Blodet och immunsystemet en introduktion. VT2015 Hans Gyllenhammar
Betydelse Sjukdomar i blodbildande organ stora och/eller viktiga sjukdomsgrupper regionalt och globalt. Blodet som signal på andra sjukdomar något alla läkare i somatisk vård möter varje arbetsdag.
Målsättning Att alla skall ha tillräckliga kunskaper om blodets och immunsystemets sjukdomar för att kunna arbeta som AT-läkare. Försöka ge en inblick i en fascinerade medicinsk värld i snabb utveckling. Ge en struktur som kan fyllas med detaljer från litteraturen.
Litteraturförslag Akutkompendiet Fördjupning: http://www.accessmedicine.com.proxy.kib.ki.se/features.aspx
De viktigaste tillstånden Anemi Minskad erytrocytproduktion Bristanemier (järn, B12, folsyra) Sekundär anemi (iinflammationsanemi, andra sekundära anemier). Benmärgsdefekt (Myelodysplasi, leukemi, annan malignitet, aplastisk anemi) Ökad erytrocytnedbrytning Hemolytisk anemi (immunologisk, mekanisk, eryrocytdefekter, hypersplenism, kemisk) Blödning. Polycytemi Absolut (Primära: Polycytemia vera, hereditära polycytemier,. Sekundära: sekundär polycytemi) Relativ (Mb. Gaisböck) Granulocytopeni Minskad produktion (benmärgsskada/sjukdom) Ökad destruktion (immunologisk, hypersplenism) Funktionell (sekundär till infektion) Granulocytos Reaktiv (infektion, inflammation, stress. läkemedel) Leukemi Polycytemia vera Trombocytopeni Minskad produktion (benmärgspåverkan) Ökad destruktion (Immunologisk, hypersplenism, konsumtion) Skenbar (Pseudopolycytemi cellräknaren luras av trombocytaggregat.) Trombocytos Reaktiv (infektion, inflammation) Primär (polycytemi, essentiell trombocytos) Lymfsystemet: Lymfkörtelförstoring, splenomegali, asplenism. Primära immunbrister Sekundära immundefekter (leukemi, infektion) Lymfom och myelom.
Anemi WHO definitionen: Män Hb < 130 g/l Kvinnor Hb <120 g/l.
Utredning av anemi Anamnes Hereditet, ursprung Tidigare och nuvarande sjukdomar? Läkemedel, tidigare behandlingar? Diet? Viktnedgång? GI-besvär? Infektioner? Blodförlust? Symtom? Status Slemhinnor, sclerae. Lymfkörtlar och mjältstorlek? Hjärtfrekvens, blåsljud, blodtryck Hud (petechier, echymoser, icterus, cyanos)
Utredning av anemi Om mild till måttlig anemi börja alltid med MCV (Dvs i praktiken blodstatus = Hb, MCV, MCH, MCHC, LPK, TPK) och retikulocyter. Om mikrocytär: Utred för järnbrist (retikulocyter låga). Om inte järnbrist utred för thalassemi (retikulocyter höga). Om normocytär: Utred i första hand för sekundär anemi. Om makrocytär: Utred för B12- och folsyra- brist (retikulocyter låga). Om inte brist utred för hemolytisk anemi (retikulocyter höga). Om inte utred för myelodysplasi eller andra orsaker.
Mikrocytära anemier Järnbristanemi Thalassemi I de flesta fall vid anemi innebär: Lågt MCV, låga retikulocyter = järnbristanemi. Lågt MCV, stegrade retikulocyter = thalassemi.
Järnbrist Absolut och Funktionell Vanligaste orsaken till anemi Nationellt & Internationellt
The role of hepcidin in iron metabolism. Goodnough L T et al. Blood 2010;116:4754-4761 2010 by American Society of Hematology
Utvecklingen av järnbrist Vid brist ( intag och/eller förlust): 1. Negativ järnbalans (depåjärn ned) 2. Järnbrist-erytropoes (utan anemi) 3. Järnbristanemi (med tomma järndepåer).
Funktionell järnbrist Järndepåerna fyllda men Cytokinpåslag (vanligen inflammation) hämmar utnyttjandet av järnet via hepcidin. Mekanismen för inflammationsanemi.
Järnbrist är ett symtom inte en sjukdom
Lab-utredning för att fastställa järnbristanemi Den vanligaste situationen Hb lågt. MCV lågt. Retikulocyter låga. P-ferritin lågt. = Järmbristanemi bevisad.
Lab-utredning för att fastställa funktionell järnbristanemi Den näst vanligaste situationen Hb lågt. MCV inom normalområdet eller lätt sänkt. Retikulocyter låga. P-ferritin normalt. =???.
Lab-utredning för att fastställa funktionell järnbristanemi Den näst vanligaste situationen Hb lågt. MCV inom normalområdet eller lätt sänkt. Retikulocyter låga. P-ferritin normalt. Transferrinmättnad låg. Hypokroma retikulocyter ökade. Ev. Kontroll av Löslig TfR (hög)/p-hepcidin = Funktionell järmbristanemi bevisad.
Arbiträra enheter Schematisk bild över utvecklingen av några viktiga variabler vid järnbristanemi MCV TF-mättnad Hb P-ferritin TF-receptor Järnförråd 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Veckor
Järnomsättning 1 mg/d för män, 1,4 mg/dag kvinnor. 1 ml blodförlust = 0,5 mg järn Under graviditet behövs 5-6 mg/dag. Järnupptag från tarmen och lagring/frisättning i depåer (makrofager) styrs av hepcidin. Ökat hepcidin minskat järnupptag och minskad frisättning från förråden.
Orsaker till järnbristanemi Dietär brist (ovanligt!). Minskat järnupptag (ovanligt!). Ökat behov av järn (graviditet). Ökad järnförlust (= blödning).
Järnbrist med anemi. Anemisymtom/tecken Bleka sclerae, hud Trötthet, ev symtom på nedsatt O2-transport Anemiblåsljud vid grav anemi. Andra symtom/tecken på järnbrist Munvinkelrhaggader Koilonychi = Skålformade naglar Plummer-Vinson PICA Restless legs Glossit (tveksamt) Samtliga dessa ovanliga idag.
RBC morfologi Anisocytos Mikrocytos Hypokromi Normokrom Hypokrom Normocytär Mikrocytär Källa: Lichtman Atlas of hematology
Mer lab - järnförråd Benmärg: Bilden visar ökade järnförråd. Vid järnbristanemi ser man inget färgbart järn till skillnad från funktionell järnbrist. Andra tillstånd med negativ järnfärgning (utan järnbrist): Polycytemia vera och ibland myelofibros.
Behandling järnbristanemi Perorala Järnsulfatheptahydrat: Duroferon Järnfumarat:Erco-Fer Ferroglycinsulfatkomplex:Niferex Alltid beredskap behandla anafylaktisk chock Vid parenteral järnterapi.
Behandling av järnbristanemi som alternativ till peroral behandling samt substitutionsbehandling vid funktionell järnbrist. Intravenöst Järnhydroxidsackaratkomplex:Venofer, järndextrankomplex: Cosmofer, Ferinject Järnisomaltos: Monofer
I extrema fall Erytrocytkoncentrat 1,4 mg järn/ ml erytrocyter
Sekundär anemi Kallas internationellt Anemia of Chronic Disease = ACD. Den näst vanligaste anemiformen. Sekundär till: inflammation (vanligast) dvs funktionell järnbrist. andra sjukdomar och mekanismer (hypothyreos mm.) Vanligen normocytär.
1. Minskad Fe-tillgång - Minskat upptag från tarmen - Minskad frisättning från MPS (RES) 2. Minskad erytrocytöverlevnad. 3. Hypoproliferativ erytropoes. - Minskat svar på EPO - (+ Minskad Fe-tillgång).
TNF-α IL-1β IFN-γ Minskat svar på EPO IL-6 Minskad tillgång på Fe genom uppreglering av hepcidin
Behandla grundåkomman Identifiera funktionell järnbrist I vissa fall i.v. Fe + erytropoetin I vissa fall erytrocyttransfusion (sällan) Låt patienten adaptera till realistiskt Hb I framtiden - hepcidinhämmare
Makrocytära anemier Alla megaloblastanemier är makrocytära men alla makrocytära anemier är inte megaloblastanemier. Makrocytära och megaloblastoida: Diff-diagnoser: B12 brist (= megalobastanemi) Perniciös anemi Malabsorption (IF-beroende eller tarm) Dietär Bandmask Folsyrabrist (= megaloblastanemi) Dietär Malabsorption Läkemedel (antifolater som Metothrexate) Ökad konsumtion (graviditet, hemolys, m.fl) Läkemedel (= megaloblastanemi; t.ex. hydroxyurea) Makrocytära utan att vara megaloblastoida: Alkoholism Hemolys MDS Leverskada Hypothyreos
Gemensamt för alla megaloblastanemier är defekt i DNA-syntesen. Detta märks först och mest i de snabbt delande cellerna i benmärgen.
Dagsbehov B12 Dagsbehov 1-3 µg. Förråd c.a. 2-3 mg (räcker 4 år om 0 i kosten!) Bildas bara av bakterier. Kostkällor: Animaliska produkter, inte frukt och grönsaker.
Omsättning i kroppen Absoberas dels passivt längs hela tunntarmen - men mycket ineffektivt. Dels aktivt i ileum. Kobalamin bundet till IF (intrinsic factor) från parietalcellerna. Kobalamin i gallan binds också till IF och reabsorberas i tarmen.
Folsyra Tetrahydrofolsyra (FH4) Di-och tetra-hydrofolater co-faktorer i många biologiska processer. Mest i grönsaker, lever och nötter. Behov c.a. 100 µg/dag. Förråd: 10 mg. = 3-4 månaders behov. Resorberas i tunntarmen både aktivt och passivt.
Perifert blod och benmärg Källa: Fauci postgraduate hematology
B12 eller folsyrabrist Liknande sjukdomsbild men bara B12-brist ger upphov till neuropati. Symtom: Anemisymtom (trötthet, frusen, dålig aptit). Slemhinnesymtom glossit, munvinkelrhagader, förstoppning eller diarrée, malabsorption. Infertilitet. Folsyrabrist hos mödrar under graviditet ökar risken för neurologiska missbildningar. Psykiatriska symtom B12-brist ger neuropati (kan komma före anemin). Hyperhomocystemin ger ökad risk för tromboembolisk sjukdom.
kliniska fynd Anemi kan vara mycket uttalad. Ineffektiv hematopoes med intramedullär hemolys. Mycket högt LDH, stegrat bilirubin och ofta lätt icterus. Makrocytär blodbild och megaloblaster i benmärgen. Neutropeni och hyperloberade granulocyter. Trombocytopeni. Atrofiska slemhinnor och glatt tunga. Tecken på neuropati;b12 brist; (symmetrisk förlust av vibrationssinne, senare sensibilitet)
Orsaker till brist av B12 Dietär (ovanligt) Perniciös anemi. Gastrektomi, protonpumpshämmare Annan malabsorption (t.ex. celiaki, Mb Crohn) Ökad konsumtion (bandmask, blind loop). Folsyra Dietär. Malabsorption. Vissa läkemedel (t.ex. metotrexat)
Perniciös anemi Vanligaste orsaken till B12 brist i Sverige Autoimmun sjukdom antikroppar mot parietalceller (som finns i antrum och utsöndrar syra och intrinsic factor (IF)). Ofta också andra autoimmuna sjukdomar (thyreoidea, typ-1 diabetes m.fl.). Utvecklas långsamt och debuterar ofta efter 40 åå. Atrofisk gastrit först försvinner syrasekretionen och sedan IF. Risken för ventrikelcancer fördubblad.
Diagnos av anemi vid B12 eller folsyrabrist Lågt Hb (kan vara lätt sänkt eller mycket lågt) MCV högt. MCH och MCHC normala eller lätt förhöjda. Ofta lätt-måttlig neutropeni och trombocytopeni. Låga retikulocyter men också sänkt haptoglobin och lätt stegrat bilirubin. Högt LDH.
Diagnos: B12-brist A) Påvisa brist : P-B12 P-metylmalonat (MMA) och P-homocystein. B) Förklara varför brist på B12: P-Gastrin (stegrat) och P-pepsinogen (sänkt) (speglar den atrofiska gastriten) Transglutaminasantikroppar (celiaki) och/eller Parietalcellsantikroppar (perniciosa) (Shillingtest ) Gastroskopi. Benmärgsprov kan ibland vara motiverat inte specifikt men som diff-diagnos. Positivt behandlingssvar (retikulocytos inom ngr. dagar)
Diagnos folsyrabrist A) Påvisa brist: P-folat (ery-folat) P- homocystein. B) Förklara orsaken till bristen: Kostanamnes och ev. GI-utredning.
Behandling: B12-brist Tillför B12 I.m. injektion eller P.O. tabletter Folsyrabrist P.O. tabletter
Hemolytiska anemier Gemensamt: Minskar erytrocytens överlevnad i blodbanan (normalt 120 dagar). Intravaskulär hemolys: Hemolysen sker i blodbanan t.ex. vid drunkning, vid transfusion av inkompatibelt blod eller vid mikrovaskulär hemolys. Extravaskulär hemolys: Sker i retikuloendotheliala systemet (främst mjälten). T.ex. vid hypersplenism, det vanliga vid immunmedierad hemolys. Intramedullär hemolys = ineffektiv hematopoes t.ex. vid B12-brist.
Hemolytiska anemier Orsaker som förvärvats och inte är defekter i den röda blodkroppen: Immunologisk: Varma antikroppar (IgG, det vanligaste) Kalla antikroppar (IgM, aktiva vid <37oC) Mekanisk destruktion av erytrocyter: Hypersplenism. Mikrovaskulär (t.ex. DIC, TTP), eller klaffprotes. Marschhemglobinuri. Osmotisk (drunkningstillbud). Förvärvade membrandefekter: Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). Infektioner: T.ex. Malaria. Medfödda defekter i erytrocyterna: Membrandefekter (hereditär sfärocytos, elliprocytos, poikilocytos) Hemoglobindefekter (thalassemi, sickle-cell anemi). Enzymdefekter (Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist). Läkemedelsutlösta
Diagnos av hemolys Anemin kan vara mild men också mycket uttalad. Balans mellan destruktionen och benmärgens kapacitet. Kliniskt kan man se: A) Icterus. B) Splenomegali. C) Allmänna anemisymtom. D) Mörkfärgad urin (hemoglobinuri = intravasal hemolys). Lab: Blodstatus ofta lätt till måttlig makrocytos utom vid hemoglobinopathier. Hb kan vara nästan normalt till mycket lågt. Retikulocyter stegrade om benmärgen är välfungerande. LDH stegrat ibland mycket högt. P-haptoglobin mycket lågt. Stegrat okonjugerat bilirubin. DAT (direkt antiglobulintest, tidigare Coombs prov) positivt om immunologisk genes. IAT
Autoimmun hemolytisk anemi Den vanligaste formen av hemolytisk anemi i Sverige. Antikroppar mot strukturer i erytrocytmembranet. Destruktion av erytrocyterna i: MPS (RES; främst mjälten) = extravaskulär hemolys. Ibland komplementaktivering och destruktion i blodbanan = intravasal hemolys.
Autoimmun hemolytisk anemi Orsaker: Primär / Ideopatisk utan känd koppling till annan sjukdom. Som delfenomen i autoimmun systemsjukdom t.ex. SLE. Kopplad till malignitet främst lymfom och särskilt kronisk lymfatisk leukemi. Vanligen IgG antikroppar med temperaturoptimum vid 37 o C.
Autoimmun hemolytisk anemi Kan vara akut livshotande eller så mild att den är svår upptäcka. Vid akut hemolys: Akut till sjukhus. Behandling Prednisolon i hög dos. Ev erytrocyttransfusioner om mycket lågt Hb. Om inte hjälper: Splenektomi i vissa fall. Immunsuppression (Azathioprin eller cyklosporin) Högdos gammaglobulin.
Autoimmun hemolytisk anemi Köldantikroppar: Vanligen IgM. Ovanligt. Oftast relaterat till en ofta subklinisk lymfoproliferativ sjukdom. Ofta mild kräver ingen specifik terapi utom att undvika excessiv exponering för kyla. I mer uttalad fall immunsuppression, cytostatika och ev. behandling med CD20 antikroppar (rituximab).
Ärftliga anemier med hemolys Hemoglobinopatier Thalassemi Sickle cell anemi. Enzymdefekter G6PD Flera andra ovanliga.
Hemoglobinopatier β-thalassemi α-thalassemi δβ-thalassemi Hereditärt kvarstående fetalt hemoglobin Hemoblobinvarianter: HbS, C, E m.fl. Hb med ändrad syreaffinitet. Instabilt M.fl.
β- thalassemi den viktigaste
Thalassemi ett globalt problem 4,9 % av världens befolkning är anlagsbärare. 300 000 000 bär på anlaget. 307 000 barn föds varje år med thalassemi Flertal olika mutationer
β-thalassemi: Kliniska fenotyper Tyst Bärare med normal fenotyp. Kräver DNA-test för analys. Trait Lätt anemi med lågt MCV. Intermedia Sen debut (>2 åå) Måttlig anemi (Hb 70-100) Sällan transfusioner. Major Diagnos före 2 åå. Svår anemi (Hb <70) Livslångt tranfusionsbehov.
Klinik β-thalassemia minor Mikrocytär, hypokrom anemi. Inga symtom. Utredning: Familjeanamnes. Uteslut järnbristanemi. Hb-elektrofores ger diagnos för det mesta. Behandling i princip ingen. Prevention rådgivning viktigt!
Klinik β-thalassemia major Svår hypokrom, mikrocytär anemi. Förstoring av lever och mjälte. Försämrad tillväxt. Skelettförändringar. Diagnos: Blodstatus. Hb-elektrofores. DNA-studier. Behandling: Regelbundna transfusioner. Järnchelering. Splenectomi. Benmärgstransplantation (allogen). Genterapi kanske kommer. Familjerådgivning viktigt.
Sickle-cell anemi Också lokaliserad efter förekomst av malaria. Mutation i β-globin genen ger HbS. HbS (α 2 β 2 Glu Val ) Vid hypoxi polymeriserar HbS och ger små, dåligt formbara sickle celler. De förstörs i förtid i MPS (=hemolys) och i episoder försämrar de den mikrovaskulära cirkulationen = smärta med ischemi och I värsta fall infarkt i de drabbade organen.
Sickle cell anemi - symtom Anemisymtom Mikroinfarkter bl.a. I mjälten som atrofierar. Smärtor I episoder thorax, buk, extremiteter. Stroke. Tecken på hemolys. Ökad infektionsbenägenhet.
Sickle cell anemi Diagnos: Blodutsryk, Hb-elektrofores och gentypning. Behandling av akut sickle-kris: Målsättning = minska sicklingen och förbättra blodflödet. Vätska parenteralt. Syrgas. Antibiotika vid misstanke om infektion. Analgetika mot smärtorna. För att förebygga kriser: Hydroxyurea. I tidig barndom ev. Allogen benmärgstransplantation.
ITP Ideopatisk trombocytopen purpura. Akut (främst barn) och kronisk form. Kan komma efter infektioner (akut ITP). Kan förekomma vid HIV (kontrollera alltid). Ofta snabb debut (dagar) med: Petechier Näsblod Ev större blödningar. Lab: Ofta uttalad trombocytopeni. Normala värden för övrigt.
ITP Antikroppar mot ytstrukturer på trombocyter. Skilj från pseudotrombocytopeni där trombocyterna aggegerar i provröret. Viktig felkälla. Tag då om prov i citratrör. Diagnos: Sjukdoms och lab-bild + benmärgsprov. Man kan mäta trombocytbundna antikroppar men negativt prov utesluter inte ITP.
ITP Behandling: Steroider prednisolon 2 mg/kg. Trombocyttransfusion kan ges vid hotande större blödning men mycket kort effekt. Högdos gammaglobulin (IVIG). Splenektomi. Anti CD20-antikropp (Rituximab) i vissa refraktära fall. Annan immunsuppression. TPO-receptor agonister (i mycket utvalda refraktära fall).