Fanconianemi Dyskeratosis congenita

Transkript

1 Aplastiska anemier Enstaka cell- linje Pancytopeni TEC Diamond Blackfan anemi Dyserytropoetiska anemier Pearsons syndrom Fanconianemi Dyskeratosis congenita Amegakaryocytisk trombocytopeni (c-mpl- mutation) T A R (c-mpl-signaldefekt) Aplastisk Anemi Idiopatisk (70%) Sekundär (läkemedel, infektion) Kostmann / SCN Shwachman-Diamond Myelodysplastiskt syndrom / RC Leukemi Paroxysmal nocturn hemoglobinuri

2 Aplastiska anemier Enstaka cell- linje Pancytopeni TEC Diamond Blackfan anemi Dyserytropoetiska anemier Pearsons syndrom Fanconianemi Dyskeratosis congenita Amegakaryocytisk trombocytopeni (c-mpl- mutation) T A R (c-mpl-signaldefekt) Aplastisk Anemi Idiopatisk (70%) Sekundär (läkemedel, infektion) Kostmann / SCN Shwachman-Diamond Myelodysplastiskt syndrom / RC Leukemi Paroxysmal Nocturn Hemoglobinuri PNH

3

4 Aplastiska anemier Enstaka cell- linje Pancytopeni TEC Diamond Blackfan anemi Dyserytropoetiska anemier Pearsons syndrom Fanconianemi Dyskeratosis congenita Amegakaryocytisk trombocytopeni (c-mpl- mutation) T A R (c-mpl-signaldefekt) Aplastisk Anemi Idiopatisk (70%) Sekundär (läkemedel, infektion) Kostmann / SCN Shwachman-Diamond Myelodysplastiskt syndrom / RC Leukemi Paroxysmal nocturn hemoglobinuri

5 Svår aplastisk anemi - kriterier Cellularitet < 25% på benmärgssnitt Och 2 av nedanstående: Granulocyter < 0.5 x 10(9)/l TPK < 20 x 10(9)/l Reticulocyter < 40 x 10(9)/l Mycket svår AA granulocyter < 0.2 x 10(9)/l

6 Aplastisk anemi - patofysiologi Autoimmun mekanism med okänd trigger T-celler frisätter TNF och IFN-gamma IFN-gamma och TNF hämmar hematopoesens mitotiska aktivitet och ökar FasR uttryck Cytotoxiska T-celler expanderar via eget IL-2 Ökat FasR-uttryck och aktivering av FasR via FAS-liganden på T-lymfocyter leder till apoptos

7 PNH Förvärvad klonal PIG-A mutation =>> defekt i ankarproteinet GPI och reduktion av membranproteiner =>> ger selektiv fördel åt klon (escape?) Komplementreglerande DAF (CD55) och MIRL (CD59) reducerade =>> komplementmedierad intravaskulär hemolys Hyperkoagulabilitet Märgsvikt AML MDS

8 PNH Behandling Konservativ - folat Trombosprofylax v b vid klon>50% (>20%?) av granulocyterna ATG/ Cyclosporin vid AA Ecluzimab humaniserd monoclonal anti-c5 (3 mkr/år/vuxen) SCT vid SAA

9 Aplastiska anemier Enstaka cell- linje Pancytopeni TEC Diamond Blackfan anemi Dyserytropoetiska anemier Pearsons syndrom Fanconianemi Dyskeratosis congenita Amegakaryocytisk trombocytopeni (c-mpl- mutation) T A R (c-mpl-signaldefekt) Aplastisk Anemi Idiopatisk (70%) Sekundär (läkemedel, infektion) Kostmann / SCN Shwachman-Diamond Myelodysplastiskt syndrom / RC Leukemi Paroxysmal nocturn hemoglobinuri

10 Dyskeratosis congenita Ectodermal dysplasi med abnorm pigmentering nageldystrofi leukoplakier tårkanalstenos håravfall mental retardation karies A A hos c:a 50% lungfibros cancer Debut vid median 7 åå Korta telomerer pga defekt telomerasaktivitet AA behandling med anabola steroider, G-CSF SCT kontroversiellt pga hög dödlighet i lungkomplikationer. Kort telomerlängd hos givare?. SCT ev endast med syskongivare och reducerad konditionering.

11 Dyskeratosis congenita Vanligen X-bunden Mutation i DKC1 som kodar för dyskerin - ett ribonucleoprotein associerat till telomeraskomplexet. Även en autosomal dominant form med mutation i TERC (telomerasets RNA-del) kan debutera med AA Refraktär? AA utan dyskeratos kan också orsakas av mutation i TERT (Telomeras reverse transcriptas) och TINF2 i shelterin telomere protection complex (vardera hos 5% av patienter med SAA?)

12

13

14 Utredning av SAA Anamnes - genes? Transfusionsbehov Status - stigmata? SDS? DBA? Fanconi? Dyskeratosis cong? Amega? Blodstatus med MCV MCH reticulocyter TPK Fetalt Hb B12 folsyra Lever- njurstatus pancreasfunkion (f-elastas) Dubbla benbiopsier cellularitet? lymfom? MDS? FACS benmärg - klonala sjukdomar Cytogenetik FISH- uteslut leukemi MDS Kromosombrottsstest - Uteslut Fanconianemi FACS för CD55 CD 59 på granulocyter PNH? Elfores/ Immunglobuliner ANA DAT Bred serologi för Parvo Herpesgruppen Hepatit ABC HLA typning av familjen + sökning MUD vb

15 Behandling av SAA hos barn / ungdomar 1) SCT om HLA identisk syskongivare konditionering med cyklofosfamid + ATG 2) ATG + CyA utan SCT om HLA-id syskongivare saknas 3) Om non-responder på 2) =>> obesläktad givare (MUD)- SCT Konditionering som ovan med tillägg av fludarabin eller TBI 2-6 Gy

16 Resultat immunsuppressiv beh av SAA Långtidsöverlevnad på 80% hos barn i flera översikter. 1/3 relapsar inom 2 år 5-15 % utvecklar MDS eller AML på sikt PNH -kloner kan förekomma både vid diagnos och efter behandling

17 SAA beh med SCT Över 90% survival vid syskon SCT Numera allt bättre överlevnad med HLA matchad obesläktad givare > 80%. Även framgångar med obesläktad cord blood (Chan AW, Texas) och dubbel cord (Ruggeri A, Paris) >75% survival, med intensifierad Flu / CY /ATG / TBI konditionering

18 Kennedy-Nasser A et al. Biol of Blood and Bone Marrow Transpl 2006

19 1,0 0,9 Sibling n=14, 93% Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Barn <18 år MUD n=15, 73% HSCT ,1 0, Years

20 1,0 0,9 MUD n=9, 100% Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Barn <18 år MUD n=6, 33% 0,1 0, Years

21

22 KUTER D ET AL. LANCET, FEB 2008; 371: ROMIPLOSTIN S.C 1 gång/ v VID KRON ITP, VUXNA