Akut myeloisk leukemi (AML) Historisk tillbakablick (I) Historisk tillbakablick (II) 1. Historik 2. Sjukdomen 3. Behandling 4. Prognos 5.

Transkript

1 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 1 Akut myeloisk leukemi (AML) 1. Historik 2. Sjukdomen 3. Behandling 4. Prognos 5. Framtid Historisk tillbakablick (I) 1845: Case of Hypertrohpy of the spleen and Liver in which Death took place from Suppuration of the Blood (John Bennett) 1870-t: Diagnostiken utvecklas (mikroskopi, färgningstekniker) 1900: Arsenik. Rtg-strålning. 1917: Leukemi - en smittsam infektionssjukdom 1940-talet: Kemoterapi - trevande försök AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 2 Historisk tillbakablick (II) 1948: Cytostatikainducerad (kortvarig) remission 1965: Kombinations-kemoterapi botar enstaka patienter 1970-talet: 1980-talet: 1990-talet: Modern cytarabin-baserad kombinationskemoterapi Benmärgstransplantation A-vitamin botar Akut Promyelocytleukemi Cytogenetikens genombrott AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 3

2 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 4 AML hos vuxna ( 18 år) Cirka 320 fall/år i Sverige oförändrad incidens Ålder 67 år (median) Män Kvinnor Andel AML av akuta leukemier hos vuxna (Sv. Leukemiregistret) AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 5 De novo AML (80%) Sekundär AML (20%) Mutagen exposition Cytostatika Joniserande strålning Hematopoetisk stamcellssjukdom TopoIIinhibitorer Alkylerare AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 6

3 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 7 AML - utgår (i de flesta fall) från den hematopoetiska stamcellen AML - patofysiologi Klonal proliferation av omogna hematopoetiska celler Ingen/ofullständig differentiering Defekt apoptos Den leukemiska klonen expanderar och trycker ned den normala hematopoesen AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 8 Hypothesis: AML is caused by two classes of cooperating mutations Class I mutations Confer proliferative and/or survival advantage, but do not affect differentiation Examples: BCR/ABL, TEL/PDGFβR AML AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 9 Class II mutations Serve primarily to impair hematopoietic differentiation and subsequent apoptosis Examples: AML1/ETO, PML/RARα, C/EBPα loss of function Proliferation and survival advantage Impaired differentiation

4 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 10 AML - klinisk bild Helt opåverkad till svårt sjuk patient! Allmänsymtom trötthet ( fatigue ) matleda viktnedgång feber Nattsvettningar Skelettsmärtor Infektioner (pga neutropeni m.m.) Blödningar (pga trbcpeni, trbcpati, defekt koagulation) Leukemiska hudinfiltrat AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 11 An otherwise healthy 36-year-old man presented with a 6-day history of bleeding gums and abdominal pain in the left upper quadrant Mani A and Lee D. N Engl J Med 2008;358:274 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 12

5 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 13 Klinisk bild Morfologi Diagnostik av akut leukemi Cytogenetik Immunfenotypning AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 14 AML AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 15

6 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 16 Immunfenotypning (flödescytometri) Skilja AML från ALL Hjälp vid subtypning av AML Fingeravtryck av AML-cellen för senare MRDdiagnostik Kromosomodling Metafaskromosomer 22 par + könskromosomer AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 17 AML - behandlingsmål Bot (el. åtminstone långvarig remission) Palliation cytostatika (tex lågdos cytosar eller hydrourea) och understödjande behandling enbart understödjande behandling AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 18

7 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 19 Akut Leukemi - kurativ behandling INDUKTION KOMPLIKATIONER RESISTENT LEUKEMI CR KONSOLI- DERING KOMPLIKATIONER ÅTERFALL BOT AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 20 Remissionsinducerade kombinationskemoterapi - golden standard Daunorubicin mg/m 2 i 3 dagar Cytarabin (ARA-C) mg/m 2 /d x i 7 dagar alt. 1-2 g/m 2 i 5 dagar AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 21

8 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 22 Grav neutropeni - infektioner Dag +15-märg AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 23 BM-prov d 21-28: Komplett remission! AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 24

9 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 25 Konsolidering SYFTE: Genom att eradikera kvarvarande tumörceller (minimal residual disease=mrd) minimera risken för recidiv. 2-3 intensiva cytostatikakurer eller allogen stamcellstransplantation (allosct) syskongivare obesläktad givare Riskadapterad konsolidering (<55-70 år) Låg recidivrisk: ej transplantation i CR1 Intermediär recidivrisk: allogen SCT om syskongivare* Hög recidivrisk: tidig allogen SCT* *50-60(70) år ev. mini-allosct AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 26 Allogen SCT + Effektiv behandling - minimerar risken för recidiv - Transplantationsrelaterad mortalitet - Transplantationsrelaterad morbiditet kortsiktig (infektioner, mucosit, organtox, akut GVHD) långsiktig (kronisk GVHD, organskada) AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 27

10 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 28 AML allogen SCT (n=103), Uppsalapat. transplanterade med syskondonator 1,8,6 Överlevna dl,4 CR1, n=62 CR2, n=41, Månader Understödjande behandling (I) God information, psykologiskt stöd Central venös infart Profylaktiska transfusioner med filtrerade blodprodukter erytrocytkoncentrat trombocytkoncentrat AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 29 Understödjande behandling (II) Förebygga infektioner hygienrutiner profylax antiviral antibakteriell? antifungal? Tidig, aggressiv diagnostik och behandling av infektioner AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 30

11 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 31 Behandlingsresultat vid AML INDUKTION MORTALITET: 5-15% CR: 60-80% RESISTENT LEUKEMI: 10-25% : KONSOLI- DERING KOMPLIKATIONER ÅTERFALL BOT: 5-80% Prognostiska faktorer - patientrelaterade Ålder Performance status AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 32 AML - overall survival in different age groups Total Överlevnad AML (n=1668) 1,0 0,9 0,8 0, år (n=113) år (n=101) år (n=214) år (n=346) år (n=514) 80+ år (n=380) 0,6 0,5 0,4 Cumulative Proportion Surviving 0,3 0,2 0,1 0, AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; Dagar 33

12 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 34 Performance status - overall survival 1,0 Total överlevnad AML efter funktionsstatus (n=1611) 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 PF 0 (n=237) PF I (n=588) PF II (n=383) PF III (n=258) PF IV (n=145) 0,4 Cumulative Proportion Surviving 0,3 0,2 0,1 0, Dagar Prognostiska faktorer - leukemirelaterade Sekundär AML (AML föregått av hematopoetisk stamcellssjukdom) Cytogenetik AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 35 Overall survival - de novo vs secondary AML 1,0 Total överlevnad AML, de novo vs sekundär 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 de novo (n=1215) sekundär (n=410) 0,4 Cumulative Proportion Surviving 0,3 0,2 0,1 0, Dagar AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 36

13 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 37 Cytogenetisk (klassisk) och prognos Lågrisk (cirka 10% av alla fall) t(15;17), inv(16), t(8;21) Intermediär (cirka 60%) normal karyotyp övriga förändringar Högrisk (cirka 30%) -5,-5q, -7, inv(3), -komplex karyotyp Cytogenetik - prognos Byrd et al, Blood AML patients AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 38 Nya molekylärgenetiska markörer FLT-ITD (fms-like tyrosine kinase internal tandem duplication) cirka 30% av alla AML sämre överlevnad, högre recidivrisk Nucleofosmin-1 (NPM-1) cirka 40% av alla AML kvinnor>män bättre prognos Övriga AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 39

14 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 40 Prognostiska faktorer - responsrelaterade >10% blaster dag 15 ( blastclearence ) Dåligt svar på första induktionskuren Ej komplett remission efter två induktionskurer MRD+ efter avslutad konsolidering? AML - sammanfattning Cirka hälften av alla yngre patienter botas med mkt intensiv cytostatikaterapi +/- allosct Endast en minoritet av äldre pat. botas, men många får några års sjukdomsfrihet Cytostatikatrapi vid AML ät toxisk och recidiv vanligt - stort behov av nya terapier AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 41 AML - utveckling Förfinad cyto-molekylärgenetisk diagnostik prognostisk information kan styra val av terapi i vissa fall MRD-diagnostik för att styra behandlingen Bättre resultat vid allogen stamcellstransplantation minitransplantation? Nya läkemedel på väg in AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 42

15 AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 43 Nya terapier (I) Differentierande terapier ATRA, Arsenik Nya cytostatika Asacytidin (Vidaza ) Cloforabin (Evoltra ) Målstyrd cytostatikabehandling Gemtuzumab ozogamicin (GO=Mylotarg ) Nya terapier (II) Tyrosinkinashämmare - hämmar störda signalsystem i leukemicellerna Immunoterapi vaccinationsstrategier IL2-histamin(Ceplane) AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 44 Svenska AML-gruppen Umeå Örebro Uppsala Stockholm Göteborg Linköping Lund AML-översikt_nov2011_MartinHöglund; 45