Myelodysplastiskt syndrom och myeloproliferativa sjukdomar hos barn

Transkript

1 Myelodysplastiskt syndrom och myeloproliferativa sjukdomar hos barn Utbildningsdag icke malign hematologi 1 februari 2007, Stockholm AN Békássy Lund & Henrik Hasle, Aarhus 1

2 Pediatric MDS & MPD Copyright 2003 da 1ª edição Lemar - Livraria Editora Marina e Tecmedd Editora. ISBN: Henrik Hasle Skejby Hospital, Aarhus-Denmark Luiz Fernando Lopes 2 Hospital do Câncer - São Paulo, Brazil

3 European Working Group of MDS in Childhood EWOG-MDS NOPHO morfologiskt referens center Odense Gitte Kerndrup Studie/data center Freiburg. Charlotte Niemeyer, Peter Noëllke 3

4 Pediatriskt syn på WHO klassifikation MDS Diagnos, Epidemiologi, Klassifikation & Behandling Down syndromets sjukdomar JMML diagnos MDS vs. AML RC vs. icke-klonala tillstånd Behandlingsoptioner Behandlingsresultat Barn- och UngdomsSjukhuset i Lund Interior Ljusgården 4

5 Minimala diagnostiska kriterier för MDS hos barn Åtminstone 2 av följande: Bestående oförklarlig cytopeni Längden ej definierad, men åtminstone 1 månad Åtminstone bilinear myelodysplasi Minimal dysplasi definieras som åtminstone 10 % i WHO klassifikation - föga tillämpbart för barn med påfallande dysplasi vid reaktiva tillstånd och MDS debut med diskret dysplasi. Dysplasi utgör följaktligen ingen obligatorisk kännetäcken Förvärvade klonala cytogenetiska avvikelser Ökad blastfrekvens ( 5%) Obligatorisk avsaknad av AML cytogenetiska avvikelser Fanconis anemi utesluten Leukemia 2003;17:

6 Diagnostic delay in childhood MDS and JMML Retrospective data, Denmark median range Days from.. First symptom to admission First admission to diagnosis remained undiagnosed in 25% 6

7 The FAB Classification French American British Co-operative Group PB Bennett et al. Br J Haematol 1982; 51: BM AML blasts >30% RAEB-T blasts >5% or blasts >20% CMML monocytes >1x10 9 blasts <20% RAEB blasts >1% or blasts >5% RA blasts <1% and blasts <5% RARS ringsideroblasts >15% 7

8 WHO classification of hematologic malignancies Jaffe et al (eds) IARC 2001 Incorporate cytogenetics Redefine AML blast threshold to 20% 8

9 MDS hos barn och vuxna BARN VUXNA Incidens /million 2 40 FAB grupp RARS <2% RARS 25% Associerade abnorm. 1/3 <5% Cytogenetiska abnorm. 60% 40% -7/7q 30-40% 10% -5/5q- 1-2% 20% Behandlingsintention kurativ palliativ 9

10 WHO klassifikation: relevant för barn??? JMML includerad Blaster > 20% innebär AML RA med/utan ringsideroblaster RC med multilinear dysplasi RAEB 5q- syndrom MDS icke närmare kategoriserad Down syndrom 10

11 I. Myelodysplastiska/Myeloproliferativa Sjukdomar Juvenil myelomonocyt leukemi (JMML) II. Down Syndroms (DS) Sjukdomar Transient abnormal myelopoes (TAM) Myeloid leukemi hos DS III. Myelodysplastiskt Syndrom (MDS) Refraktär cytopeni (RC) (PB blaster <2% och BM blaster <5%) Refraktär anemi med blast-excess (RAEB) (PB blasts 2-19% or BM blasts 5-19%) RAEB in transformation (RAEB-T) (PB or BM blasts 20-29%) 11

12 Transient abnormal myelopoes (TAM) transient myeloproliferative disorder (TMD) transient leukemia Så många som 10% av nyfödda med DS Ökat antal B-Vita med blaster megakaryoblaster Drabbar selektivt de trisomiska cellerna undantagsvis spädbarn med normal fenotyp Spontan remission inom tre månader Ingen kemoterapi indicerad Myeloid leukemi 1-3 år senare hos 25% 12

13 Myeloid leukemi hos Down syndrom Ålder 1-3 år Trombocytopeni, trisomy 8 Lågt antal blaster Megakaryoblaster (AML-M7) Gynnsamt kemoterapi svar Kliniska kännetäcken och kemoterapisvar oberoende av blastantalet Unique Myeloid leukemia of Down syndrome 13

14 JMML Reviderade diagnostiska kriterier 14

15 15

16 16

17 17

18 N o. DEPARTMENT OF PEDIATRICS AND ADOLESCENT MEDICINE, UNIVERSITY OF FREIBURG, GERMANY Pediatric Hematology and Oncology Medical Director: Professor C.M. Niemeyer, M.D. Hematology Research Laboratory Mathildenstrasse Freiburg Germany Secretary : / Fax: Patient floor: Laboratory 1: Switchboard: Laboratory 2: mds@kikli.ukl.uni-freiburg.de Date: Growth factor BFU- E CFU GM CFU - GEMM 1 none none 0 18±2 0 3 Epo 2 U/ml Day 0 10±2 14±2 0 4 GM CSF 0,01 ng/ml 0 10±2 0 5 GM CSF 0,04 ng/ml 0 12±0 0 6 GM CSF 0,16 ng/ml 0 28±4 0 7 GM CSF 1 ng/ml 0 36± GM CSF 5 ng/ml 0 26± GM CSF 10 ng/ml 0 126±6 0 Comment: Spontaneous growth. GM-CSF hypersensitivity. PROF C. Niemeyer, M.D. Medical Director 18

19 JMML liknande tillstånd hos Noonan syndrom Mutation i PTPN11 arvsanslaget orsakar Noonan syndrom, en utvecklingsanomali som kännetecknas av dysmorfa ansiktsdrag, tillväxthämning och hjärtsjukdom. Ett fåtal NS patienter utvecklar JMML-liknande tillstånd som spontant remitterar Fördelning av mutationer i PTPN11 hos enskilda NS, NS med JMML-liknande tillstånd och JMML med somatisk PTPN11 mutation visar specificitet med mycket litet överlappande i berörda mutationer. 19

20 Noonans syndrom Socialstyrelsen klassificerar sin utgivning i olika dokumenttyper. Detta är en kunskapsöversikt. Det innebär att rapporten baseras på vetenskap och/eller beprövad erfarenhet. Kunskapsöversikter ska bland annat kunna ge stöd för en kunskapsbaserad vård och behandling, metodutveckling och annat förbättringsarbete, stimulera och underlätta kvalitetsuppföljning, och/eller belysa fördelningsmässiga effekter. Socialstyrelsen svarar för innehåll och slutsatser. 20

21 Differentialdiagnos vid JMML Metabolrubbningar Immunbrist Infektion Cytomegalovirus Epstein-Barr virus Human herpes virus 6 Parvovirus B19 21

22 AML och MDS progressionshastighet AML Blast antal MDS med högt blastantal/ MDS-relaterad AML AML tröskeln MDS Tid 22

23 AML definition utifrån blastfrekvensen Blast antal AML tröskeln 30% FAB 25% CCG 20% WHO 23

24 Monosomy 7 som tecken på MDS? Survival in RAEB and RAEB-T - MRC 10 and 12 Webb et al. Br J Haematol 2002; 117: 33 24

25 Hur att särskilja höggradigt MDS från AML BM blaster MDS: < 30 % AML: > 30% Karyotyp MDS: -7, 5q-, +8 AML: t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11) Immunfenotyp? Tid tills progression Upprepade BM undersökningar Klinisk debut Högt antal B-Vita, CNS engagemang, organinfiltration sällsynt vid MDS 25

26 Algoritm för att särskilja MDS från AML AML t(8;21), t(15;17) inv(16) t(9:11) -7 Blast > 30% BM blast < 20% B-Vita > Organomegaly Upprepa BM efter 2 veckor MDS 26

27 Fördelning av blastantalet BM AML-BFM EWOG-MDS blastfrekvens N=1203 N=179 < 5% % % % % % % 43 27

28 Myeloid Neoplasi och Blastantalet 100 % de novo AML MDS : uteslutningsvägen AML specifika translokationer Snabb progress Leukemisk debut 30 % 20 % RAEB-T MDS 28

29 Att särskilja AML från MDS Konklusioner Blastantalet viktgt men ej tillräkligt Blastantalet räknas ej hos DS Kombinera klinisk debut, morfologi, immunofenotyp och cytogenetik Klinisk debut Morfologi Slutgiltig diagnos Immunfenotyp Cytogenetik Molekulär biologi 29

30 Refraktär cytopeni ersätter refraktär anemi Hematologiska fynd hos 67 barn med RC Anemi (Hb <10 g/dl) hos 56%, MCV högt hos 75% WBC (10 9 /L) n=65 x=3.6 ANC (10 9 /L) n=63 x=0.9 Hb (g/100ml) n=64 x=9.5 Reti (%) n=42 x=1.0 Platelets (10 9 /L) n=65 x=65 MCV (fl) n=52 x=98 HbF (%) n=28 x= Kardos et al. Blood 2003;102;

31 Dysplastic features in MDS Cantù-Rajnoldi et al. Ann Hematol 2005, 84: Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic syndromes: experience from the morphology group of the European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS) 31

32 Hypoplastiskt MDS (normal karyotyp) Aplastisk Anemi BM-svikt Konstitutionella Syndrom 32

33 MDS vs. Aplastisk anemi BM biopsi avgörande Reguljär hematopoetisk topografi avbryten, vänsterförskjuten erythropoes i klungor (clustering), dysplastiska megakaryocyter och märgfibros MCV oftast högre hos MDS än hos AA Klonala kromosomala avvikelser NRAS mutationer eller p53 överuttryck = MDS markörer Cantù-Rajnoldi et al. Ann Hematol

34 Tcell receptor Vα and β chain Polymorphisms within the complementarity-determining region (CDR3) of the variable beta chain (Vβ) of the T-cell receptor have been utilized for the study of immune mechanisms in AA. TCR Vβ CDR3 is a non-germline encoded hypervariable region directly related to T-cell recognition of specific peptides in the appropriate human leukocyte antigen (HLA) context. Restriction to one or a few CDR3 size peaks, specific for certain specific clonotypes (skewing) of the T-cell Vβ spectrum was found in SAA patients. In healthy donor controls this skewing pattern was not observed. This provides a so-called molecular signature of auto-immunity in AA 34

35 Clinical Trial Protocol EWOG-MDS RC IST 2006 TCR Vβ Repertoire Analysis and PNH clones in Children with Refractory Cytopenia (RC) An open non-randomised multi-center prospective study Concept Principal Investigator: Marry M. van den Heuvel-Eibrink, MD PhD Sophia Children s Hospital Room Sp 2568 Dr. Molewaterplein GJ Rotterdam The Netherlands Regional Coordinator Henrik Hasle, MD, Department of Pediatrics, Skejby Hospital, DK-8200 Aarhus N, Denmark. hasle@dadlnet.dk fax: phone:

36 The aim of the EWOG-MDS study 1. To find a rational for the idea that IST is a reasonable therapeutic option in children with SAA and (hypoplastic) MDS, based on the biology of the disease. 2. To identify pediatric VSAA and (hypoplastic) MDS patients that may benefit from up-front IST by molecular TCR Vβ sequencing. 3. To investigate the incidence of TCR Vβ repertoire skewing in pediatric SAA and MDS patients, and to investigate the discriminative value of this molecular tool. 4. To provide a molecular tool for determining response after IST in hypoplastic MDS and SAA. 5. To investigate which is the best compartment to investigate the TCR Vβ analysis (PB or BM) and to study which T-cell subtypes are responsible for this oligoclonality. 36

37 MDS hos konstitutionella BM sviktare Fanconis Anemi, Shwachman Diamond syndrom, Dyskeratosis congenita, Congenital neutropeni, Diamond Blackfan anemi Ökad blastfrekvens i benmärgen Persisterande klonala kromosomavvikelser Benmärgen hypercellulär medan persisterande cytopeni består 37

38 Incidens av hematologiska och icke-hematologiska maligniteter hos patienter med kongenitala benmärgssvikt syndrom Incidence (% of total cohort) Age at the time of MDS/AML hematological malignancy non-hematol. malignancy FA 7-15% 5-9% median yrs D/C 2.7% 8.8% 10, 22, 27 & 29 yrs SCN (Kostman) Cyclic neutropenia 6% - median 8-13 yrs 0% - - SDS 5-33% - median yrs DBA 0%-5.2% % median 22 yrs 38

39 MDS versus icke klonala rubbningar Infectioner som efterliknar MDS parvovirus, HIV, CMV, EBV Vitamin B12 brist Läkemedelsbehadling valproat acid Reumatoid artrit Pearson syndrom (dysplastisk BM med vakuolisering) Macrofag aktivering syndrom (t.ex. Griscelli) 39

40 Clinical Trial Protocol EWOG-MDS 2006 Prospective non randomized multicenter study for epidemiology and characterization of Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML) in childhood Final Version Coordinating Investigator: Prof. Dr. Charlotte Niemeyer Department of Pediatrics and Adolescent Medicine Division of Pediatric Hematology and Oncology University of Freiburg Mathildenstr Freiburg Germany Regional Coordinator Henrik Hasle, MD, Department of Pediatrics, Skejby Hospital, DK-8200 Aarhus N, Denmark. hasle@dadlnet.dk fax: phone:

41 Algorithm for management of refractory cytopenia in the absence of monosomy 7, 7q- abnormality or complex karyotypes All karyotypes with the exception of monosomy 7, 7q- abnormality or 3 chromosomal abnormalities No transfusion and ANC >1000/µL Transfusion dependent or ANC < 1000/µL MFD watch and wait SCT SCT IST 41

42 BEHANDLING Myeloablativ HSCT är behandlingsval för JMML och MDS Undantag: t(8;21), inv(16), t(15;17), Down syndrom Noonan syndrom (RC normal karyotyp) 42

43 Prospective study on allogeneic stem cell transplantation for pediatric patients with MDS and JMML with BuCyMel Days before Tx Busulfan 4 mg/kg/day n n n n Cyclophosphamide 60 mg/kg/day n n Melphalan 140 mg/m 2 /day n Stem cell infusion 43

44 EWOG-MDS 97: Survival, Relapse Incidence, Transplant-Related Mortality in JMML 1.0 PROBABILITY (95% CI) SURV = 64% (54-74) N=100 EFS = 52% (42-62) RI = 35% (27-46) TRM = 13% (8-22) YEARS AFTER TRANSPLANTATION Median observation time of patients alive: 40 months (6-144) 44 Locatelli et al., Blood :410

45 EWOG-MDS 97: Event-Free Survival and Transplant-Related Mortality by Donor in JMML 1.0 EFS 0.8 PROBABILITY (95%CI) TRM MFD = 55% (41-70) UD = 49% (35-63) P = N.S. UD = 16% (8-30) 0.0 MFD = 10% (5-24) YEARS AFTER TRANSPLANTATION 45 Locatelli et al., Blood :410

46 1.0 MDS Overall outcome Probability (%) EFS = 64% (50-77) TRM = 24% (13-35) Relapse = 14% (2-25) Months from transplantation 46

47 1.0 MDS Outcome by donor: EFS and TRM Probability (%) Sibling: EFS = 80% (64-96) Log-Rank P = MUD: EFS = 49% (29-68) MUD: TRM = 41% (22-59) Log-Rank P = Sibling: TRM = 7% (0-16) Months from transplantation 47

48 EFS prim. advanced MDS (Blasts >10%) AML-type therapy prior to SCT 1.0 EFS by prior therapy.8.6 P.4.2 AML-like chemotherapy, p=0.49 ± 0.19 N=33, 15 events No or Low-Dose treatment, p=0.41 ± 0.27 N=40, 17 events Log Rank: p=n.s years 8 48

49 Behanding av JMML Konklusioner HSCT förstahandsval, undantag Noonan Bättre överlevnad vid HSCT med BuCyMel EFS 55% med MFS EFS 49% med MUD Hög recidivrisk (25-30 %) Lågintensiv GvHD prophylax avgörande Intensiv chemotherapi behäftad med dåligt outcome Lågdos chemotherapy (6-MP, AraC, Hydroxyurea) möjligen indicerad 49

50 Behandling av primärt MDS Konklusioner HSCT är första behandlingsval (utom för AML cytogenetik) Överlevnaden bättre med HSCT efter BuCyMel EFS 71% för MFS EFS 53% för MUD Bättre EFS för RC och blastfrekvens <5% vid HSCT Blasfrekvensen före HSCT hos avancerat MDS icke är prediktiv för sannolikheten av EFS. Bevis saknas för att intensiv terapi före HSCT skulle föbättra utgången. 50

51 PH/O Teamet i LUND 51

52 The Ninth International Symposium on MDS Florence, Italy - May 16-19,