BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL AVSLAG

Transkript

1 BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL AVSLAG 1

2 ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV MYLOTARG Gemtuzumab ozogamicin är en monoklonal antikropp, som är cytotoxisk för den CD33-positiva humana leukemiska cellinjen HL-60. Den sökta indikationen var för reinduktionsbehandling av CD33-positiva patienter med akut myeloisk leukemi (AML) vid förstagångsrecidiv som inte är kandidater för andra intensiva reinduktionsbehandlingar med kemoterapi (till exempel Ara-C i högdos). Effekt Data om klinisk effekt som lades fram i denna ansökan baserades på öppna, icke jämförande studier. Den antileukemiska aktiviteten hos gemtuzumab ozogamicin observerades med fullständig svarsfrekvens (Complete Response, CR) hos 13 procent av patienterna med förstagångsrecidiv av AML efter behandling (fullständig svarsfrekvens utan total trombocytåterhämtning [Complete Response Platelets, CRp] observerades hos 13 procent av patienterna). Den remissionsfria överlevnaden var 6,4 månader för CR-patienter, konsolideringsbehandling inbegripet, och 3,8 månader för de CR-patienter som inte erhöll konsolidering. Medianvärdet för den totala överlevnaden, mätt som sekundär endpoint, var 4,8 månader för samtliga patienter (från 13,1 månader för CR-patienter och 9,7 månader för CRp-patienter till 2,8 månader för de patienter som inte uppfyllde kriterierna för CR/CRp). Överlevnaden var längre för de patienter som genomgick konsolideringsbehandling i form av hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) (10,3 18,1 månader) än för övriga patienter (1,3 11,5 månader). Sökanden tillhandahöll information för en jämförelse mellan effekten av gemtuzumab ozogamicin hos målpopulationen och de data som rapporterats i den vetenskapliga litteraturen. De metodologiska begränsningarna vid sådana historiska jämförelser beaktades. Säkerhet Vid de kliniska fas II-prövningarna var de vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 feber, frossa, illamående, kräkningar och trombocytopeni, och dessa observerades hos merparten av patienterna. De främsta säkerhetsfrågorna vid användning av gemtuzumab ozogamicin var svår och långvarig myelosuppression, infusionsrelaterade biverkningar (reversibla och behandlingsbara), hepatotoxicitet (reversibel) och venocklusiv sjukdom med hög dödlighet, framför allt då läkemedlet ges i kombination med HSCT. Bedömning av nytta/risk Utvecklandet av gemtuzumab ozogamicin för reinduktionsbehandling av CD33-positiva patienter med akut myeloisk leukemi vid förstagångsrecidiv som inte är kandidater för annan cytotoxisk kemoterapi baserades på tre kliniska prövningar bestående av en grupp vardera. Den primära endpointen var fullständigt svar, vilket definierades som inga tecken på kvarvarande tumör och hematologisk återhämtning inom en månad efter behandlingen med remissionsinduktion. En fullständig svarsfrekvens på 13 procent och en fullständig svarsfrekvens utan total trombocytåterhämtning på 13 procent observerades hos patienter med en medianålder på 61 år med förstagångsrecidiv som fick Mylotarg som enda läkemedel. De främsta begränsningarna för denna ansökan var den ringa andelen CR-patienter och bristen på tillförlitliga data om giltiga kliniska endpoints. Enligt CHMP:s riktlinjer borde dessutom denna ansökan ha baserats på data som genererats med hjälp av randomiserade och kontrollerade kliniska prövningar snarare än öppna, icke-jämförande studier. CHMP bekräftade bristen på vedertagna behandlingar av AML vid förstagångsrecidiv och svårigheterna att utföra randomiserade och kontrollerade prövningar på grund av avsaknaden av ett standardiserat jämförelseläkemedel. CHMP ansåg dock att den sökta indikationen avsåg en teoretisk situation där patienter med förstagångsrecidiv inte betraktades som kandidater för annan cytotoxisk kemoterapi. En randomiserad prövning mot undersökarens alternativ skulle alltid vara en möjlighet. Effekten av gemtuzumab ozogamicin jämfört med tillgängliga behandlingsalternativ kunde därför inte påvisas för behandling av AML-patienter med förstagångsrecidiv som inte är kandidater för annan cytotoxisk kemoterapi. De kliniska studier som lades fram innehöll inte tillräckligt med data för att 2

3 kunna bedöma den kliniska nyttan vid behandling med gemtuzumab ozogamicin för den sökta indikationen. Betydande identifierade risker vid användning av gemtuzumab ozogamicin var bland annat svår och långvarig myelosuppression, infusionsrelaterade biverkningar och hepatotoxicitet, inklusive irreversibel venocklusiv sjukdom med hög dödlighet, framför allt då läkemedlet ges i kombination med HSCT. Randomiserade fas III-prövningar för att utvärdera effekten och säkerheten hos gemtuzumab ozogamicin som antileukemiskt förstahandsläkemedel pågår. Baserat på ovanstående uppgifter ansåg CHMP att nytta/riskförhållandet för gemtuzumab ozogamicin vid reinduktionsbehandling av CD33-positiva patienter med akut myeloisk leukemi vid förstagångsrecidiv som inte är kandidater för andra intensiva reinduktionsbehandlingar med kemoterapi (till exempel Ara-C i högdos) inte är gynnsamt. Vid sitt möte i september 2007 antog CHMP ett yttrande där man slog fast att det övergripande nytta/riskförhållandet för Mylotarg vid reinduktionsbehandling av CD33-positiva patienter med akut myeloisk leukemi vid förstagångsrecidiv som inte är kandidater för andra intensiva reinduktionsbehandlingar med kemoterapi (till exempel Ara-C i högdos) var ogynnsamt och rekommenderade därför att läkemedlet inte skulle godkännas för försäljning. CHMP angav följande skäl till avslaget av godkännandet för försäljning: Endast en liten andel fullständiga svar observerades vid de kliniska prövningarna, och effekten när det gäller remissionens varaktighet, progressionsfri överlevnad och total överlevnad är svår att bestämma utan randomiserade och kontrollerade prövningar med gemtuzumab ozogamicin som enda läkemedel. Baserat på tillgängliga resultat för den kliniska effekten har den kliniska nyttan vid behandling med gemtuzumab ozogamicin inte fastställts för målpopulationen. Toxicitet vid behandling med gemtuzumab ozogamicin kan medföra svår och långvarig myelosuppression, infusionsrelaterade biverkningar, levertoxicitet och venocklusiv sjukdom. Den kliniska nyttan vid behandling med gemtuzumab ozogamicin har inte fastställts och därför kan inte nytta/riskförhållandet vid användning av gemtuzumab ozogamicin för den sökta indikationen betraktas som positivt. OMPRÖVNING Den 17 oktober 2007 ingav sökanden en skriftlig ansökan om omprövning, och utförliga skäl till omprövningsansökan lämnades in den 27 november Sökanden lade skriftligen och muntligen fram ytterligare en rad analyser av poolade data från de kliniska prövningarna, bland annat svarsanalyser, undergruppsanalyser och överlevnadsanalyser för censurering för ytterligare behandlingar. Sökanden angav att den observerade CR/CRp-frekvensen var gynnsam och tydde på klinisk förbättring, och hävdade att en randomiserad och kontrollerad prövning av Mylotarg som monoterapi inte har varit genomförbar för målindikationen. Sökanden ansåg att målpopulationen enligt definitionen i en reviderad indikation var adekvat representerad i de kliniska prövningarna och att säkerhets- och tolerabilitetsprofilen för dessa patienter var jämförbar med den som observerades för den totala populationen. Sökanden hävdade att av biverkningarna för gemtuzumab ozogamicin har infusionsrelaterade biverkningar, levertoxicitet och risken för venocklusiv sjukdom bekräftats och kan lindras genom förebyggande åtgärder, till exempel användning av kortikosteroider för infusionsrelaterat syndrom liksom vid andra behandlingar med monoklonala antikroppar, genom att undvika behandling med gemtuzumab ozogamicin hos de patienter som tidigare genomgått transplantation eller leversjukdom och genom att vidta försiktighet vid samtidig användning av hepatotoxiska läkemedel. Dessutom menade sökanden att några av de fördelaktiga aspekterna av säkerhetsprofilen för gemtuzumab ozogamicin är frånvaro av läkemedelsinducerad alopeci, låg frekvens av mukosit, låg frekvens av kardiella, renala, gastrointestinala och neurologiska händelser samt en relativt låg infektionsfrekvens. Sökanden uppgav 3

4 att resultaten av studierna av gemtuzumab ozogamicin påvisar klinisk nytta och ett positivt nytta/riskförhållande inom målpopulationen. Den vetenskapliga rådgivande gruppen (Scientific Advisory Group in Oncology SAG) för onkologi sammanträdde den 11 januari 2008 efter begäran från sökanden vid tiden för omprövningen. CHMP bjöd in de sakkunniga från SAG för att ge sina synpunkter på CHMP:s skäl till avslag, med beaktande av sökandens svar. SAG ansåg att sökandens skäl till omprövning inte innehöll övertygande bevis som skulle kunna ändra skälen till avslag. SAG menade att ett av de främsta problemen med de data som lämnats in är att prövningarna inte var randomiserade mot en lämplig kontroll (till exempel undersökarens alternativ). Dessutom utfördes pivotalstudierna för gemtuzumab ozogamicin med en dåligt definierad population, som i många fall kunde ha utsatts för intensiv reinduktionskemoterapi. Populationen överensstämde inte med den sökta indikationen. Eftersom studierna och de sökta populationerna skiljer sig åt, är det omöjligt att extrapolera de resultat som observerats för den sökta indikationen. Baserat på de data som lagts fram slog därför SAG fast att det är omöjligt att fastställa effekten och säkerheten hos gemtuzumab inom en population som verkligen består av patienter med förstagångsrecidiv som inte är kandidater för andra intensiva behandlingar med reinduktionskemoterapi (till exempel Ara-C i högdos). Ett antal hematologer i gruppen uttryckte dock stora förhoppningar om användningen av denna aktiva substans hos vissa AML-patienter i vissa situationer. Den exakta populationen för vilken de i nuläget skulle använda gemtuzumab ozogamicin är dock fortfarande mycket svårdefinierad, eftersom detta kräver bedömning av tillgängliga alternativ för den enskilda patienten, bland annat olika reinduktionsbehandlingar och HSCT-typer som inte är vetenskapligt fastställda. Ett exempel är svaga patienter med betydande komorbiditeter som inte tål högdoskemoterapi men som är tillräckligt starka för att klara gemtuzumabrelaterad toxicitet, där behandling med gemtuzumab kunde övervägas från fall till fall. Man var också enig om att detta i stor utsträckning beror på hematologens inställning till mer eller mindre aggressiva behandlingar. Den gemensamma uppfattningen var dock att detta baseras på en expertbedömning och inte på konkreta bevis, och att sökanden inte tydligt har definierat målpopulationen eller lagt fram bevis till stöd för effekten inom en lämplig målpopulation. Sökanden gav en muntlig förklaring vid SAG:s möte och vid CHMPS:s möte den 11 respektive den 21 januari Sökanden lade fram sina skäl till omprövning till CHMP och reviderade den sökta indikationen så att den bättre motsvarar den population för vilken sökanden hävdade att ett positivt nytta/riskförhållande hade påvisats, dvs. för reinduktionsbehandling av vuxna CD33-positiva AML-patienter med förstagångsrecidiv som inte är kandidater för andra intensiva reinduktionsbehandlingar med kemoterapi (till exempel Ara-C i högdos) och som uppfyller minst ett av följande kriterier: första remissionens varaktighet 12 månader, eller ålder 60 år. Sammanfattning av skälen till omprövning CHMP bedömde de detaljerade skälen till omprövning och de argument som lagts fram av sökanden samt beaktade synpunkterna från SAG. CHMP tillstod att ett antal hematologer och forskare har visat stort intresse för produkten och för ytterligare studier av dess effekt, men ansåg att de data som lämnats in i den aktuella ansökan inte var tillräckliga för att slå fast att den kliniska effekten för Mylotarg har påvisats för den sökta indikationen. CHMP vidhöll att endast en liten andel fullständiga svar observerades under de kliniska prövningarna och att effekten när det gäller remissionens varaktighet, progressionsfri överlevnad och total överlevnad är svårbestämd på grund av avsaknaden av randomiserade och kontrollerade prövningar med gemtuzumab ozogamicin som enda läkemedel. Baserat på tillgängliga resultat för den kliniska effekten vidhöll CHMP att den kliniska nyttan vid behandling med gemtuzumab ozogamicin inte har fastställts för målpopulationen. CHMP vidhöll också åsikten att toxicitet vid behandling med gemtuzumab ozogamicin kan medföra svår och långvarig myelosuppression, infusionsrelaterade biverkningar, levertoxicitet och venocklusiv sjukdom, och att eftersom den kliniska nyttan vid behandling med gemtuzumab ozogamicin inte har fastställts kan inte nytta/riskförhållandet vid användning av gemtuzumab ozogamicin för den sökta indikationen betraktas som positivt. 4

5 SKÄL TILL AVSLAG CHMP fann att nytta/riskförhållandet för Mylotarg för den sökta indikationen inte kan betraktas som positivt och har därför rekommenderat att Mylotarg inte ska godkännas för försäljning, med beaktande av följande: Otillräckliga data har lagts fram för att fastställa den kliniska effekten för gemtuzumab ozogamicin. Endast en liten andel fullständiga svar observerades under de kliniska prövningarna, och effekten när det gäller remissionens varaktighet, progressionsfri överlevnad och total överlevnad är svårbestämd på grund av avsaknaden av randomiserade och kontrollerade prövningar med gemtuzumab ozogamicin som enda läkemedel. Baserat på tillgängliga kliniska resultat har den kliniska effekten vid behandling med gemtuzumab ozogamicin inte fastställts för reinduktionsbehandling av vuxna CD33-positiva AML-patienter med förstagångsrecidiv som inte är kandidater för andra intensiva reinduktionsbehandlingar med kemoterapi (till exempel Ara-C i högdos) och som uppfyller minst ett av följande kriterier: första remissionens varaktighet 12 månader, eller ålder 60 år. Toxicitet vid behandling med gemtuzumab ozogamicin kan medföra svår och långvarig myelosuppression, infusionsrelaterade biverkningar, levertoxicitet och venocklusiv sjukdom. 5