Projektbeskrivning Västra Götalands Barn - tidiga faktorer med betydelse för senare hälsa och sjukdom Bakgrund Under senare år har intresset varit stort för tidiga faktorers betydelse för sjukdom senare i livet. Fostertillväxten har visats ha stor betydelse för uppkomsten av kardiovaskulär sjukdom hos vuxna (1). Flera epidemiologiska undersökningar har visat att faktorer som rökning under graviditeten (2) och magläge under sömn (3, 4) ökar risken för plötslig spädbarnsdöd. Den ökade prevalensen av allergiska sjukdomar är välkänd. Faktorer under spädbarnstiden, exempelvis vilken tarmflora barnet koloniseras med, i vilken utsträckning barnet exponeras för djur samt antal tidiga infektioner spelar roll för risken för allergi och astma (5-7). Den så kallade hygienhypotesen, eller en modifierad hygienhypotes, torde erbjuda den bästa förklaringsmodellen till allergiernas ökning. Tobaksrökning hos föräldrarna har betydelse för infektionsastma och hyperreaktiva luftrör. Barn med neuropsykiatriska problem har oftare ofördelaktiga perinatala förhållanden, och rökning hos modern har misstänkts öka risken även för dessa tillstånd (8). Betydligt mindre studerat än riskfaktorer för sjukdom är vilket inflytande tidiga faktorer har på framtida hälsa, uttryckt såsom frånvaro av sjukdom. Trots omfattande forskning vet vi fortfarande inte vilka faktorer som haft störst betydelse för den kraftiga ökningen av allergiska sjukdomar vi ser idag. Inomhusklimat (9) och luftföroreningar har ansetts som bidragande faktorer (10). Den låga allergifrekvensen i Östeuropa har ansetts bero på en ökad frekvens tidiga infektioner (11). Expositionen för specifika allergen har sannolikt inte så stor betydelse som riskfaktor utom när det gäller kvalster. Tvärtom finns djurexperimentella data som talar för att tidig kontakt med allergiframkallande ämnen kan vara en skyddsfaktor för senare allergisk sensibilisering, vilket stöds även av epidemiologiska fynd (6). Miljöpåverkan under de allra första levnadsmånaderna tycks vara av speciellt stor betydelse för utveckling av astma och allergi under barndomen. Förändringar av kosten har föreslagits som en av de viktigaste faktorerna (12). Tobaksrökning hos föräldrarna, särskilt moderns rökning under graviditeten, har betydelse för astmabesvär hos barnet (13, 14). De flesta undersökningar av tidig påverkan inhämtar och värderar uppgifterna retrospektivt. Detta innebär inte bara en svaghet beträffande exaktheten i hågkomsten, det innebär också en risk för systematiska fel när det gäller frågor om sådant som föräldrarna vet kan ha varit skadliga för ett barn som utvecklat en viss sjukdom. Det är därför viktigt att inhämta uppgifterna före sjukdomsdebuten, vilket vi gjort i denna studie. Resultat hittills Förstudien på 2000 spädbarn redovisades i två artiklar om riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd (15) och kost- och levnadsvanor hos småbarn (16). Den definitiva Västra Götalands Barnstudien genererar nu resultat (17, 18).
20 % av spädbarnen har haft besvär av pipande, väsande andning. Ett intressant och nytt fynd är att behandling med antibiotika under nyföddhetsperioden är en oberoende riskfaktor både för luftrörsobstruktiva besvär som sådana och besvär som lett till behandling med inhalationssteroider (motsvarar läkardiagnostiserad astma). Andra studier har rapporterat ökad risk för astma kopplat till antibiotikabehandling under första levnadsåret, men det har varit svårt att utesluta att antibiotika kan ha givits som behandling vid tidiga episoder av obstruktiv bronkit, s.k. "reverse causation" (19). Vår studie är den första prospektiva som visat samband med antibiotika givet redan på neonatalavdelning, d.v.s. där problemet med "reverse causation" undviks. Fyndet är intressant med tanke på diskussionerna om betydelse av störd neonatal tarmflora. Resultaten stödjer att en ändrad tarmflora kan öka risken för luftrörsobstruktiv sjukdom. Studien har just accepterats för publicering i den ansedda amerikanska pediatriktidskriften Pediatrics (18). Andra oberoende riskfaktorer för astmabesvär vid ett års ålder som lett till behandling med inhalationssteroider var manligt kön, gestationsålder < 37 v, mor eller syskon med astma eller eksem, samt bröstmjölk kortare än 5 månader. Studien har också gett viktiga bidrag till vår kunskap om riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd. De råd om magläge under sömn och rökfrihet som introducerades 1992 för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd har fortfarande god genomslagskraft. Förekomsten av plötslig spädbarnsdöd har minskat från 1,1 per 1000 födda till nu 0,2-0,3/1000. Rökning under graviditeten har minskat från 23,5 % i början av 90-talet till nu 9,5 %. Vi har dessutom funnit att det som får föräldrar att välja magläge trots entydiga bevis om dess farlighet är ogynnsamma socioekonomiska förhållanden och barn med sömnsvårigheter. Olika varianter av sidoläge används av över 40 % av spädbarnen. Ytterligare gynnsamma effekter på plötslig spädbarnsdöd skulle kunna uppnås genom att enbart sömn i ryggläge används för spädbarnen och genom att ännu fler gravida fås att sluta röka (15, 17). I tillägg till publikationerna har resultaten presenterats vid flera internationella och nationella kongresser. Nya frågeställningar och fortsättning av arbetet I år fyller barnen 4 år. Vi följer nu upp dem med ett nytt frågeformulär som distribueras allteftersom barnen blir 4 1 2 år. De första frågeformulären har börjat sändas ut och komma tillbaka ifyllda. Frågeställningarna nu är bland annat: Vilka pre- och postnatala faktorer påverkar hälsan nu? Vilka är riskfaktorerna för allergisk sjukdom som debuterat mellan 1 och 4 års ålder? Vilken betydelse har barnets kost? De intressanta fynd om ökad risk för obstruktiva andningsbesvär vid ett års ålder hos de barn som erhållit antibiotika på neonatalavdelning kan nu följas upp ytterligare när vi kan inhämta information om barnens eventuella aktuella astma och allergi. Det är också av mycket stort intresse att se vilka faktorer som bidrar till hälsa hos fyra och ett halvt år gamla barn ("friskfaktorer"). Då kohorten är noggrant kartlagd avseende
expositionsfaktorer, kan även riskfaktorer för t.ex. diabetes, fetma, neuropsykiatrisk problematik och psykosociala förhållanden kan vara möjliga att analysera. Syfte Målet är att i en väl kartlagd kohort studera riskfaktorer för astma och allergi, men även att i ett bredare perspektiv än enbart astma- och allergiperspektivet studera faktorer som påverkar barns hälsa. Kohorten följs prospektivt. Kohorten är väl kartlagd avseende bland annat rökning hos föräldrarna och uppfödning. Studien kan besvara vilka faktorer under graviditet och spädbarnstid som har betydelse för hälsa och frånvaro av sjukdom senare under livet. Generellt sett är faktorer som har inflytande på framtida hälsa, uttryckt såsom frånvaro av sjukdom, mindre studerade än riskfaktorer. Studiedesign Kvantitativ epidemiologisk studie (ej intervention). Frågeställning / Hypotes Vilka tidiga faktorer påverkar hälsan vid 4 års ålder? Vilka är riskfaktorerna för allergisk sjukdom som debuterat fram till 4 års ålder? Hur ser levnadsförhållanden och kostvanor ut för 4-åringar i dagens Västra Götaland? Metod: Urval / Representativitet Studien är en prospektiv, populationsbaserad kohortstudie baserad på postbefordrade frågeformulär. I Västra Götalandsregionen föddes 16682 barn år 2003. Av dessa har slumpvis 8176 barn valts ut och inbjudits att delta i studien. Till barnens föräldrar har skickats en 6-månadersenkät med förfrågan om de önskar delta i studien. Det enda exklusionskriteriet var sådana språksvårigheter att de omöjliggör ifyllandet av formuläret (nyanlända flyktingar, tillfälligt boende i Sverige mm.). De som önskat delta i studien har även vid 12 månaders ålder fått fylla i ett frågeformulär med frågor som behandlat de faktorer som kommer att studeras. Vi har fått in 5600 besvarade sexmånadersformulär och 5000 tolvmånadersformulär från familjerna, dvs en svarsfrekvens på närmare 70%. Kompletterande data har inhämtats från Medicinska Födelseregistret, och den resulterande analysfilen innehåller nu uppgifter om 4921 barn. Samarbete har påbörjats med Västra Götalandsregionens epidemiologiska uppföljningsregister VEGA. Metod: Datainsamling Postal enkät, se ovan under Metod/Urval. Metod: Databearbetning Frågeformulären har lästs maskinellt, och databehandlas i avkodad form. Förekomsten av riskfaktorer för allergisk sjukdom beräknas, dels i hela populationen och dels stratifierat på till exempel stad - landsbygd, sociala förhållanden mm. Vid uppföljning av kohorten görs multivariat analys på individuell nivå och effekten av riskfaktorer mäts med oddskvoter och 95% konfidensintervall. Materialets storlek ger en god statistisk styrka för alla kända riskfaktorer för allergisk sjukdom i totalmaterialet. Även samspelet mellan dessa och geografiska och sociodemografiska variationer kan analyseras med god kraft.
Samarbete: Beskrivning Styrgruppen (projektledare + medsökande) träffas flera gånger per termin, och har dessemellan i stort sett daglig kontakt. Allt arbete fördelas inom gruppen, projektledare har ansvar för kallelse och protokoll, och är ordförande i styrgruppen. Samarbetet har varit mycket gott. Resultaten från studien ligger till grund för avhandlingsarbeten för EG, LE och PM. Förväntat resultat / Betydelse Studien ger oss kunskap om tidiga faktorer som påverkar barns hälsa - inte bara medicinska, utan även psykosociala faktorer, liksom miljö- och kostfaktorer. Viktigt är att vi inhämtat bakgrundsuppgifterna före sjukdomsdebut. Studien belyser faktorer som har stor praktisk betydelse för information till föräldrar på mödra- och barnavårdscentraler. Vid den aktuella 4 1 2-årsuppföljningen fås ytterligare information om vilka faktorer under spädbarnstiden som befordrar hälsa senare. Etisk prövning Studien är godkänd av etikprövningsnämnden 2000-12-20, diarienummer Ö 524-00 (Östra Sjukhuset, SU, Göteborg) Referenser [1]. Barker DJ. Intrauterine programming of coronary heart disease and stroke. Acta Paediatr Suppl. 1997;423:178-82. [2]. Alm B, Milerad J, Wennergren G, Skjaerven R, Øyen N, Norvenius G, et al. A case-control study of smoking and sudden infant death syndrome in the Scandinavian countries, 1992 to 1995. The Nordic Epidemiological SIDS Study. Arch Dis Child. 1998;78:329-34. [3]. Mitchell EA, Scragg R, Stewart AW, Becroft DM, Taylor BJ, Ford RP, et al. Results from the first year of the New Zealand cot death study. N Z Med J. 1991;104:71-6. [4]. Øyen N, Markestad T, Skjærven R, Irgens LM, Helweg K, Alm B, Wennergren G. Combined effects of sleeping position and prenatal risk factors in sudden infant death syndrome: The Nordic Epidemiologial SIDS Study. Pediatrics. 1997;100:613-21. [5]. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299:1259-60. [6]. Hesselmar B, Åberg N, Åberg B, Eriksson B, Björksten B. Does early exposure to cat or dog protect against later allergy development? Clin Exp Allergy. 1999;29:611-7. [7]. Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R, Niggemann B, Sommerfeld C, et al. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ 2001;322:390-5. [8]. Landgren M, Kjellman B, Gillberg C. Attention deficit disorder with developmental coordination disorders. Arch Dis Child. 1998;79:207-12.
[9]. Åberg N, Sundell J, B. E, Hesselmar B, Åberg B. Prevalence of allergic diseases in school children in relation to family history, upper respiratory infections, and residential charactersistics. Allergy. 1996;51:232-7. [10]. von Mutius E, Sherrill, D. L., Fritzsch, C., Martinez, F. D., Lebowitz, M. D. Air pollution and upper respiratory symptoms in children from East Germany. Eur Respir J. 1995;8:723-8. [11]. von Mutius E, Martinez, F. D., Fritzsch, C., Nicolai, T., Reitmeir, P., Thiemann, H. H. Skin test reactivity and number of siblings. BMJ. 1994;308:692-5. [12]. Strannegård Ö, Strannegård I-L. Varför ökar allergiprevalensen? Läkartidningen. 1999;96:4306-12. [13]. Goksör E, Åmark M, Alm B, Gustafsson PM, Wennergren G. Asthma symptoms in early childhood - what happens then? Acta Paediatr. 2006;95:471-8. [14]. Goksör E, Åmark M, Alm B, Gustafsson PM, Wennergren G. The impact of preand post-natal smoke exposure on future asthma and bronchial hyper-responsiveness Acta Paediatr. 2007;96:1030-35. [15]. Alm B, Wennergren G, Erdes L, Möllborg P, Pettersson R, Åberg N, Norvenius G. Föräldrar har tagit till sig råden för att förebygga plötslig spädbarnsdöd. Läkartidningen. 2004;101:1268-70. [16]. Alm B, Möllborg P, Erdes L, Pettersson R, Åberg N, Norvenius SG, Wennergren G. Luftrörsobstruktiva besvär och eksem oväntat vanligt hos svenska spädbarn. Intressanta fynd i enkätstudie om kost- och levnadsvanor hos småbarn. Läkartidningen. 2005;102:472-4. [17]. Alm B, Möllborg P, Erdes L, Pettersson R, Åberg N, Norvenius G, Wennergren G. SIDS risk factors and factors associated with prone sleeping in Sweden. Arch Dis Child. 2006;91:915-9. [18]. Alm B, Erdes L, Möllborg P, Pettersson R, Norvenius G, Åberg N, Wennergren G. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics. 2007; In press. [19]. Marra F, Lynd L, Coombes M, Richardson K, Legal M, Fitzgerald JM, et al. Does antibiotic exposure during infancy lead to development of asthma?: a systematic review and metaanalysis. Chest. 2006;129:610-8.