1638

12 Carmona 2007 (7) Se (7) ovan n=17 (TNFhämmare) Standardiserad mortalitets ratio 0.5 ( ) n=7 (icke-tnfhämmare) Standardiserad mortalitets ratio 0.9 ( ) 9.4/1000 personår Justerad incidence ratio 0.36 ( ) Naranjo, 2008 (12) Multinationell tvärsnittsstudie av konsekutiva RA patienter på reumatolog mottagning (QUEST-RA) inkluderade jan 2005-oct RA patienter från 48 olika reumatologkliniker i 15 länder (inkl Sverige), representativa för allmän RA population Kardiovaskulär sjuklighet analyserad i relation till längd av behandling med olika anti-reumatiska läkemedel inklusive TNFhämmare Mortalitets rate ratio justerad för ålder och kön 0.58 ( ) Hazard ratio för TNF-hämmare (justerad för ålder, kön, sjukdomaktivite t, traditionella riskfaktorer): Hjärtinfarkt: 0.42 ( ) n=406 (9.3%) av alla patienter hade någon kardivaskulär sjukdom efter RA debut Hazard ratio för TNF-hämmare (justerad för ålder, kön, sjukdomaktivitet, traditionella riskfaktorer) Alla typer kardiovaskulär sjukdom: 0.64 ( )

13 *Kardiovaskulär sjukdom i ref 9 definieras utifrån ICD-koder (ICD , ICD10 I110-I798) Kardiovaskulär sjukdom i ref 12 inkluderar hjärtinfarkt, angina pectoris, kranskärlssjukdom, bypassoperation i kranskärl och stroke Tabell 4: TNF-hämmare och infektioner, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Listing, 2007 (13) Dixon, 2007 (14) STUDIE- DESIGN Kohortstudie Pat från RABBIT, Register för patienter med biologiska läkemedel, Tyskland. Pat inkluderade 2001-sep 2003, i registret ingår kontrollgrupp med icke-biologiska DMARDs. Uppföljning max 12 mån från behandlingsstart, 74% med 12 mån data fram till sep Kohortstudie. Pat från BSRBR, se (11) ovan, Storbrittanien. Patienter med 6 mån uppföljningstid PATIENT- POPULATION TNF-hämmare: RA medelduration ca 8.5 år, medel /högaktiv, ålder ca 54 år, kvinnor ca 75% n=858 Kontroller med icke-biologiska DMARDs: RA medelduration 6 år, ålder 56 år, kvinnor 83%, medelaktiva med signifikant lägre sjukdomsaktivitet (medel DAS28) än TNFhämmarbehandlade n=601 TNF-hämmare: Medel/högaktiv RA, medelålder 56, kvinnor 76%, medelduration RA 12 år Kontroller: INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A EFFEKT-MÅTT B ÖVRIGT Etanercept n=512 Infliximab n=346 Kontroller behandlade med ändrad ickebiologiskt DMARD n=601 TNF-hämmare n=8659 Kontroller med icke-biologiskt DMARD n=2170 Infektioner Total antal infektioner Etanercept (n=109) 22.6/100 personår ( ) Infliximab (n=92) 28.3/100 personår ( ) Kontroller (n=39) 6.8/100 personår ( ) Justerad RR för infektioner totalt jfr kontroller Etanercept 2.3 ( ) Infliximab 3.0 ( ) Allvarliga infektioner Total antal allvarliga infektioner Etanercept (n=31) 6.4/100 personår ( ) Infliximab (n=20) 6.2/100 personår ( ) Kontroller (n=13) 2.3/100 personår ( ) Justerad RR jfr kontroller Etanercept 2.2 ( ) Infliximab 2.1 ( ) TNF-hämmare n= /100 personår ( ) Kontroller n= /100 personår ( ) Justerad incidence rate ratio Kontroll 1 Biverkningsrapportering efterfrågad i standardformulär vid varje besök. Definitioner enligt International conference on harmonisation guideline och Outcome measures in rheumatology clinical trials conference. Frågeformulär skickas till dr och till pat var 6:e mån samt registersamkörning med nationellt register för död Def allvarlig infektion: medfört sjukhusvård eller iv antibiotika

14 Askling, 2007 (15) Curtis, 2007 (16) tom juli 2006 Kohortstudie. Pat från Register för patienter med biologiska läkemedel ARTIS, Sverige. Pat inkluderade , dessutom vård för RA enligt slutenvårdsregistret innan behstart. Jämförelse med RA pat i slutenvårdsregistret som ej behandlats med TNFhämmare Uppföljning Kohortstudie. Pat från Medel/högaktiv RA, medel DAS28 ej signifikant lägre än för TNFhämmare, medelålder 60, kvinnor 72%, medelduration RA 7 år Av 4167 TNFhämmarbehandlade i ARTIS inkluderades 2692 slutenvårdade med RA innan start med TNF-hämmare: Medel/högaktiv RA, 78% kvinnor, RA duration 15 år TNF-hämmare ålder 50, 73% TNF-hämmare n= 2692 Kontroller n=44946 TNF-hämmare (70% hade också TNF-hämmare 1.2 ( ) Etanercept 1.2 ( ) Infliximab 1.3 ( ) Adalimumab 1.2 ( ) Allvarlig infektion under de första 90 behandlingsdagarna Justerad incidence rate ratio Kontroll 1 TNF-hämmare 4.6 ( ) Etanercept 4.1 ( ) Infliximab 5.6 ( ) Adalimumab 3.9 ( ) TNF-hämmare n= /100 personår ( ) Kontroller n= /100 personår ( ) RR år 1: 1.4 ( ) år 2: 1.2 ( ) år 3: 0.8 ( ) Allvarlig infektion alla TNF-hämmarbehandlade i ARTIS (n=4167) 4.7/100 personår ( ) Antal patienter med infektion: Allvarlig infektion definierad som slutenvård med infektion enligt slutenvårdsregistret Definition: Registerrapport med första

15 UnitedHealth Group claims data, USA inkluderade med vård för RA och förskrivning av TNF-hämmare eller MTX Median uppföljning 17 månader för båda grupperna upp till max 5 år kvinnor MTX: ålder 55, 73% kvinnor MTX) n= 2393 Kontroller behandlade med bara MTX n= 2933 n=65 (2.7%) n=58 (2.0%) Justerad hazard ratio 1.9 ( ) Första 6 behandlingsmånaderna: n= 32 n=19 Hazard ratio 4.2 ( ) sjukhusvård för infektion, validering via journal och inkludering bara av bakteriell infektion

16 Tabell 5: TNF-hämmare och malignitet, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Askling, 2005 (17) Setoguchi, 2006 (18) STUDIE- DESIGN Kohortstudie Pat från Register för pat med biologiska läkemedel ARTIS, Sverige, RA från slutenvårdsregist ret. Cancerdiagnos via samkörning med cancerregistret tom Beräkning av standardiserad incidence ratio (SIR) jämfört med svensk befolkning Kohortstudie Pat från Databas USA/Kanada ( claims data ) >65 år med vård för RA och förskrivning av TNF-hämmare eller MTX. Pat med cancer innan behandlingsstart exkluderade. PATIENT- POPULATION TNFhämmare/ARTIS n=4160 Sjukhusvård för RA n= TNF-hämmare: Medelålder 71, kvinnor 75% MTX: Medelålder 73, kvinnor 73% INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A EFFEKT-MÅTT B RA med TNF-hämmare svensk befolkning Slutenvård för RA svensk befolkning RA med TNF-hämmare n=1152 RA utan TNF-hämmare/ med MTX n=7306 Malignitet Solida tumörer: RA med TNF-hämmare: n=67 SIR 0.9 ( ) Slutenvårdad RA SIR =1.05 ( ) Solida tumörer n=46 n= 558 Justerad hazard ratio 0.91 ( ) Specifika maligniteter RA med TNF-hämmare Hudcancer (melanom exkluderat) n=11 SIR 3.6 ( ) Lungcancer n=10 SIR=1.8 ( ) Askling, 2008 Kohortstudie TNF-hämmare: Start RA patienter behandlade Lymfom För övriga maligniteter sågs ingen signifikant ökad risk Hematologisk malignitet n=11 n=88 Justerad hazard ratio 1.37 ( )

17 (19) Pat från Register för pat med biologiska läkemedel, ARTIS, Sverige Slutenvårdsregist ret, RA registret Uppföljning för lymfom via cancerregistret tom juli , 75% kvinnor, medel duration RA 11 år, medel/högaktiv RA, 70% även MTX n =6604 med TNF-hämmare (n=6604) icke TNFhämmarbehandlade (n=67734) n=26 96/ (63-141) n=336 RR 1.35 ( ) Ingen skillnad mellan preparat eller med behandlingstid

18 Tabell 6 TNF-hämmare och tuberkulos, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Askling, 2005 (20) Brassard, 2006 (21) STUDIE-DESIGN Kohortstudie Pat från register kompletterat med journalgenomgång RA pat med TNFhämmare från Register för patienter med biologiska läkemedel (ARTIS), Sverige Jämförelse med bla RA cohort från slutenvårdsregistret Riskestimat baserat på inklusion och uppföljning Tbfall i ARTIS med incidence/tnfhämmare Nested fallkontrollstudie inom databas (PharMetrics) med 60 miljoner pat, Kanada/USA Alla med 1 RA besök och något antireumatiskt läkemedel, följda tom 2003 PATIENT- POPULATION ARTIS: RA pat med indikation för TNF-hämmare, 64% kvinnor, Slutenvårdsregistret: 1 vårdtillfälle med RA som utskrivningsdiagnos, 65% kvinnor RA patienter, 73% kvinnor, medianålder vid inklusion 54 år 386 tb fall Till varje tbfall 100 matchade kontroller INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A ÖVRIGT TNF-hämmare i ARTIS n=2500 Icke-TNF-hämmare i slutenvårdsregistret n=31185 TNF-hämmare Icke-TNF-hämmare enligt förskrivningsrapport i databasen Tuberkulos Sjukhusvård för tuberkulos n=4 n=27 RR 4.0 (1.3-12) Alla tbfall hos TNF-hämmarbehandlade rapporterade till ARTIS och Läkemedelsverket Infliximab n=9 Etanercept n=4 Bägge preparaten n=2 Tb incidence 118/ (58-210) person år hos RA pat med pågående TNF-hämmarbehandling Infliximab 145/ (58-299) personår Etanercept 80/ (16-232) personår RR för etanercept 0.5 ( ) Tuberkulos enligt ICD-kod i databasen Fall med tb = / ( ) personår Kontroller utan tb= TNF-hämmare n=67 257/ ( ) personår Kontroller n=4558 Justerad RR (rate ratio) för tb om TNFhämmare: 1.5 ( ) Studien gjord innan första större studien om ökad tbrisk Enbart infliximab och etanercept på marknaden Enbart infliximab och etanercept undersökta/på marknaden

19 Gomez-Reino, 2007 (22) Takeuchi, 2008 (23) TNF-hämmare året innan tb diagnos Kohortstudie RA pat med TNFhämmare från Register för pat med biologiska läkemedel (BIO- DASER), Spanien, registerstart Jämförelse med RA pat utan TNFhämmare i RA register (EMECAR) Studiestart mars 2002 när tbscreening började, uppföljning till januari Jämförelse med <2002 Postmarketing rapport om de första 5000 RA patienterna behandlade med infliximab i Japan, inklusion juli december 2004 Patienterna inkluderades vid behandlingsstart, biverkningsrapportering varje månad. Uppföljning 6 RA patienter med TNF-hämmare n=5198 Följt rekommendationer för tbscreening n= RA patienter behandlade med infliximab i postmarketing register. Innan terapistart hade patienterna aktiv RA trots methotrexate. Ingen kontrollpopulation TNF-hämmare Vs icke-tnf-hämmare Infliximab (3mg/kg) i kombination med methotrexate (max 8 mg/v) Infliximab (n=19) RR 1.6 ( ) Etanercept (n=32) RR 1.4 ( ) Aktiv tb (odling+relevanta symtom): Före mars 2002/före screening Tbfall n=41 Incidence rate/ patientår: 472 ( ) Incidense rate ratio RA utan TNFhämmare 5.8 ( ) Efter mars 2002-jan 2006 Tbfall n= ( ) / patientår Incidens rate ratio RA utan TNFhämmare 2.4 ( ) Ej följt rekommendationer för tbscreening Incidence rate ratio 7.1 ( ) 14 fall (0.3%) varav 7 med extrapulmonär tb 11 fall bland de 2000 första patienterna 3 fall bland de sista 3000 patienterna Tbscreening bland de 2000 första: 14% Tbscreening bland de 3000 sista: 22.3% Tb verifierad med odling, direktmikroskopi eller PCR

20 månader, studien slut juni 2005 Tabell 7 TNF-hämmare och demyeliniserande nerjukdom, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Simsek, 2007 (24) Stübgen, 2008 (25) STUDIE-DESIGN PATIENT-POPULATION INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A Fallserie Review efter PubMed sökning över samtliga fall med isolerad optikusneurit under behandling med TNF-hämmare Datum för sökning ej angivet Fallserier Review över TNFhämmarbehandling och neuropati inkluderande demyeliniserande tillstånd Sökningar i Pub Med och US Food and Drug Administration database Datum och detaljer om sökning ej angivet Fallserie med 15 publicerade fall varav 8 med RA Fallrapporter Det finns inte klart angivet om dessa patienter har RA som orsak till TNFhämmarbehandling TNF-hämmare TNF-hämmare Demyeliniserande nerjukdom Opticus neurit: 8 publicerade RA fall (6 infliximab, 1 etanercept, 1 adalimumab) Guillain-Barre : 15 fall i US Food and Drug Administration database (9 infliximab, 5 etanercept, 1 adalimumab) Miller Fisher syndrom: 1 fall Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradiculoneuropati: 4 fall varav 2 förbättrades efter utsättning av TNFhämmare

21 Tabell 8 TNF-hämmare och lupus syndrom, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Eriksson, 2005 (26) STUDIE-DESIGN Prevalens av autoantikroppar hos RA patienter som behandlas med infliximab Mätningar före behandling och efter 14,30 och 54 veckor. Etanerceptbehandlade följdes för jämförelse PATIENT- POPULATION 53 patienter med etablerad medelhögaktiv RA, medelduration 9 år som startade infliximab, och 6 som startade etanercept i rekommenderade doser (3 mg/kg respektive 50 mg/v) INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A EFFEKT-MÅTT B Infliximab respektive etanerceptbehandling Utveckling av autoantikroppar (ANA, anti-dsdna) Infliximab: Före behandling ANA 12/50 (24%) Anti-dsDNA IgG 1/50 (2%) 30 veckor ANA 41/53 (77%) Anti-dsDNA IgG (66%) 54 veckor ANA 31/45 (69%) Anti-dsDNA IgG (45%) Droginducerad lupus Infliximab: 1/53 patienter (1.8%) Patient med anti-dsdna IgG som utvecklade SLE symtom som försvann efter infliximabutsättning Etanercept: 0/6 P<0.001 för trend ANA och antidsdna IgG ak De Bandt, 2005 (27) Retrospektiv studie av TNF-hämmar inducerad systemisk lupus erytematosus vid 866 reumatologcentra i Frankrike fram till juni-oktober 2003 vid behandling av inflammatorisk artritsjukdom 22 rapporterade patienter varav 10 med begränsade symtom (hud och antidsdna) och 12 uppfyllande minst 4 SLE ACRkriterier. 1/12 hade psoriasisasrtrit, övriga 21 RA. Etanercept: Ingen utveckling av autoantikroppar Incidens av TNF-hämmar inducerad systemisk lupus erytematosus baserat på uppskattad förskrivning i Frankrike av infliximab och etanercept från respektive läkemedelsbolag Infliximab: 15/7700= 0.19% Etanercept:

22 Costa, 2008 (28) Fallserie med droginducerad systemisk lupus erytematosus i samband med TNFhämmarbehandling Review efter Pub Med och Medline sökning Datum för sökning ej angivet Ingen vedertagen definition. Här: Tidssamband med TNF-hämmarbehandling, SLE symtom mer än hudengagemang och förbättring efter utsättning av drog. Fallserie med 33 fall varav 27 med RA 7/3800= 0.18% Droginducerad systemisk lupus erytematosus 27 publicerade RA fall Typ av TNF-hämmare ej angivet. Samtliga 33 publicerade fall: 21 infliximab, 10 etanercept, 2 adalimumab

23 Tabell 9 TNF-hämmare och interstitiell lungsjukdom, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Wolfe, 2007 (29) STUDIE-DESIGN Registerstudie National Data Bank for Rheumatic diseases, USA RA pat inkluderade från 970 reumatologer från 2001 och här följda till ca juli 2004 Sjukhusvårdade fall med interstitiell lungsjukdom identifierades via diagnos vid sjukhusvård eller dödsbevis Validering via journal Multivariat analys av tidigare och pågående RA behandling hos patienter med och utan interstitiell lungsjukdom PATIENT- POPULATION RA patienter 100 med interstiell lungsjukdom (0.6%) utan interstitiell lungsjukdom Patienter med interstitiell lungsjukdom var äldre, hade aggressivare RA mätt med HAQ och hade använt fler läkemedel än övriga. 67% av 100 patienter hade lungproblem innan första sjukhusvård för interstitiell lungsjukdom INTERVENTION EFFEKT-MÅTT A ÖVRIGT TNF-hämmare Interstitiell lungsjukdom Totalt 100 fall med interstitiell lungsjukdom (260/ patientår) utan interstitiell lungsjukdom Infliximab någonsin: Interstitiell lungsjukdom 53% Övriga 47% Etanercept någonsin: Interstitiell lungsjukdom 36% Övriga 22% Adalimumab någonsin: Interstitiell lungsjukdom 4.6% Övriga 3.5% Samband med pågående terapi (vid första sjukhusvård för interstitiell lungsjukdom) Hazard ratio: Infliximab 0.7 ( ) Etanercept 0.9 ( ) Ingen uppgift om antal TNF-hämmare har (enligt författarna) i okänt antal fall förskrivits som behandling för interstitiell lungsjukdom. 1 fall har tidssamband infliximab och första sjukhusvård Samband med tidigare terapi (all tidigare given RA terapi) Hazard ratio: Infliximab 2.1 ( )

24 Takeuchi, 2008 (23) Tournadre, 2008 (30) Postmarketing rapport om de första 5000 RA patienterna behandlade med infliximab i Japan, inklusion juli december 2004 Patienterna inkluderades vid behandlingsstart, biverkningsrapportering varje månad. Uppföljning 6 månader, studien slut juni 2005 Fallserie efter sökning i Pub Med (engelska) Datum för sökning ej angivet 5000 RA patienter behandlade med infliximab i postmarketing register. Innan terapistart hade patienterna aktiv RA trots methotrexate. Ingen kontrollpopulation Fall med RA behandlade med TNF-hämmare som fått ny eller förvärrad interstitiell lungsjukdom efter terapistart Infliximab (3mg/kg) i kombination med methotrexate (max 8 mg/v) Behandling med TNFhämmare Etanercept 1.7 ( ) Ingen uppgift om antal Interstitiell pneumonit 25 rapporterade fall (0.5%) Totalt finns 20 publicerade fall (publiceringsår ) 11 infliximab, 7 etanercept, 2 adalimumab 7 hade känd lungsjukdom innan terapistart Vassallo, 2002 (31) Bargagli, 2004 (32) Fallrapport Uppföljning 1 år Fallrapport Uppföljning 15 mån RA patient med tilltagande lungfibros trots behandling med steroider RA patient med tilltagande interstitiell lungsjukdom/fibros trots azatioprin och steroider Behandling med infliximab Behandling med infliximab (3mg/kg) och methotrexate 10 mg/v Förbättring efter utsättning och steroidterapi rapporteras hos 11, progress och död hos 5 Under 1 års behandling sågs förbättring av led och lungsymtom samt förbättring av lungfunktionstest Under 15 månaders behandling sågs förbättring av led och lungsymtom samt förbättring av lungfunktionstest. CT-thorax utan progress.

25 Tabell 10 TNF-hämmare och annan allvarlig extraartikulär manifestation/vaskulit, ej RCT FÖRFATTARE, ÅR Ramos-Casals, 2007 (33) STUDIE-DESIGN Fallserie efter Medline sökning inkluderande alla fall med TNFhämmarbehandling och vaskulit jan 1990 tom december 2006 Ej redovisat separat för RA PATIENT- POPULATION 113 fallrapporter varav 95 (84%) med RA Av 113 Etanercept 59 (52%) Infliximab 47 (42%) Adalimumab 5 (4%) INTERVENTION Behandling med TNF-hämmare EFFEKT-MÅTT A Vaskulit Organengagemang av vaskulit hos 113 fall (84% RA): Hud 98 (87%) Perifer nerv 18 (16%) Njure 15 (13%) CNS 5 (4%) Lunga 3 (3%) Biopsi 83 st: Leukocytoklastisk vaskulit 52 (63%) Nekrotiserande vaskulit 14 (17%) Lymfocytisk vaskulit 5 (6%) Övriga 12 (14%) Förlopp (hos 100) Återställd 67 (67%) Förbättrad 25 (25%) Död 2 (2%) Uppföljningstid ej redovisad Puéchal, 2008 (34) Retrospektiv studie reumatologer tillfrågades om journaler på alla kända RA patienter med systemisk reumatoid vaskulit som behandlats med TNF-hämmare I studien inkluderades: RA patienter med systemisk reumatoid vaskulit enligt kriterier av Scott och Bacon som falerat på behandling med cyklofosfamid och steroider och därefter fått Infliximab 3-5 mg/kg (n=7) eller Etanercept 50 mg/v ( n=2) i kombination med prednisolon (medeldos vid start 101 alutade TNF-hämmarbehandling, 12 fortsatte varav 9 blev bra. Vid ny exponering fick 12/16 symtomen åter Efter 28 veckor: Komplett remission 5 Inkomplett 1 Ingen förbättring 1 Avbrutit pga biverkning 2 (infektion, hud-reaktion) Efter uppföljning i medel 32.6 månader

26 TNF-hämmare (n=9) 29.6 mg/d) En patient fortsatte cyklofosfamid 8/9 lever 5/9 kvarstår på samma TNF-hämmare Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Biverkningar/oönskade effekter vid behandling med TNF-hämmare jämfört med anti-tnf naiva RA patienter Patientpopulation: RA (tidig och etablerad), patienter i RCT och i vanlig uppföljning (observationsstudier) Vårdmiljö: Reumatologmottagningar/i vissa fall slutenvård Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer 0.2% Mortalitet (RCT) Ca 8000 (18, varav 2 metaanalyser) 0.4% RR 1.39 ( ) ref 2 RR 0.8 ( ) ref 3 resp 0.1% För TNF-hämmare mot placebo Måttlig (+++) Infektion (RCT) Ca 7000 (13) 54% Troligen fel RR 1.9 ( ) Bara tagit med allvarlig infektion i förslag till slutsatser, se nedan

27 Allvarlig infektion (RCT) Ca 8000 (18, varav 3 metaanalyser) 1.7-3% RR 2.0 ( ) ref 1 RR 1.21 ( ) ref 2 RR1.4 ( ) ref 3 2% 0.8% 1% Måttlig (+++) Malignitet (RCT) Ca 8000 (18) % RR 3.3 ( ) ref 1 RR 1.5 ( ) ref 3 0.6% (ref 1) 0.4% (ref 3) Låg (++) Ref 1 baserat på 3 fall i kontrollgruppen Lupus/autoantikroppar (RCT) 2910 (6 adalimumab +2 infliximab i 2 SÖ) ANA 12-26% ANA (adalimumab) RR 1.6 ( ) ref 5 ANA (infliximab) RR 2.4 ( ) ref 6 4.3% 35% Hög (++++) Behandlingsrelaterad händelse (RCT) Ca 7000 (13, 1 metaanalys) % RR (infliximab) 2.7 ( ) RR (adalimumab) 1.7 ( ) RR (etanercept) 5.1( ) 1.5% 4% 12.2% Hög (++++) Oönskad händelse (RCT) Alutat pga oönskad händelse (RCT) Ca 7000 (13, 1 metaanalys) Ca 7000 (13) 84% RR 1.0 ( ) 4% Måttlig (+++) 6.3% RR 1.3 ( ) 1.3% Hög (++++)

28 Allvarlig oönskad händelse (RCT) Ca (18) 12% RR 1.11 ( ) ref 2 RR 1.1 ( ) ref 3 2.1% 2% Hög (++++) Mortalitet (ej RCT) Ca 3000 (2) 9-21% Justerad RR 0.3 ( ) ref 7 Justerad RR 0.65 ( ) ref 8-7% -16% Låg (++) Justerad RR kardiovaskulär händelse 0.46 ( ) ref 9 RR hjärtsvikt 0.5 ( ) ref 10-13% (ref 9) Kardiovaskulär händelse/mortalitet (ej RCT) >13500 (5) 16% (ref 9) Justerad RR hjärtinfarkt hos TNF-hämmarresponders 0.36 ( ) ref % (ref 11) Låg (++) HR hjärtinfarkt 0.42 ( )ref 12 Mortalitets rate ratio 0.58 ( ) ref 7

29 RR etanercept 2.2 ( ) RR infliximab 2.1 ( ) ref 13 4% etanercept, Allvarlig infektion (ej RCT) Ca (4) 2-16% RR 1.2 ( ) ref 14 RR år 1 1.4( ), år 2 1.2( ), år 3 0.8( ) ref 15 4%infliximab ref 13 3% ref % ref 16 Låg (++) RR 1.9 ( ) ref 16 SIR 0.9 ( ) SIR hudcancer 3.6 ( ) ref 17 Malignitet (ej RCT) < , 770 maligniteter (3 utvalda) 7.6% ref 18 HR 0.9 ( ) ref 18 RR lymfom 1.35 ( ) ref 19 Låg (++) Tuberkulos (ej RCT) 152 tb fall med TNFhämmare (4 utvalda) 0.01% ref 20 RR (svensk studie) 4.0 (1.3-12) 0.07% Låg (++) - Måttlig (+++) beroende på förslag till slutsats Demyeliniserande nerjukdom (ej RCT) Fallrapporter max 28 Ej relevant Ej relevant Mycket låg (+)

30 varav oklart om 20 har RA Lupussyndrom (ej RCT) i fallrapporter (2+ 1 fallrapport) ANA före behandling 24% ANA efter 30 veckor 77%, ANA efter 54 veckor 69%. 1 patient med symtom 53% ANA 30 v Låg (++) Interstitiell lungsjukdom (ej RCT) Ca 150 (1+ 5 fallserier) Ej bedömbart Ej bedömbart Mycket låg (+) TNF-hämmare har använts för behandling av interstitiell lungsjukdom Annan allvarlig extraartikulär manifestation (vaskulit) (ej RCT) 95 (2 fallserier) Ej relevant Ej relevant Mycket låg (+) Försenad läkning av frakturer 0 Bedömning ej möjlig

31 Resultat, kommentarer: För granskningen av biverkningar/oönskade händelser av TNF-hämmarbehandling vid RA har använts både metaanalyser av RCT och observationsstudier. Vissa biverkningar/oönskade effekter finns bara redovisat i metaanalyserna av RCT och vissa bara i observationsstudier vilket delvis beror på att patientunderlag och uppföljningstid i RCT inte räcker för att bedöma förekomst av ovanliga biverkningar och effekter av längre behandlingstid. I bägge studietyperna ses en ökad förekomst av allvarliga infektioner vid behandling med TNF-hämmare. Allvarlig infektion definieras oftast som infektion som krävt antibiotika och/eller sjukhusvård. Övriga påvisade biverkningar/oönskade händelser är en ökad förekomst av tuberkulos i alla (observations)studier som undersökt detta, en ökad förekomst av infusions- och injektionsreaktioner och ökad utveckling av autoantikroppar (ANA, dsdna), sällan med åtföljande symtom och av oklar klinisk signifikans. Skillnader kan finnas mellan preparaten och variera med dos, men här är informationen fortfarande begränsad. I den mån data finns har det tagits med i arbetsdokumentet. Patienter i RCT och observationsstudier skiljer sig delvis åt. Patienter i RCT utmärks av högaktiv RA och låg eller ingen annan sjuklighet. Observationsstudierna baseras på patienter som behandlas med TNF-hämmare i vanlig klinisk praxis med bra generaliserbarhet till svensk sjukvård. De har större variation i sjukdomsaktivitet (medel/hög) och en del annan tidigare eller samtidig sjuklighet. Patientselektion kan ha påverkat vissa resultat. Patienter med förväntad kort överlevnad behandlas sannolikt restriktivt med TNF-hämmare vilket kan påverka mortalitetsanalyser. Infektioner hos TNF-hämmarbehandlade kan behandlas frikostigare med antibiotika eller inläggning än icke- TNF-hämmarbehandlade, vilket kan ge en överskattning av risk för allvarlig infektion. Val av kontrollgrupp kan ha påverkat resultaten från observationsstudier. Många av de granskade biverkningarna/oönskade händelserna förekommer i ökad omfattning hos RA patienter med koppling till själva sjukdomen och dess aktivitet. För vissa av dessa (RA associerad vaskulit respektive interstitell lungsjukdom) finns fallrapporter om positiv effekt av behandling med TNF-hämmare. Flera av de granskade biverkningarna/oönskade händelserna finns enbart dokumenterade i fallrapporter varför närmare bedömning av orsakssamband och risk inte kan göras. För bedömning av ovanliga biverkningar och för malignitet krä ytterligare uppföljningar av stora patientmaterial med lång uppföljningstid. För många av biverkningarna är antalet händelser få både i RCT och i observationsstudier vilket medför osäkerhet vid riskanalys.

32 Förslag till text i faktadokumentet: Biverkningar/oönskade händelser vid behandling av RA med TNF-hämmare (adalimumab, etanercept, infliximab) har studerats i 3 metaanalyser och i kohortstudier inriktade på olika specifika biverkningar. Metaanalyserna omfattar sammanlagt 18 RCT med ca 9000 patienter och behandlings- och uppföljningtid upp till 2 år. Både RCT och observationsstudier visar att behandling med TNF-hämmare kan öka risken för allvarliga infektioner (icke-signifikant 20% ökning till fördubblad risk) och tuberkulos (4-faldig ökning i svensk studie) jämfört med TNFhämmarnaiva RA patienter. Risken för malignitet är inte säkert ökad. I RCT är infusions- och injektionsreaktioner vanligare vid TNFhämmmarbehandling än med placebo (17-28% jämfört med %). I RCT rapporteras en ökad förekomst av autoantikroppar (ANA, dsdna) av oklar klinisk signifikans. Inga stora skillnader ses mellan TNF-hämmarbehandlade och placebo när det gäller rapporterade biverkningar totalt (88% jämfört med 84% för placebo), rapporterade allvarliga biverkningar (12-14% jämfört med 12% för placebo) eller utsättning av preparat på grund av biverkning/oönskad händelse (7.6% jämfört med 6.3% för placebo). För slutsatser om ovanliga biverkningar/oönskade händelser som demyeliniserande nerjukdom, vaskulit och interstitiell lungsjukdom krä större patientunderlag och/eller längre uppföljningstid. Inga säkerställda riskökningar finns, men samband med behandling med TNF-hämmare kan heller inte uteslutas. I observationsstudier rapporteras en lägre mortalitet och kardiovaskulär sjuklighet hos TNF-hämmarbehandlade jämfört med TNF-hämmarnaiva RA patienter. Dokumentation saknas om samband mellan TNF-hämmare och frakturläkning. Förslag till slutsatser: Mortalitet: Behandling av RA med TNF-hämmare medför på kort sikt inte ökad mortalitet jämfört med TNF-hämmarnaiva RA patienter. Detta gäller i RCT med behandling och uppföljning maximalt 2 år (måttlig evidensstyrka). Analyser av observationsstudier med uppföljning upp till 5 år talar för att mortaliteten kan vara lägre hos RA patienter som behandlats med TNF-hämmare än hos TNF-hämmarnaiva RA patienter (låg evidensstyrka). Kardiovaskulär händelse och kardiovaskulär mortalitet: Behandling av RA med TNF-hämmare ökar på kort sikt inte mortaliteten i kardiovaskulär sjukdom jämfört med TNF-hämmarnaiva RA patienter. Detta gäller i observationsstudier med uppföljning upp till 5 år (låg evidensstyrka). Risken för kardiovaskulär sjukdom kan vara lägre hos RA patienter som behandlats med TNF-hämmare än hos TNF-hämmarnaiva RA patienter (låg evidensstyrka). Infektion: Behandling av RA med TNF-hämmare kan öka förekomsten av allvarliga infektioner jämfört med TNF-hämmarnaiva RA patienter. Riskökningen varierar mellan 20% (icke-signifikant) och fördubblad risk i RCT (måttlig evidensstyrka) och i observationsstudier med uppföljning upp till 5 år (låg evidensstyrka). Risken tycks högst första tiden (upp till 12 månader) efter behandlingsstart undersökt i

33 observationsstudier (låg evidensstyrka). Risken för allvarlig infektion ökar vid behandling med dos över den rekommenderade (undersökt för infliximab och adalimumab) i RCT (måttlig evidensstyrka). Behandling med TNF-hämmare ökar risken för tuberkulos (måttlig evidensstyrka). I ett svenskt material ses en 4-faldig ökning (låg evidensstyrka). Risken kan vara högre för infliximab än etanercept (låg evidensstyrka). Åtgärder för att hitta patienter med aktiv eller latent tuberkulos (riktad anamnes, lungröntgen, tuberkulintest) samt behandling av latent tuberkulos (6-9 månaders behandling med isoniazid) innan start av TNF-hämmare minskar, men utesluter inte, risk för tuberkulosinsjuknande (låg evidensstyrka). Dokumentation om andra infektioner än allvarliga är bristfällig. Malignitet: Behandling av RA med TNF-hämmare tycks på kort sikt inte medföra någon säkert ökad risk för malignitet jämfört med TNF-hämmarnaiva RA patienter (eller vanlig befolkning). I metaanalyser av RCT har man fått varierande resultat med riskökning mellan 20% (icke-signifikant) och tredubblad risk, delvis på grund av metodologiska skillnader och skillnader i uppföljningstid. I observationsstudier ses inte någon säker riskökning (låg evidensstyrka). Större patientunderlag och längre uppföljningstid behö för att bedöma malignitetsrisk. Biverkning/oönskad händelse allmänt samt behandlingsrelaterad händelse: Behandling av RA med TNF-hämmare ökar förekomsten av biverkning/oönskad händelse marginellt jämfört med TNF-hämmarnaiva RA patienter. Förekomsten av allvarlig biverkning/oönskad händelse och andelen som alutar behandlingen på grund av biverkning/oönskad händelse är inte ökad. Behandlingsrelaterade händelser är vanligare vid TNF-hämmarbehandling jämfört med TNF-hämmarnaiva/ placebobehandlade RA patienter. Detta gäller infusionsreaktioner med infliximab (hög evidensstyrka) och injektionsreaktioner med adalimumab och etanercept i RCT (hög evidensstyrka). Behandlingsrelaterade händelser är den vanligaste rapporterade biverkningen/oönskade effekten i RCT (hos 17-28% av pat). Övrigt: Demyeliniserande nerjukdom, vaskulit och interstitiell lungsjukdom finns rapporterat i fallbeskrivningar i samband med TNFhämmarbehandling vid RA. Samband mellan dessa tillstånd och behandling med TNF-hämmare kan inte uteslutas. Få rapporterade fall indikerar låg förekomst (mycket låg evidensstyrka). Lupussyndrom i samband med TNF-hämmarbehandling är ovanligt (låg evidensstyrka) (ca 0.2% av behandlade patienter i en observationsstudie). Dokumentation saknas om TNF-hämmare och frakturläkning.

34 Referenser: 1. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. Jama 2006;295(19): Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumor Necrosis Factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2008, Aug 27 [Epub ahead of print]. 3. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E, Urkaregi A, Calabozo M, Quintana A. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord 2008;9: Lee YH, Woo JH, Rho YH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Meta-analysis of the combination of TNF inhibitors plus MTX compared to MTX monotherapy, and the adjusted indirect comparison of TNF inhibitors in patients suffering from active rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2008;28(6): Navarro-Sarabia F, Ariza-Ariza R, Hernandez-Cruz B, Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD Blumenauer B, Judd M, Wells G, et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002(3):CD Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66(7): Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(5): Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(7): Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44(5): Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56(9): Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008;10(2):R Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005;52(11):

35 14. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, Watson KD, Hyrich KL, Silman AJ. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 2007;56(9): Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66(10): Curtis JR, Patkar N, Xie A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007;56(4): Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64(10): Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54(9): Askling J, Baecklund E, Granath F, et al. Anti-TNF therapy in RA and risk of malignant lymphomas Relative risks and time-trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7): Brassard P, Kezouh A, Suissa S. Antirheumatic drugs and the risk of tuberculosis. Clin Infect Dis 2006;43(6): Gomez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007;57(5): Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y, et al. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(2): Simsek I, Erdem H, Pay S, Sobaci G, Dinc A. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis 2007;66(9): Stubgen JP. Tumor necrosis factor-alpha antagonists and neuropathy. Muscle Nerve 2008;37(3): Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantapaa-Dahlqvist S. Autoantibody formation in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf alpha. Ann Rheum Dis 2005;64(3): De Bandt M, Sibilia J, Le Loet X, et al. Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumour necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther 2005;7(3):R